Il commence à travailler très jeune : à 14 ans, il est embauché comme cavalier pour le Pony Express, un service de distribution du courrier qui traversait les États-Unis à cheval d’est en ouest.
Son surnom, Buffalo Bill, lui vient du fait qu’il était un chasseur de bisons très célèbre. 
À l’âge de 17 ans, en 1863, il s’engage dans l’armée alors que la guerre civile fait rage dans le pays.