Mais dès les premiers mois, ils doivent faire face à des maladies ou à des pénuries de nourriture. 
À partir de 1643, ils font venir en Guadeloupe des esclaves originaires d’Afrique, pour cultiver notamment les champs de tabac. 
Pour s’emparer de leurs vivres et de leurs terres, les colons massacrent alors les populations indigènes qui peuplaient l’île avant leur arrivée.