L’explorateur espagnol, qui l’a découverte en 1493, l’a nommée ainsi en hommage au monastère Santa Maria de Guadalupe, dans lequel il avait effectué un pèlerinage un an plus tôt. 
Cette année-là, deux colons français, Jean du Plessis et Charles Liénard de l’Olive, s’emparent de l’île au nom de la Compagnie des Îles d’Amérique et s’y installent avec quelques hommes.
Après sa découverte, la Guadeloupe est colonisée par les Espagnols jusqu’en 1635.