text:
Hội chứng Cushing là một bệnh lý lâm sàng được gây ra do tiếp xúc kéo dài với tình trạng dư thừa quá mức glucocorticoid từ nguồn ngoại sinh hoặc nội sinh. Nguyên nhân thường gặp nhất của hội chứng Cushing là do sử dụng glucocorticoid ngoại sinh với mục đích điều trị. Nguyên nhân nội sinh thường gặp nhất của hội chứng là bệnh Cushing, một bệnh được Harvey Cushing mô tả lần đầu vào năm 1932. Bệnh Cushing thường do u tế bào tuyến (adenoma) của tuyến yên chế tiết hormon hướng vỏ thượng thận (ACTH) gây nên. Các nguyên nhân nội sinh khác gây hội chứng Cushing bao gồm tình trạng chế tiết lạc chỗ ACTH hoặc hormon gây giải phóng hormon hướng thượng thận (corticotropin-releasing hormon [CRH]) từ các khối u ngoài tuyến yên và các khối u thượng thận tiên phát, các dấu hiện lâm sàng thường gặp bao gồm: tình trạng tăng cân, béo phì vùng thân mình, các vết rạn da, tăng huyết áp, rối loạn dung nạp glucose và nhiễm trùng. Bản chất không đặc hiệu của các triệu chứng và dấu hiệu thực thể nói trên phối kết hợp với những hạn chế vốn có của các xét nghiệm cận lâm sàng thường được sử dụng khiến việc chẩn đoán hội chứng Cushing là một trong những thử thách khó khăn nhất trong chuyên ngành nội tiết học.
NGUYÊN NHÂN
Để xác định nguyên nhân của hội chứng Cushing cần phải hiểu rõ sinh lý bệnh của tình trạng tăng nồng độ cortisol máu và điều này có vai trò then chốt để chẩn đoán chính xác và điều trị tình trạng bệnh lý này. Nói chung, hội chứng Cushing có thể được coi hoặc là có phụ thuộc ACTH hoặc không phụ thuộc ACTH (Xem Bảng 14-1). Một loại thứ ba được gọi là hội chứng giả Cushing (pseudo -Cushing’s syndrome) cũng sẽ được xem xét trong các bệnh cảnh lâm sàng phù hợp.
Bảng 14-1. Các nguyên nhân của hội chứng Cushing
[a]Tần suất bị hội chứng giả Cushing tùy thuộc vào ngưỡng đánh giá của từng thầy thuốc dựa trên nghi vấn lâm sàng.
Được phỏng theo: Newell-Price J và cs. Cushing syndrome. Lancet 2006; 367: 1605 – 1617; Nieman LK. Cushing syndrome. In Rose BD, ed. Uptodate. Waltham. MAuptodate; 2007.
Thể phụ thuộc ACTH chiếm khoảng 80% tất cả các trường hợp hội chứng Cushing mà phần lớn trường hợp trong thể này là do u tế bào tuyến kích thước nhỏ (microadenoma) của tuyến yên loại chế tiết ACTH (bệnh Cushing). Bệnh Cushing có tần suất trường hợp bệnh hàng năm là 5 – 25/ triệu người dân và các phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ có khả năng mắc bệnh này nhiều hơn gấp 3-8 lần. Hội chứng tiết ACTH lạc chỗ giải thích cho khoảng 10% các trường hợp và tình trạng chế tiết ACTH lạc chỗ gây tâng sinh và cường chức năng vỏ thượng thận hai bên. Ung thư biểu mô phổi tế bào nhỏ là nguyên nhân gây chế tiết ACTH lạc chỗ thường gặp nhất và chiếm > 50% các trường hợp. Các khối u của tụy và tuyến ức cũng có thể gây hội chứng tiết ACTH lạc chỗ. Hội chứng tiết hormon gây giải phóng hormon hướng thượng thận (CRH) lạc chỗ là một nguyên nhân hiếm gặp mà trong hội chứng này, tình trạng bài xuất CRH bởi u tiên phát gây tăng sinh các tế bào chế tiết hormon hướng thượng thận (ACTH) của tuyến yên với hậu quả làm tăng tiết ACTH, tăng tiết cortisol và tăng sinh tuyến thượng thận hai bên. Sản xuất ACTH hoặc CRH lạc chỗ từ các khối u thần kinh- nội tiết (neuroendocrine tumors), như u tủy thượng thận và các khối u dạng carcinoma (carcinoid tumors), cũng có thể gây ra hội chứng Cushing.
Nguyên nhân thường gặp nhất của hội chứng Cushing thuộc thể không phụ
thuộc ACTH là u tuyến (adenoma) và ung thư biểu mô (carcinoma) thượng thận chiếm tỷ lệ 10% (đối với u tuyến lành tính), 5% (đối với ung thư biểu mô) thượng thận. Hầu hết các khối u vỏ thượng thận lả khối u đơn dòng (monoclonal), điều này gợi ý rằng chúng có nguồn gốc từ sự tích tụ của nhiều bất thường gen, chẳng hạn như sự hoạt hóa của các gen tiền ung thư (proto-oncogenes) và bất hoạt các gen gây ức chế khối u (tumor suppressor genes). Ung thư tế bào biểu mô tuyến thượng thận gây sản xuất quá mức lượng cortisol và các steroid thượng thận khác, chù yếu do kích thước của u gây nên.
Các nguyên nhân khác của hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH hiếm gặp và bao gồm tăng sinh thượng thận dạng nốt nhỏ (micronodular) hoặc nốt lớn (macronodular) cả hai bên. Một nửa số trường hợp tăng sinh thượng thận ca hai bên dạng nốt nhỏ xảy ra trong phức hợp Carney (Carney^ complex), một hội chứng di truyền trội theo nhiễm săc thể thường được đi kèm với các khối u nội tiết như u tế bào tuyến của tuyến yên, khối u tinh hoàn và tuyến giáp, u nhày nhĩ trong tim, tàn nhang bị nhiễm sắc tố (pigmented lentigines), nốt ruồi xanh (blue nevi) và u tế bào schwan (schwannomas). Tăng sinh thượng thận loại nốt lớn được đi kèm với các tuyến thượng thận rất lớn (> 100-500g) chứa vô số các nốt không bị nhiễm sắc tố. Trong một số trường hợp, các nốt lởn (macronodules) bộc lộ một số lượng gia tăng các thụ thể được tìm thấy một cách bình thường trong các thụ thể của thượng thận hoặc lạc chỗ (ectopic receptors) (ví dụ: thụ thể GIP), tới mức mà một mức gắn kết (ligand) bình thường cũng đủ để gây ra tình trạng tăng tiết cortisol bệnh lý. Tinh trạng tăng tiết cortisol (hypercortisolism) từ các nốt thượng thận tăng sinh cũng có thể xẩy ra trong hội chứng McCune – Albright, một hội chứng có liên quan với bệnh lý u tân sinh đa tuyến nội tiết tăng hoạt động chức năng thần kinh tự động, cũng như có các đốm màu cà phê sữa và loạn sản xơ nhiều xương (polyostotic fibrous dysplasia). Hội chứng Cushing có thề được kết hợp với các khối u phát triển chậm (indolent tumors) và các tình trạng tăng quá mức hormon khác. Một loạt các ca bệnh đã báo cáo gặp bệnh Cushing ở 16% các bệnh nhân bị u tân sinh đa tuyến nội tiết typ 1 (MEN 1) và hội chứng Zollinger-Ellison.
Trong chẩn đoán phân biệt, hội chứng Cushing phải được phân biệt với các tình trạng bệnh lý khác có kết hợp với tăng cortisol nhưng không phải là hội chứng Cushing. Trầm cảm, nghiện rượu, dùng thuốc, béo phì, chứng chán ăn tâm thần, bệnh tâm thần, stress/ chấn thương/ bệnh lý cấp tính, các tình trạng làm tăng protein gắn với cortisol (có thai, điều trị bằng estrogen), tình trạng kháng glucocorticoid toàn thể có tính gia đình và hội chứng chuyển hóa có thể gây ra các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng nhẹ tương tự như các biểu hiện trong hội chứng Cushing nên được gọi dưới thuật ngữ ‘hội chứng giả Cushing”. Các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng của tình trạng cường cortisol sẽ mất đi nếu điều trị có kết quả quá trình bệnh lý tiên phát. Hội chứng chuyển hóa có thể giống với hội chứng Cushing với tình trạng béo ở vùng trung tâm, tăng huyết áp và rối loạn dung nạp glucose. Phụ nữ có hội chứng chuyển hóa cũng có thể có các đặc điểm của hội chứng buồng trứng đa nang và được biểu hiện bằng tình trạng rối loạn kinh nguyệt, cường androgen (rậm lông, trứng cá).
BIỂU HIỆN
Bệnh nhân có biểu hiện với bệnh cảnh đa dạng từ không có biểu hiện lâm sàng (subclinical) đến hội chứng lâm sàng rõ rệt, tùy thuộc vào thời gian bị bệnh và cường độ sản xuất glucocorticoid quá mức, có hay không có tình trạng thừa androgen, corticoid điều hòa muối nước (mineralocorticoid) và nguyên nhân của tình trạng tăng cortisol máu. Các triệu chứng của hội chứng Cushing xảy ra trong bệnh cảnh một bệnh lý ác tính cỏ thể bị che lấp bởi các biểu hiện của bệnh lý ác tính như sút cân thay vì tăng cân. Bệnh nhân bị hội chứng Cushing có tính chu kỳ có thể có các triệu chứng từng lúc. Hội chứng Cuhsing trong khi có thai có thể khó chẩn đoán do cả hai tình trạng này đều có thể có biểu hiện tăng cân quá mức, có vết rạn da, tăng huyết áp, phù và rối loạn dung nạp glucose. Mức độ tăng cortisol máu và nhiều biểu hiện lâm sàng khác cỏ xu hướng ít trầm trọng hơn ở các bệnh nhân có tuổi (> 50 tuổi). Một vài bệnh nhân với u thượng thận được phát hiện một cách tình cờ có hội chứng Cushing không có biểu hiện lâm sàng kết hợp với tăng huyết áp và rối loạn dung nạp glucose.
Một số dấu hiệu chính gợi ý cho hội chứng Cuhsing được trình bày trong bài thuộc chương này (xem thêm bảng 14-2). Tuy nhiên, một điều quan trọng cần lưu ý là không có bất kỳ dấu hiệu nào được coi là thực sự đặc hiệu của hội chứng và vì vậy, để chẩn đoán được tình trạng này cần cảnh giác cao khi có nghi vấn lâm sàng.
- Tình trạng béo ở vùng trung tâm tác động đến bụng, mặt và cổ (bướu mỡ sau gáy, mặt tròn như mặt trăng, tảng mỡ vùng thượng đòn và lồi mắt do lắng đọng mỡ sau nhãn cầu).
- Các biến chứng chuyển hóa bao gồm rối loạn dung nạp glucose (do kích thích quá trình tân tạo glucose bởi cortisol và tình trạng kháng insulin ở ngoại vi do béo phì gây nên), tăng huyết áp (thông qua nhiều yếu tố bệnh căn còn chưa được biết rõ ràng), cả hai biểu hiện này góp phần làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch, một nguyên nhân chính gây tàn phế và tử vong ở bệnh nhân bị hội chứng Tăng huyết áp và hạ kali máu nặng thường được gặp hơn ở các bệnh nhân có hội chứng tiết ACTH lạc chỗ do nồng độ cortisol trong huyết thanh rất cao sẽ lấn át vai trò của 11-P-hydroxysteroid dehydrogenase typ 2 là một enzym oxi hóa cortisol thành cortison bất hoạt, vì vậy gây tình trạng hoạt hóa các thụ thể corticoid điều hòa chuyển hóa muối nước (mineralocorticoid).
- Các biểu hiện da với teo da (lớp sừng bị mỏng đi), da có thể bị nứt nẻ và dễ bị thâm tím, có các vết rạn da mầu tím rộng (do kéo căng vùng da dễ nứt nẻ), các nhiễm trùng nấm ngoài da và tình trạng tăng sắc tố hay sạm da (trong hội chứng tiết ACTH lạc chỗ).
Bảng 14-2. Các triệu chứng và dấu hiệu thực thể ở bệnh nhân có hội chứng Cushing
Phỏng theo: Newell-Price J và cs. Cushing syndrome. Lancet 2006; 367: 1605-1617.
- Các thay đổi về sinh sản bao gồm rối loạn kinh nguyệt, rậm lông, da mặt dầu với nhiều trứng cá và các dấu hiệu thực thể khác của tình trạng nam hóa (hói ở vùng thái dương, giọng nói trầm), nhất là ờ bệnh nhân nữ bị ung thư biểu mô thượng thận.
- Biểu hiện cơ xiPơng bao gồm bệnh cơ vùng gốc chi, teo cơ (hậu quả của tác dụng dị hóa trên cơ xương do tăng quá mức cortisol), và loãng xương (được gây nên do giảm tạo xương, tăng tiêu hủy xương và giảm tái hấp thu canxi ờ thận và ruột). Gẫy ép đốt sống, gẫy xương bệnh lý đối với xương sườn hoặc các xương dài và hoại tử vô khuẩn đầu xương đùi cũng có thể gặp.
- Các thay đổi về tâm thần kinh có thể bao gồm khí sắc dao động, trầm cảm thể kích động (agitated depression) lo âu, các cơn hoảng loạn, chứng hoang tường nhẹ, suy giảm trí nhớ, nhận thức ngắn hạn và chứng mất ngủ.
XỬ TRÍ
Chẩn đoán
Do có thể gặp khả năng bị u được phát hiện tình cờ của cả tuyến yên và tuyến thượng thận, điều thiết yếu là phải có chẩn đoán hóa sinh trước khi tiến hành thăm dò hình ảnh chẩn đoán. Chẩn đoán hóa sinh đối với hội chứng Cushing bao gồm ba bước quan trọng: (a) Tìm kiếm các bằng chứng xác định sự hiện diện của tình trạng tăng nồng độ cortisol máu (bệnh nhân có hội chứng Cushing không?); (b) Xác định là liệu tình trạng tăng quá mức cortisol là phụ thuộc ACTH hoặc không phụ thuộc ACTH (bệnh nhân có bệnh thượng thận tiên phát hay có khối u tiết ACTH ?); và (c) Xác định nguồn gốc của ACTH đối với thể phụ thuộc ACTH (bệnh nhân có bệnh Cuhsing hay hội chứng tiết ACTH lạc chỗ.
Bệnh nhân có hội chứng Cushing không?
Định lượng nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ là test sàng lọc tốt nhất đối với hội chứng Cuhsing, do xét nghiệm này cung cấp chỉ số thực hành có thể tin cậy được và trực tiếp nhất cho tình trạng bài xuất cortisol, miễn là việc định lượng này phải được tích hợp với xét nghiệm định lượng nồng độ cortisol tự do trong huyết thanh. Một mẫu nước tiểu thu hoàn chỉnh trong 24 giờ và giá trị tham chiếu của phòng xét nghiệm đáng tin cậy là điều kiện tiên quyết để có được một kết quả có giá trị. Bệnh nhân có thể được thừa nhận là có hội chứng Cushing nếu bài xuất cortisol niệu cơ sở cao gấp 2-3 lần so với giới hạn tham chiếu bình thường thu được qua ít nhất hai lần xét nghiệm tách biệt; sau đó có thể tiếp tục đánh giá theo bước kế tiếp để xác định nguyên nhân của tình trạng tăng nồng độ cortisol máu. Nếu nồng độ này tăng cao song không rõ rệt (tức là cao hơn giới hạn bình thường trên, song không tăng cao hơn gấp 3 lần mức giá trị bình thường), bệnh nhân cần được tái đánh giá sau đó vài tuần hoặc được tiến hành thêm các xét nghiệm khác (xem trong bài ở phần kế tiếp và Bảng 14.3) để giúp cho chẩn đoán phân biệt giữa hội chứng Cushing nhẹ, hội chứng Cushing xảy ra theo chu kỳ và hội chứng giả Cushing. Các test này được thiết kế không chỉ để giúp phát hiện tình trạng tiết cortisol quá mức, mà còn để đánh giá tình trạng mất cơ chế ức chế feed-back bình thường của trục dưới đồi- tuyến yên- thượng thận (HPA axis) và mất bài xuất cortisol bình thường theo nhịp ngày đêm.
CRH (Corticotropin-releasing hormon): hormon gây giải phóng hormon hướng vỏ thượng thận; UFC (urine free cortisol): nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu; Dex: dexamethason; DST (dexamethasone suppresion test): test ức chế bằng dexamethason, LDDST (low-dose dexamethasone suppresion test): test ức chế bằng dexamethason liều thấp, 17-OHCS: 17 hydroxycorticosteroid.
Test sàng lọc khác thường được sử dụng là test ức chế bằng 1 mg dexamethason qua đêm (1-mg overnight dexamethasone suppresion test). Test dùng dexamthason liều thấp này được thiết kế để chẩn đoán phân biệt bệnh nhân bị hội chứng Cushing do bất kỳ nguyên nhân nào với các bệnh nhân không có hội chứng Cushing. Tuy nhiên, do có tỷ lệ dương tính giả cao (Bảng 14-3), nên không được sử dụng xét nghiệm này như một tiêu chuẩn duy nhất để chẩn đoán xác định hội chứng Cushing. Trong trường hợp test dương tính, cần có một mẫu bệnh phẩm huyết thanh được lấy vào cùng thời gian định lượng nồng độ cortisol để định lượng nồng độ dexamethason sẽ cung cấp nhiều thông tin hữu ích. Một nồng độ dexamethason thấp gợi ý tình trạng không tuân thủ của bệnh nhân khi làm test, các biến đổi theo cá thể trong chuyển hóa dexamethason hoặc các tác dụng của thuốc khác đang được dùng trên chuyển hóa dexamethason.
ở một số bệnh nhân, không thể đi tới một kết luận rõ ràng, ngay cả sau khi định lượng nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu và sử dụng test ức chế bằng dexamethason liều thấp. Trong tình huống này, có thể chỉ định làm hoặc là định lượng cortisol nước bọt vào đêm khuya (late-evening salivary cortisol), định lượng nồng độ cortisol lúc nửa đêm (midnight plasma cortisol) hoặc CRH sau khi làm test dexamethason. Định lượng nồng độ cortisol nước bọt có các ưu điểm vượt trội, đây là xét nghiệm không gây xâm lấn, nước bọt là một bệnh phẩm dễ lấy, cortisol ổn định trong nước bọt ngay cả ở nhiệt độ phòng trong vài ngày và xét nghiệm này có thể được bệnh nhân tiến hành tại nhà. Đây là một một xét nghiệm đặc biệt hữu ích đối với các bệnh nhân có nghi vấn bị hội chứng Cushing mang tính chu kỳ hoặc từng lúc. Tuy nhiên, điều quan trọng là lựa chọn được phòng xét nghiệm có thể cung cấp được khoảng giá trị tham chiếu đáng tin cậy do định lượng nồng độ cortisol của cùng một bệnh phẩm nước bọt song khi sử dụng các kỹ thuật định lượng khác nhau có thể cho các kết quả khác biệt. Nồng độ CRH sau test dexamethason (CRH after-dexamethason test) đặc biệt hữu ích trong chẩn đoán phân biệt các bệnh nhân bị hội chứng Cushing với các đối tượng có hội chứng giả Cushing. Khi so sánh với bệnh nhân bị hội chứng Cushing, các bệnh nhân bị ức chế tiếp tục cho thấy có nồng độ cortisol huyết tương bị ức chế (<1,4 mcg/dL) ngay cả sau khi truyền CRH và điều này phản ánh tình trạng nhạy cảm trong bài xuất ACTH vẫn được bảo tồn đối với ức chế bằng dexamethason.
Bất kể là test nào được sử dụng, điều quan trọng là cần hiểu rõ những hạn chế vốn có của các test này cũng như các nguyên nhân gây test âm tính giả hay dương tính giả (xem Bảng 14- 4).
Bảng 14-4. Các nguyên nhân gây test âm tính giả và dương tính giả đối với hội chứng Cushing
UFC (urine free cortisol): nồng độ cortisol n tự do trong nước tiểu; DST (dexamethasone suppression test): test ức chế bằng dexamethason, LDDST (Low- dose dexamethasone suppression test): test ức chế bằng dexamethason liều thấp; HPLC (high-performance liquid chromatography): sắc ký lỏng cao áp.
Bệnh nhân có bệnh lý thượng thận tiên phát hay có khối u bài tiết ACTH?
Một khi hội chứng Cushing nội sinh đã được khẳng định, giai đoạn thứ hai trong tiến trình thăm dò chẩn đoán là tiến hành phân biệt hội chứng Cushing này thuộc loại phụ thuộc ACTH hay loại không phụ thuộc ACTH. Điều này có thể được thực hiện tốt nhất bằng cách định lượng nồng độ ACTH huyết tương bằng phương pháp đo miễn dịch phóng xạ 2 vị trí.
Các nồng độ ACTH thấp hoặc không thể phát hiện được (< 5 mcg/dL) ở một bệnh nhân có nồng độ cortisol huyết thanh >15 mcg/dL đặc trưng cho nguồn gốc thượng thận tiên phát (HC Cushing không phụ thuộc ACTH). Chụp cắt lớp vi tính (CT) với lát cắt mỏng hoặc chụp cộng hưởng từ (MRI) tuyến thượng thận để tìm kiếm khối u thượng thận thường là bước thăm dò kế tiếp. Nồng độ ACTH > 15 mcg/ dL chỉ dẫn một cách điển hình cho nguyên nhân phụ thuộc ACTH và bước thăm dò tiếp theo có liên quan tới tìm kiếm nguồn gốc gây ACTH cao (tuyến yên hay không do tuyến yên).
Nồng độ ACTH trong khoảng 5-15 mcg/dL được coi là không xác định rõ ràng và nên được định lượng lại (do trong hầu hết các trường hợp tình trạng tiết cortisol thuộc loại phụ thuộc ACTH). Nếu nồng độ ACTH vẫn tiếp tục ở mức không xác định được, có thể cần tiến hành test kích thích CRH. Sau khi truyền CRH, nếu đáp ứng ACTH đỉnh không thấy rõ (< 10 mcg/dL), nhiều khả năng trường hợp này có nguyên nhân không phụ thuộc ACTH (nguồn gốc thường thận). Tuy nhiên, nếu nồng độ cortisol huyết tương trung bình tăng >50% so với giá trị cơ sở sau khi truyền CRH, nhiều khả năng trường hợp này do nguyên nhân phụ thuộc ACTH gây nên.
Bệnh nhân có bệnh Cushing hay hội chứng tiết ACTH lạc chỗ?
Có thể thấy có tình trạng chồng lấp đáng kể trong nồng độ ACTH giữa các bệnh nhân bị bệnh Cushing và hội chứng tiết ACTH lạc chỗ, nhất là ở các đối tượng có bệnh lý ung thư ẩn hoặc có khối u carcinoid phế quản. Tách biệt giữa hai thực thể trên mang tính chất quyết định do nó có ảnh hưởng có ý nghĩa đối với điều trị. Có thể sử dụng một số test để giúp trong chẩn đoán phân biệt giữa bệnh Cushing do tuyến yên và hội chứng tiết ACTH không có nguồn gốc tuyến yên (lạc chỗ) (Xem Bảng 14-5).
Khác biệt căn bản giữa hai tình trạng này là ở chỗ bệnh Cushing thường có thể bị ức chế (bởi dexamethason) và có thể được kích thích (bởi CRH), trái ngược lại với hội chứng tiết ACTH lạc chỗ. Vì vậy, test đầu tiên thường được sử dụng là test ức chế bằng dexamethason liều cao (high- dose dexamethasone supression test [HDDST]), do test này có ưu điểm ở chỗ tình trạng bài xuất ACTH bởi u tế bào tuyến yên gây ra bệnh Cushing chỉ bị kháng tương đối với cơ chế điều hòa ngược âm tính (negative – feedback regulation) bằng glucocorticoid. Ngược lại, các khối u ngoài tuyến yên sản xuất ra ACTH lạc chỗ kháng hoàn toàn với cơ chế điều hòa ngược nói trên (ngoại trừ carcinoid phế quản). Test ức chế bằng dexamethason liều cao có thể được áp dụng hoặc là test 2 ngày chuẩn (2mg dexamethason mỗi 6 giờ/lần X 8 lần) hoặc là test liều 8mg duy nhất qua đêm (Xem Bảng 14- 5). Nếu nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu bị ức chế > 90%, hoặc nồng độ cortisol huyết tương bị ức chế > 50% so với giá trị cơ sở, nhiều khả năng đây là bệnh Cushing. Chụp cộng hưởng từ tuyến yên nên được tiến hành tiếp sau.
Nếu không thể chẩn đoán phân biệt được một cách chắc chắn bệnh Cushing với hội chứng tiết ACTH lạc chỗ như đã được mô tả ở trên, tiến hành các thăm dò chẩn đoán thêm có thể hữu ích. Ví dụ, trong trường hợp hoặc là ức chế được cortisol bằng test ức chế với dexamethason liều cao (HDDST) song kết quả chụp cộng hưởng từ tuyến yên âm tính hoặc là không ức chế được cortisol bằng test ức chế với dexamethason liều cao (HDDST) song kết quả chụp cộng hưởng từ tuyến yên dương tính, lấy bệnh phẩm từ xoang đá dưới (inferior petrosal siunus sampling [IPSS]) có thể chứng minh có tình trạng tăng bài xuất ACTH tuyến yên khi thấy có chênh lệch nồng độ ACTH giữa trung ương và ngoại biên đủ thuyết phục sau khi tiến hành thu bệnh phẩm từ xoang đá dưới, phải tiếp tục tìm kiếm nguồn gốc ACTH lạc chỗ. Chụp xạ hình với 111ln-Octreotid hoặc pentetreotid có thể giúp phát hiện được một số u chế tiết ACTH lạc chỗ, mặc dù cả hai kỹ thuật chụp xạ hình trên không đặc hiệu đối với các khối u tiết ACTH. Chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp ng hưởng từ ngực và bụng trên phải được tiến hành để khẳng định kết quả chụp xạ hình với pentetreotid dương tính và để phát hiện các khối u mà chụp xạ hình không thể phát hiện được trước khi tiến hành lấy bệnh phẩm từ xoang đá dưới (IPPSS).
Điều trị
Do điều trị được dựa gần như toàn bộ vào nguồn gốc gây ra tình trạng tăng nồng độ cortisol máu, sự cần thiết phải chẩn đoán chính xác không thể được nhấn mạnh quá mức. Các mục tiêu điều trị lý tưởng là làm mất các biểu hiện lâm sàng của tình trạng tăng nồng độ cortisol máu bằng cách làm giảm tiết coritisol về nồng độ bình thường và loại bỏ khối u trong khi tránh để xảy ra tình thiếu hụt hormon vĩnh viễn và lệ thuộc thuốc.
Bảng 14-5. Các test để chuẩn đoán phân biệt bệnh Cushing và hội chứng tiết ACTH lạc chỗ
17-OHCS:17-hydroxycorticosteroid; ACTH (adrenocorticosteroid hormon): hormon hướng corticoid thượng thận; CRH (Corticotropin-releasing hormon): hormon giải phóng ACTH; HDDST (high-dose dexamethasone suppression test): test ức chế bằng dexamethason liều cao; IPSS (inferior petrosal sinus sampling): mẫu máu xoang đá sau; UFC (urine free cortisol): cortisol tự do trong nước tiểu.
Hội chứng Cushing ngoại sinh
Việc cai dần glucorticoid rất quan trọng do hầu hết bệnh nhân được điều trị dài ngày bằng corticoid sẽ có tình trạng ức chế trục dưới đồi – tuyến yên thượng thận ở một mức độ nào đó với hậu quả gây suy thượng thượng nếu ngừng điều trị một cách đột ngột.
Hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH
Hình ảnh học tuyến thượng thận hoặc bằng chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ sẽ chứng minh tình trạng bệnh ở một bên hoặc cả hai bên. Bệnh nhân bị u tế bào tuyến (adenoma) hoặc ung thư biểu mô (carcinoma) của thượng thận được điều trị bằng cắt tuyến thượng thận một bên. cắt tuyến thượng thận cả hai bên được khuyến cáo cho những bệnh nhân có tăng sản thượng thận dạng nốt nhỏ (micronodular) hoặc nốt lớn (macronodular) cả hai bên. Trong và sau khi cắt tuyến thượng thận một bên, bệnh nhân cần được điều trị thay thế glucocorticoid cho đến khi trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận hồi phục được hoàn toàn tác dụng gây ức chế kéo dài do tăng glucocorticoid quá mức. Bệnh nhân được cắt cả hai bên tuyến thượng thận cần điều trị thay thế corticoid điều hoà đường (glucocortioid) và cortỉcoid điều hòa muối nước (mineralocortỉcoid) suốt đời. Ngoài tiến hành cắt bỏ tuyến thượng thận, bệnh nhân bị ung thư biểu mô thượng thận điển hinh sẽ cần dùng thuốc để kiểm soát tình trạng tăng nồng độ cortisol máu thường xuyên tái xuất hiện sau phẫu thuật cắt thượng thận.
Bệnh Cushing
Cắt u biểu mô tuyến yên kích thước nhỏ qua đường xương bướm
(transsphenoidal microedenectomy) là điều trị được lựa chọn cho các bệnh nhân bị bệnh Cushing với khối u tuyến yên kích thước nhỏ có ranh giới rõ ràng. Trong các trường hợp khác, (đặc biệt là nếu không tìm thấy u tế bào tuyến trong khi mổ), có thể tiến hành cắt bỏ gần hoàn toàn (85 – 90%) thùy trước tuyến yên nếu không quá bận tâm tới khả năng sinh đẻ của bệnh nhân trong tương lai. Bệnh nhân được cắt bỏ khối u không hoàn toàn có thể được chỉ định mổ lại hoặc xạ trị tuyến yên bằng tia xạ thường quy hoặc stereotactic radiation bằng dao gamma 60Co. Xạ trị vùng tuyến yên có thể vẫn không kiểm soát được tình trạng tăng nồng độ cortisol máu trong nhiều tháng tới nhiều năm và bệnh nhân cần được điều trị nội khoa tới khi xạ trị có được tác dụng hoàn toàn, cắt bỏ tuyến thượng thận cả hai bên có thể cần chỉ định tiến hành cho các bệnh nhân có bệnh không đáp ứng với điều trị thường quy. Hội chứng Nelson xảy ra ở khoảng 25% số bệnh nhân bị bệnh Cushing được điều trị bằng cắt bỏ cả hai bên tuyến thượng thận. Trong hội chứng này, tuyến yên sẽ to ra và bệnh nhân xuất hiện tình trạng xạm da kết hợp với tăng cao nồng độ ACTH máu. Tia xạ tuyến yên trước khi tiến hành phẫu thuật cắt bỏ cả hai bên tuyến thượng thận có thể giúp ngăn ngừa xảy ra hội chứng Nelson.
Có thể đánh giá hiệu quả phẫu thuật khi tiến hành mổ cắt u tế bào tuyến yên qua đường xương bướm bằng nồng độ ACTH và cortisol máu buổi sáng ở giai đoạn sau mổ, do sẽ không thể phát hiện được các chất này nếu cắt bỏ thành công hoàn toàn khối u. Trong và sau khi cắt bỏ khối u tuyến yên qua đường xương bướm, bệnh nhân cần được điều trị thay thế glucocorticoid tới khi trục dưới đồi-tuyến yên -thượng thận được phục hồi.
Hội chứng tiết CRH hoặc ACTH lạc chỗ
Các khối u có thể định vị được bằng thăm dò hình ảnh cần được lấy bỏ bằng phẫu thuật. Các chẩn đoán hình ảnh bao gồm chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ và chụp xạ hình thụ thể somatostatin. Các vùng có thể cho hình ảnh là có mặt tế bào khối u bao gồm ngực, bụng, tiểu khung và cổ. Nếu nguồn gốc là khối u ẩn hoặc nếu có tình trạng bệnh lý di căn, cần tiến hành điều trị nội khoa. Các khối u có biểu hiện thụ thể somatostatin có thể đáp ứng với điều trị bằng bằng chất tương đồng somatostatin, cắt cả hai bên tuyến thượng thận có thể được chỉ định cho các trường hợp không đáp ứng với điều trị thường quy.
Điều trị nội khoa bằng các chất ức chế enzym thượng thận
Các bệnh nhân được điều trị bằng cách thuốc này cần được theo dõi nồng độ cortisol huyết tương và nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ và cần điều chỉnh liều thuốc dùng để duy trì được nồng độ cortisol máu trong giới hạn bình thường, cần bổ sung điều trị thay thế glucocorticoid nếu nồng độ cortisol chỉ đạt được giới hạn bình thường thấp.
- Ketoconazol là một kháng sinh chống nấm, có tác dụng ức chế 17-20 lyase, 11-p-hydroxylase và enzym cắt chuỗi bên Đây là thuốc thường được lựa chọn đầu tiên. Tác dụng làm giảm nồng độ cortisol của thuốc mang tình chất phụ thuộc vào liều dùng và có thể được thấy nhanh sau khi dùng thuốc. Tác dụng phụ chính của thuốc là gây độc cho gan. Các tác dụng phụ khác bao gồm: gây chứng vú to nam giới, bất lực và các triệu chứng dạ dày ruột. Liều dùng giao động từ 200 đến 1200 mg dùng theo đường uống hằng ngày chia nhỏ liều thành 2-3 lần.
- Mitotan ức chế enzym cắt chuỗi bên cholesterol và 11-P-hydroxylase. Mitotan gây tình trạng phá hủy vĩnh viễn các tế bào vỏ thượng thận và vì vậy có được thẻ sử như một biện pháp thay thế cho cắt bỏ tuyến thượng thận bằng phẫu thuật. Điều trị thay thế glucocorticoid được bắt đầu ngay sau khi tiến hành điều trị bằng Cũng có thể cần chỉ định điều trị corticoid điều hòa muối nước. Các tác dụng phụ của thuốc nói chung mang tính chất phụ thuộc vào liều dùng và bao gồm các triệu chứng tiêu hóa, yếu cơ, thờ ơ, giảm bạch cầu, chứng vú to nam giới và tăng cholesterol máu. Liều dùng bắt đầu là 0,5g đường uống vào lúc trước khi đi ngủ và liều được tăng chậm lên 2-3 g/ngày chia nhỏ thành 3-4 liều với tổng thời gian điều trị từ 6 đến 9 tháng.
- Metyrapon ức chế 11-Ị3-hydroxylase. Các tác dụng phụ chính của thuốc bao gồm tăng androgen, tăng huyết áp và hạ kali máu thông qua tăng 11- deoxy – corticosteron. Liều dùng giao động từ 250 đến 1000mg dùng theo đường uống được cho mỗi 6 giờ/lần. Liều thấp hơn là 500-750 mg/ngày dùng đường uống có thể được dùng khi kết hợp với ketoconazol và/hoặc aminoglutethimid.
- Aminoglutethimid là thuốc chống co giật gây ức chế enzym cắt chuỗi bên Liều thường dùng là 250mg X 2 -3 lần/ngày. Các tác dụng phụ bao gồm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, thờ ơ, thất điều, suy giáp, đau đầu, ức chế tủy xương và ban da. Khi dùng đơn độc thuốc không có hiệu quả như khi dùng ketoconazol hoặc metyrapon và vì vậy thường được dùng kết hợp với các thuốc khác.
Điều trị nội khoa bằng các thuốc khác
- Mifeprisfon (RU 486): Thuốc kháng progestin này là một chất đối kháng receptor cortisol khi dùng liều cao.
- Octreotid. Có thể hữu ích đối với hội chứng tiết ACTH lạc chỗ.
- Etomidat: Thuốc duy nhất dùng theo đường tĩnh mạch này có thể làm giảm nồng độ cortisol máu. Thuốc có thể hữu ích đối với các bệnh nhân nằm viện để điều trị cấp cứu khi được dùng ở mức liều không có tác dụng an thần dưới dạng truyền tĩnh mạch liên tục.
- Bromocriptin: Chỉ có tác dụng vừa phải trong bệnh
Hội chứng Cushing trong thời kỳ có thai
Những trường hợp hiếm gặp có hội chứng Cuhsing trong khi có thai đã được báo cáo. Bệnh nhân mang thai có thể được điều trị hiệu quả bằng phẫu thuật qua đường xương bướm đối với bệnh Cushing, cắt tuyến thượng thận hai bên cũng có thể được tiến hành. Metyrapon và aminoglutethimid có thể dùng được trong thời kỳ có thai, nhưng mitotan và ketoconazol là các thuốc có thể gây quái thai và vì vậy thuốc bị chống chỉ định.
Tiên lượng
Hội chứng Cushing nếu không được điều trị thường gây tử vong cho bệnh nhân, với hầu hết trường hợp tử vong là hậu quả của biến chứng tim mạch/ thuyên tắc mạch huyết khối hoặc nhiễm trùng do nấm/vi khuẩn. Điều trị có hiệu quả hoặc bằng phẫu thuật triệt để hoặc bằng kiểm soát tình trạng tăng nồng độ cortisol máu bằng dùng thuốc sẽ giúp cải thiện dần các triệu chứng và dấu hiệu thực thể của hội chứng Cushing qua một giai đoạn từ 2 đến 12 tháng. Tăng huyết áp, mất dung nạp với glucose, loãng xương và các triệu chứng tâm thần thường sẽ cải thiện song có thể không được giải quyết khỏi hoàn toàn.
Tỷ lệ cắt bỏ được hoàn toàn khối u sau phẫu thuật qua đường xương bướm đối với hội chứng Cushing biến đổi từ 80% đến 90%, tùy thuộc vào các tiêu chuẩn thay đổi được áp dụng để xác nhận đã điều trị triệt để. Nhiều khả năng đã đạt được điều trị triệt để nếu bệnh nhân xuất hiện tình trạng giảm nồng độ cortisol máu trong vài ngày tới vài tuần đầu sau phẫu thuật. Nồng độ cortisol trong huyết tương làm ngẫu nhiên ở giai đoạn sau mổ từ 1,8 đến 5 mcg/dL đã được sử dụng để xác nhận đạt được kết quả điều trị triệt để trong một số nghiên cứu. Thuyên giảm bệnh cũng đạt được ở thêm 45% đến 80% bệnh nhân được xạ trị tuyến yên sau khi phẫu thuật tuyến yên thất bại. Bệnh nhân cần được phẫu thuật tuyến yên lần thứ hai có tỷ lệ thuyên giảm bệnh là 43% đến 71%. Hầu hết bệnh nhân có biểu hiện suy chức năng thượng thận trong nhiều tháng tới nhiều năm sau khi tiến hành thủ thuật. Trong giai đoạn này, bệnh nhân thường cần được điều trị thay thế glucocorticoid.
Thường khó dự đoán chức năng tuyến yên còn sót lại sau khi cắt bỏ không hoàn toàn vùng dưới đồi, do một số bệnh nhân có chức năng tuyến yên bình thường ngày cả sau khi được cắt bỏ gần như hoàn toàn vùng dưới đồi; tuy nhiên, khi phẫu thuật cắt bỏ càng rộng, nguy cơ bị mất chức năng tuyến yên càng lớn. Vì vậy, theo dõi lâu dài và phát hiện các dấu hiệu thực thể và triệu chứng tái phát là điều bắt buộc. Cần đánh giá trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận từ 6 đến 12 tháng sau phẫu thuật để quyết định nhu cầu tiềm ẩn cần điều trị thay thế steroid ngoại sinh suốt đời cho bệnh nhân. Bệnh nhân bị suy chức năng tuyến yên toàn bộ xảy ra sau khi phẫu thuật sẽ cần được theo dõi và điều chỉnh điều trị thay thế hormon suốt đời.
Bệnh nhân bị u tế bào tuyến thượng thận và khối u tiết ACTH lành tính có thể được cắt bỏ hoàn toàn là các đối tượng có thể được điều trị triệt để. Tuy nhiên, bệnh nhân ung thư biểu mô vỏ thượng thận hoặc ung thư biểu mô tiết ACTH lạc chỗ có tiên lượng xấu liên quan với bệnh lý ác tính nền. Các bệnh nhân này hiếm khi được điều trị triệt để u, song tình trạng tăng nồng độ cortisol máu có thể được kiểm soát bằng thuốc hoặc cắt bỏ thượng thận hai bên. Bệnh nhân tử vong do bệnh lý ung thư nên thay vì là do các tác động của tình trạng tăng nồng độ cortisol máu.
NHỮNG ĐIỂM QUAN TRỌNG CẦN GHI NHỚ
- Nguyên nhân thường gặp nhất của hội chứng Cushing là do thầy thuốc gây nên (iatrogenic) và do sử dụng glucocorticoid ngoại sinh.
- Các dấu hiệu thực thể gợi ý hội chứng Cushing bao gồm béo ở vùng trung tâm, rạn da mầu tím, teo da, dễ bị bầm tím, nam hóa, yếu cơ gốc chi và tình trạng loãng xương không rõ nguyên nhân.
- Đánh giá hội chứng Cushing dựa trên sự khẳng định có tình trạng tăng nồng độ cortisol máu của các xét nghiệm hóa (trước chẩn đoán hình ảnh học) và phân biệt giữa nguyên nhân phụ thuộc ACTH với nguyên nhân không phụ thuộc
- Định lượng nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ là xét nghiệm khởi đầu tốt nhất để chẩn đoán hội chứng Cuhsing.
- Nồng độ ACTH huyết tương giúp phân biệt nguyên nhân phụ thuộc hay không phụ thuộc ACTH.
- Bệnh nhân bị u tế bào tuyến (adenoma) hoặc ung thư biểu mô (carcinoma) của thượng thận được điều trị bằng cắt bỏ thượng thận một bên.
- Phẫu thuật cắt bỏ u tế bào tuyến (adenectomy) qua đường xương bướm là điều trị được lựa chọn đối với bệnh Cuhsing.
Các khối u tiết ACTH khi có thể được định vị bằng các thăm dò hình ảnh học cần được cắt bỏ bằng phẫu thuật. Các khối u ẩn và tình trạng bệnh lý di căn cần được điều trị nội khoa.

markdown:
Hội chứng Cushing là một bệnh lý lâm sàng được gây ra do tiếp xúc kéo dài với tình trạng dư thừa quá mức glucocorticoid từ nguồn ngoại sinh hoặc nội sinh. Nguyên nhân thường gặp nhất của hội chứng Cushing là do sử dụng glucocorticoid ngoại sinh với mục đích điều trị. Nguyên nhân nội sinh thường gặp nhất của hội chứng là bệnh Cushing, một bệnh được Harvey Cushing mô tả lần đầu vào năm 1932. Bệnh Cushing thường do u tế bào tuyến (adenoma) của tuyến yên chế tiết hormon hướng vỏ thượng thận (ACTH) gây nên. Các nguyên nhân nội sinh khác gây hội chứng Cushing bao gồm tình trạng chế tiết lạc chỗ ACTH hoặc hormon gây giải phóng hormon hướng thượng thận (corticotropin-releasing hormon [CRH]) từ các khối u ngoài tuyến yên và các khối u thượng thận tiên phát, các dấu hiện lâm sàng thường gặp bao gồm: tình trạng tăng cân, béo phì vùng thân mình, các vết rạn da,
[tăng huyết áp]( https://thuocchuabenh.vn/benh-tim-mach/benh-tang-huyet-ap-dong-mach.html), rối loạn dung nạp glucose và nhiễm trùng. Bản chất không đặc hiệu của các triệu chứng và dấu hiệu thực thể nói trên phối kết hợp với những hạn chế vốn có của các xét nghiệm cận lâm sàng thường được sử dụng khiến việc chẩn đoán hội chứng Cushing là một trong những thử thách khó khăn nhất trong chuyên ngành nội tiết học.
## NGUYÊN NHÂN
Để xác định nguyên nhân của hội chứng Cushing cần phải hiểu rõ sinh lý bệnh của tình trạng tăng nồng độ cortisol máu và điều này có vai trò then chốt để chẩn đoán chính xác và điều trị tình trạng bệnh lý này. Nói chung, hội chứng Cushing có thể được coi hoặc là có phụ thuộc ACTH hoặc không phụ thuộc ACTH (Xem Bảng 14-1). Một loại thứ ba được gọi là hội chứng giả Cushing (pseudo -Cushing’s syndrome) cũng sẽ được xem xét trong các bệnh cảnh lâm sàng phù hợp.
Bảng 14-1. Các nguyên nhân của hội chứng Cushing
|Chẩn đoán||% bệnh nhân|
|Phụ thuộc ACTH|
|Bệnh Cushing (tăng tiết ACTH của tuyến yên)||70|
|Hội chứng tiết ACTH lạc chỗ||10|
|Hội chứng tiết CRH lạc chỗ (các khối u không thuộc vùng dưới đồi kích thích tuyến yên tăng tiết ACTH)||<1|
|Không phụ thuộc ACTH|
|u tuyến lành tính của thượng thận (adrenal adenoma)||10|
|Ung thư biểu mô thượng thận (adrenal carcinoma)||5|
|Tăng sinh thượng thận dạng nốt nhỏ (micronodular hyperplasia)||1|
|Tăng sinh thượng thận dạng nốt lớn (macronodular hyperplasia)||<2|
|HC giả Cushing
|a
|Rối loạn trầm cảm nặng||1|
|Nghiện rượu||<1|[a]Tần suất bị hội chứng giả Cushing tùy thuộc vào ngưỡng đánh giá của từng thầy thuốc dựa trên nghi vấn lâm sàng.
Được phỏng theo: Newell-Price J và cs. Cushing syndrome. Lancet 2006; 367: 1605 – 1617; Nieman LK. Cushing syndrome. In Rose BD, ed. Uptodate. Waltham. MAuptodate; 2007.
Thể phụ thuộc ACTH chiếm khoảng 80% tất cả các trường hợp hội chứng Cushing mà phần lớn trường hợp trong thể này là do u tế bào tuyến kích thước nhỏ (microadenoma) của tuyến yên loại chế tiết ACTH (bệnh Cushing). Bệnh Cushing có tần suất trường hợp bệnh hàng năm là 5 – 25/ triệu người dân và các phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ có khả năng mắc bệnh này nhiều hơn gấp 3-8 lần. Hội chứng tiết ACTH lạc chỗ giải thích cho khoảng 10% các trường hợp và tình trạng chế tiết ACTH lạc chỗ gây tâng sinh và cường chức năng vỏ thượng thận hai bên. Ung thư biểu mô phổi tế bào nhỏ là nguyên nhân gây chế tiết ACTH lạc chỗ thường gặp nhất và chiếm > 50% các trường hợp. Các khối u của tụy và tuyến ức cũng có thể gây hội chứng tiết ACTH lạc chỗ. Hội chứng tiết hormon gây giải phóng hormon hướng thượng thận (CRH) lạc chỗ là một nguyên nhân hiếm gặp mà trong hội chứng này, tình trạng bài xuất CRH bởi u tiên phát gây tăng sinh các tế bào chế tiết hormon hướng thượng thận (ACTH) của tuyến yên với hậu quả làm tăng tiết ACTH, tăng tiết cortisol và tăng sinh tuyến thượng thận hai bên. Sản xuất ACTH hoặc CRH lạc chỗ từ các khối u thần kinh- nội tiết (neuroendocrine tumors), như u tủy thượng thận và các khối u dạng carcinoma (carcinoid tumors), cũng có thể gây ra hội chứng Cushing.
Nguyên nhân thường gặp nhất của hội chứng Cushing thuộc thể không phụ
thuộc ACTH là u tuyến (adenoma) và ung thư biểu mô (carcinoma) thượng thận chiếm tỷ lệ 10% (đối với u tuyến lành tính), 5% (đối với ung thư biểu mô) thượng thận. Hầu hết các khối u vỏ thượng thận lả khối u đơn dòng (monoclonal), điều này gợi ý rằng chúng có nguồn gốc từ sự tích tụ của nhiều bất thường gen, chẳng hạn như sự hoạt hóa của các gen tiền ung thư (proto-oncogenes) và bất hoạt các gen gây ức chế khối u (tumor suppressor genes). Ung thư tế bào biểu mô tuyến thượng thận gây sản xuất quá mức lượng cortisol và các steroid thượng thận khác, chù yếu do kích thước của u gây nên.
Các nguyên nhân khác của hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH hiếm gặp và bao gồm tăng sinh thượng thận dạng nốt nhỏ (micronodular) hoặc nốt lớn (macronodular) cả hai bên. Một nửa số trường hợp tăng sinh thượng thận ca hai bên dạng nốt nhỏ xảy ra trong phức hợp Carney (Carney^ complex), một hội chứng di truyền trội theo nhiễm săc thể thường được đi kèm với các khối u nội tiết như u tế bào tuyến của tuyến yên, khối u tinh hoàn và tuyến giáp, u nhày nhĩ trong tim, tàn nhang bị nhiễm sắc tố (pigmented lentigines), nốt ruồi xanh (blue nevi) và u tế bào schwan (schwannomas). Tăng sinh thượng thận loại nốt lớn được đi kèm với các tuyến thượng thận rất lớn (> 100-500g) chứa vô số các nốt không bị nhiễm sắc tố. Trong một số trường hợp, các nốt lởn (macronodules) bộc lộ một số lượng gia tăng các thụ thể được tìm thấy một cách bình thường trong các thụ thể của thượng thận hoặc lạc chỗ (ectopic receptors) (ví dụ: thụ thể GIP), tới mức mà một mức gắn kết (ligand) bình thường cũng đủ để gây ra tình trạng tăng tiết cortisol bệnh lý. Tinh trạng tăng tiết cortisol (hypercortisolism) từ các nốt thượng thận tăng sinh cũng có thể xẩy ra trong hội chứng McCune – Albright, một hội chứng có liên quan với bệnh lý u tân sinh đa tuyến nội tiết tăng hoạt động chức năng thần kinh tự động, cũng như có các đốm màu cà phê sữa và loạn sản xơ nhiều xương (polyostotic fibrous dysplasia). Hội chứng Cushing có thề được kết hợp với các khối u phát triển chậm (indolent tumors) và các tình trạng tăng quá mức hormon khác. Một loạt các ca bệnh đã báo cáo gặp bệnh Cushing ở 16% các bệnh nhân bị u tân sinh đa tuyến nội tiết typ 1 (MEN 1) và hội chứng Zollinger-Ellison.
Trong chẩn đoán phân biệt, hội chứng Cushing phải được phân biệt với các tình trạng bệnh lý khác có kết hợp với tăng cortisol nhưng không phải là hội chứng Cushing. Trầm cảm, nghiện rượu, dùng thuốc, béo phì, chứng chán ăn tâm thần, bệnh tâm thần, stress/ chấn thương/ bệnh lý cấp tính, các tình trạng làm tăng protein gắn với cortisol (có thai, điều trị bằng estrogen), tình trạng kháng glucocorticoid toàn thể có tính gia đình và hội chứng chuyển hóa có thể gây ra các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng nhẹ tương tự như các biểu hiện trong hội chứng Cushing nên được gọi dưới thuật ngữ ‘hội chứng giả Cushing”. Các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng của tình trạng cường cortisol sẽ mất đi nếu điều trị có kết quả quá trình bệnh lý tiên phát. Hội chứng chuyển hóa có thể giống với hội chứng Cushing với tình trạng béo ở vùng trung tâm, tăng huyết áp và rối loạn dung nạp glucose. Phụ nữ có hội chứng chuyển hóa cũng có thể có các đặc điểm của hội chứng buồng trứng đa nang và được biểu hiện bằng tình trạng rối loạn kinh nguyệt, cường androgen (rậm lông, trứng cá).
## BIỂU HIỆN
Bệnh nhân có biểu hiện với bệnh cảnh đa dạng từ không có biểu hiện lâm sàng (subclinical) đến hội chứng lâm sàng rõ rệt, tùy thuộc vào thời gian bị bệnh và cường độ sản xuất glucocorticoid quá mức, có hay không có tình trạng thừa androgen, corticoid điều hòa muối nước (mineralocorticoid) và nguyên nhân của tình trạng tăng cortisol máu. Các triệu chứng của hội chứng Cushing xảy ra trong bệnh cảnh một bệnh lý ác tính cỏ thể bị che lấp bởi các biểu hiện của bệnh lý ác tính như sút cân thay vì tăng cân. Bệnh nhân bị hội chứng Cushing có tính chu kỳ có thể có các triệu chứng từng lúc. Hội chứng Cuhsing trong khi có thai có thể khó chẩn đoán do cả hai tình trạng này đều có thể có biểu hiện tăng cân quá mức, có vết rạn da, tăng huyết áp, phù và rối loạn dung nạp glucose. Mức độ tăng cortisol máu và nhiều biểu hiện lâm sàng khác cỏ xu hướng ít trầm trọng hơn ở các bệnh nhân có tuổi (> 50 tuổi). Một vài bệnh nhân với u thượng thận được phát hiện một cách tình cờ có hội chứng Cushing không có biểu hiện lâm sàng kết hợp với tăng huyết áp và rối loạn dung nạp glucose.
Một số dấu hiệu chính gợi ý cho hội chứng Cuhsing được trình bày trong bài thuộc chương này (xem thêm bảng 14-2). Tuy nhiên, một điều quan trọng cần lưu ý là không có bất kỳ dấu hiệu nào được coi là thực sự đặc hiệu của hội chứng và vì vậy, để chẩn đoán được tình trạng này cần cảnh giác cao khi có nghi vấn lâm sàng.
- Tình trạng béo ở vùng trung tâm tác động đến bụng, mặt và cổ (bướu mỡ sau gáy, mặt tròn như mặt trăng, tảng mỡ vùng thượng đòn và lồi mắt do lắng đọng mỡ sau nhãn cầu).
- Các biến chứng chuyển hóa bao gồm rối loạn dung nạp glucose (do kích thích quá trình tân tạo glucose bởi cortisol và tình trạng kháng insulin ở ngoại vi do béo phì gây nên), tăng huyết áp (thông qua nhiều yếu tố bệnh căn còn chưa được biết rõ ràng), cả hai biểu hiện này góp phần làm tăng nguy cơ
[bệnh tim mạch](https://thuocchuabenh.vn/benh-tim-mach), một nguyên nhân chính gây tàn phế và tử vong ở bệnh nhân bị hội chứng Tăng huyết áp và hạ kali máu nặng thường được gặp hơn ở các bệnh nhân có hội chứng tiết ACTH lạc chỗ do nồng độ cortisol trong huyết thanh rất cao sẽ lấn át vai trò của 11-P-hydroxysteroid dehydrogenase typ 2 là một enzym oxi hóa cortisol thành cortison bất hoạt, vì vậy gây tình trạng hoạt hóa các thụ thể corticoid điều hòa chuyển hóa muối nước (mineralocorticoid).
- Các biểu hiện da với teo da (lớp sừng bị mỏng đi), da có thể bị nứt nẻ và dễ bị thâm tím, có các vết rạn da mầu tím rộng (do kéo căng vùng da dễ nứt nẻ), các nhiễm trùng nấm ngoài da và tình trạng tăng sắc tố hay sạm da (trong hội chứng tiết ACTH lạc chỗ).
Bảng 14-2. Các triệu chứng và dấu hiệu thực thể ở bệnh nhân có hội chứng Cushing
|Triệu chứng và dấu hiệu thực thể||% bệnh nhân|
|Béo vùng thân mình||95|
|Mặt tròn||90|
|Rối loạn chức năng sinh dục (giảm ham muốn tình dục)||90|
|Da bị teo và bầm tím||80|
|Rối loạn kinh nguyệt||80|
|Tảng huyết áp||75|
|Rậm lông, trứng cá||75|
|Rối loạn tính khí (mood disorders)||70|
|Yếu cơ||65|
|Đái tháo đường hoặc rối loạn dung nạp glucose||60|
|Nhược xương (osteopenia), loãng xương, gãy xương||50|
Phỏng theo: Newell-Price J và cs. Cushing syndrome. Lancet 2006; 367: 1605-1617.
- Các thay đổi về sinh sản bao gồm rối loạn kinh nguyệt, rậm lông, da mặt dầu với nhiều trứng cá và các dấu hiệu thực thể khác của tình trạng nam hóa (hói ở vùng thái dương, giọng nói trầm), nhất là ờ bệnh nhân nữ bị ung thư biểu mô thượng thận.
- Biểu hiện cơ xiPơng bao gồm bệnh cơ vùng gốc chi, teo cơ (hậu quả của tác dụng dị hóa trên cơ xương do tăng quá mức cortisol), và loãng xương (được gây nên do giảm tạo xương, tăng tiêu hủy xương và giảm tái hấp thu canxi ờ thận và ruột). Gẫy ép đốt sống, gẫy xương bệnh lý đối với xương sườn hoặc các xương dài và hoại tử vô khuẩn đầu xương đùi cũng có thể gặp.
- Các thay đổi về tâm thần kinh có thể bao gồm khí sắc dao động, trầm cảm thể kích động (agitated depression) lo âu, các cơn hoảng loạn, chứng hoang tường nhẹ, suy giảm trí nhớ, nhận thức ngắn hạn và chứng mất ngủ.
## XỬ TRÍ
### Chẩn đoán
Do có thể gặp khả năng bị u được phát hiện tình cờ của cả tuyến yên và tuyến thượng thận, điều thiết yếu là phải có chẩn đoán hóa sinh trước khi tiến hành thăm dò hình ảnh chẩn đoán. Chẩn đoán hóa sinh đối với hội chứng Cushing bao gồm ba bước quan trọng: (a) Tìm kiếm các bằng chứng xác định sự hiện diện của tình trạng tăng nồng độ cortisol máu (bệnh nhân có hội chứng Cushing không?); (b) Xác định là liệu tình trạng tăng quá mức cortisol là phụ thuộc ACTH hoặc không phụ thuộc ACTH (bệnh nhân có bệnh thượng thận tiên phát hay có khối u tiết ACTH ?); và (c) Xác định nguồn gốc của ACTH đối với thể phụ thuộc ACTH (bệnh nhân có bệnh Cuhsing hay hội chứng tiết ACTH lạc chỗ.
**Bệnh nhân có hội chứng Cushing không?**
Định lượng nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ là test sàng lọc tốt nhất đối với hội chứng Cuhsing, do xét nghiệm này cung cấp chỉ số thực hành có thể tin cậy được và trực tiếp nhất cho tình trạng bài xuất cortisol, miễn là việc định lượng này phải được tích hợp với xét nghiệm định lượng nồng độ cortisol tự do trong huyết thanh. Một mẫu nước tiểu thu hoàn chỉnh trong 24 giờ và giá trị tham chiếu của phòng xét nghiệm đáng tin cậy là điều kiện tiên quyết để có được một kết quả có giá trị. Bệnh nhân có thể được thừa nhận là có hội chứng Cushing nếu bài xuất cortisol niệu cơ sở cao gấp 2-3 lần so với giới hạn tham chiếu bình thường thu được qua ít nhất hai lần xét nghiệm tách biệt; sau đó có thể tiếp tục đánh giá theo bước kế tiếp để xác định nguyên nhân của tình trạng tăng nồng độ cortisol máu. Nếu nồng độ này tăng cao song không rõ rệt (tức là cao hơn giới hạn bình thường trên, song không tăng cao hơn gấp 3 lần mức giá trị bình thường), bệnh nhân cần được tái đánh giá sau đó vài tuần hoặc được tiến hành thêm các xét nghiệm khác (xem trong bài ở phần kế tiếp và Bảng 14.3) để giúp cho chẩn đoán phân biệt giữa hội chứng Cushing nhẹ, hội chứng Cushing xảy ra theo chu kỳ và hội chứng giả Cushing. Các test này được thiết kế không chỉ để giúp phát hiện tình trạng tiết cortisol quá mức, mà còn để đánh giá tình trạng mất cơ chế ức chế feed-back bình thường của trục dưới đồi- tuyến yên- thượng thận (HPA axis) và mất bài xuất cortisol bình thường theo nhịp ngày đêm.
|Bảng 14-3. Các xét nghiệm sinh hóa để xác định tình trạng tăng nồng độ cortisol máu
|
|Test||Protocol||Định lượng||Giải thích||Độ nhạy
|
(%)
|Độ đặc hiệu (%)|
|Cortisol trong nước bọt vào đêm khuya||Lấy mẫu lúc 11 giờ đêm||Nồng độ cortisol trong nước bọt||Giá trị <1,3 ng/mL loại trừ chẩn đoán hội chứng Cushing||92||100|
|Cortisol huyết tương lúc nửa đêm||Cần đặt catheter TM và cho bệnh nhân nhập viện||Nồng độ cortisol huyết tương lúc nửa đêm||Cortisol > 7,5 mcg/dL gợi ý chẩn đoán hội chứng Cushing||96||100|
CRH (Corticotropin-releasing hormon): hormon gây giải phóng hormon hướng vỏ thượng thận; UFC (urine free cortisol): nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu; Dex: dexamethason; DST (dexamethasone suppresion test): test ức chế bằng dexamethason, LDDST (low-dose dexamethasone suppresion test): test ức chế bằng dexamethason liều thấp, 17-OHCS: 17 hydroxycorticosteroid.
Test sàng lọc khác thường được sử dụng là test ức chế bằng 1 mg dexamethason qua đêm (1-mg overnight dexamethasone suppresion test). Test dùng dexamthason liều thấp này được thiết kế để chẩn đoán phân biệt bệnh nhân bị hội chứng Cushing do bất kỳ nguyên nhân nào với các bệnh nhân không có hội chứng Cushing. Tuy nhiên, do có tỷ lệ dương tính giả cao (Bảng 14-3), nên không được sử dụng xét nghiệm này như một tiêu chuẩn duy nhất để chẩn đoán xác định hội chứng Cushing. Trong trường hợp test dương tính, cần có một mẫu bệnh phẩm huyết thanh được lấy vào cùng thời gian định lượng nồng độ cortisol để định lượng nồng độ dexamethason sẽ cung cấp nhiều thông tin hữu ích. Một nồng độ dexamethason thấp gợi ý tình trạng không tuân thủ của bệnh nhân khi làm test, các biến đổi theo cá thể trong chuyển hóa dexamethason hoặc các tác dụng của thuốc khác đang được dùng trên chuyển hóa dexamethason.
ở một số bệnh nhân, không thể đi tới một kết luận rõ ràng, ngay cả sau khi định lượng nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu và sử dụng test ức chế bằng dexamethason liều thấp. Trong tình huống này, có thể chỉ định làm hoặc là định lượng cortisol nước bọt vào đêm khuya (late-evening salivary cortisol), định lượng nồng độ cortisol lúc nửa đêm (midnight plasma cortisol) hoặc CRH sau khi làm test dexamethason. Định lượng nồng độ cortisol nước bọt có các ưu điểm vượt trội, đây là xét nghiệm không gây xâm lấn, nước bọt là một bệnh phẩm dễ lấy, cortisol ổn định trong nước bọt ngay cả ở nhiệt độ phòng trong vài ngày và xét nghiệm này có thể được bệnh nhân tiến hành tại nhà. Đây là một một xét nghiệm đặc biệt hữu ích đối với các bệnh nhân có nghi vấn bị hội chứng Cushing mang tính chu kỳ hoặc từng lúc. Tuy nhiên, điều quan trọng là lựa chọn được phòng xét nghiệm có thể cung cấp được khoảng giá trị tham chiếu đáng tin cậy do định lượng nồng độ cortisol của cùng một bệnh phẩm nước bọt song khi sử dụng các kỹ thuật định lượng khác nhau có thể cho các kết quả khác biệt. Nồng độ CRH sau test dexamethason (CRH after-dexamethason test) đặc biệt hữu ích trong chẩn đoán phân biệt các bệnh nhân bị hội chứng Cushing với các đối tượng có hội chứng giả Cushing. Khi so sánh với bệnh nhân bị hội chứng Cushing, các bệnh nhân bị ức chế tiếp tục cho thấy có nồng độ cortisol huyết tương bị ức chế (<1,4 mcg/dL) ngay cả sau khi truyền CRH và điều này phản ánh tình trạng nhạy cảm trong bài xuất ACTH vẫn được bảo tồn đối với ức chế bằng dexamethason.
Bất kể là test nào được sử dụng, điều quan trọng là cần hiểu rõ những hạn chế vốn có của các test này cũng như các nguyên nhân gây test âm tính giả hay dương tính giả (xem Bảng 14- 4).
Bảng 14-4. Các nguyên nhân gây test âm tính giả và dương tính giả đối với hội chứng Cushing
|Test||Dương tính giả||Âm tính giả|
|DST 1mg qua đêm LDDST2 ngày||Sai sót về thời gian uống dexamethason
|
Dùng thuốc làm tăng chuyển hóa
dexamethason
Giảm hấp thu dexamethason
Tình trạng tăng nồng độ cortisol máu nhưng không có hội chứng Cushing
Hội chứng giả Cushing
|Suy thận mạn (Mức lọc cầu thận < 30 mL/phút)
|
Tăng nhạy cảm của trục dưới đồi- tuyến yên – thượng thận (HPA) với dexamethason
|UFC 24 giờ||Khẩu phần nhập dịch cao Tương tác với carbamazepin trong khi xét nghiệm bằng sắc ký lỏng caoáp(HPLC)
|
Tăng nồng độ cortisol máu song không có hội chứng Cushing Hội chứng giả Cushing
|Hội chứng Cushing có tính chu kỳ Hội chứng Cushing giai đoạn sớm Suy thận mạn Tương tác với các thuốc nhóm fibrat|
|Costisol huyết tương lúc nửa đêm
|
Cortisol nước bọt lúc đêm khuya
|Stress do phải nằm viện hoặc do lấy máu
|
Bệnh nhận bỊ bệnh lý nặng cần hòi sức
Bệnh nhân bị trầm cảm
|Hội chứng Cushing có tính chu kỳ|
UFC (urine free cortisol): nồng độ cortisol n tự do trong nước tiểu; DST (dexamethasone suppression test): test ức chế bằng dexamethason, LDDST (Low- dose dexamethasone suppression test): test ức chế bằng dexamethason liều thấp; HPLC (high-performance liquid chromatography): sắc ký lỏng cao áp.
**Bệnh nhân có bệnh lý thượng thận tiên phát hay có khối u bài tiết ACTH?**
Một khi hội chứng Cushing nội sinh đã được khẳng định, giai đoạn thứ hai trong tiến trình thăm dò chẩn đoán là tiến hành phân biệt hội chứng Cushing này thuộc loại phụ thuộc ACTH hay loại không phụ thuộc ACTH. Điều này có thể được thực hiện tốt nhất bằng cách định lượng nồng độ ACTH huyết tương bằng phương pháp đo miễn dịch phóng xạ 2 vị trí.
Các nồng độ ACTH thấp hoặc không thể phát hiện được (< 5 mcg/dL) ở một bệnh nhân có nồng độ cortisol huyết thanh >15 mcg/dL đặc trưng cho nguồn gốc thượng thận tiên phát (HC Cushing không phụ thuộc ACTH). Chụp cắt lớp vi tính (CT) với lát cắt mỏng hoặc chụp cộng hưởng từ (MRI) tuyến thượng thận để tìm kiếm khối u thượng thận thường là bước thăm dò kế tiếp. Nồng độ ACTH > 15 mcg/ dL chỉ dẫn một cách điển hình cho nguyên nhân phụ thuộc ACTH và bước thăm dò tiếp theo có liên quan tới tìm kiếm nguồn gốc gây ACTH cao (tuyến yên hay không do tuyến yên).
Nồng độ ACTH trong khoảng 5-15 mcg/dL được coi là không xác định rõ ràng và nên được định lượng lại (do trong hầu hết các trường hợp tình trạng tiết cortisol thuộc loại phụ thuộc ACTH). Nếu nồng độ ACTH vẫn tiếp tục ở mức không xác định được, có thể cần tiến hành test kích thích CRH. Sau khi truyền CRH, nếu đáp ứng ACTH đỉnh không thấy rõ (< 10 mcg/dL), nhiều khả năng trường hợp này có nguyên nhân không phụ thuộc ACTH (nguồn gốc thường thận). Tuy nhiên, nếu nồng độ cortisol huyết tương trung bình tăng >50% so với giá trị cơ sở sau khi truyền CRH, nhiều khả năng trường hợp này do nguyên nhân phụ thuộc ACTH gây nên.
**Bệnh nhân có bệnh Cushing hay hội chứng tiết ACTH lạc chỗ?**
Có thể thấy có tình trạng chồng lấp đáng kể trong nồng độ ACTH giữa các bệnh nhân bị bệnh Cushing và hội chứng tiết ACTH lạc chỗ, nhất là ở các đối tượng có bệnh lý ung thư ẩn hoặc có khối u carcinoid phế quản. Tách biệt giữa hai thực thể trên mang tính chất quyết định do nó có ảnh hưởng có ý nghĩa đối với điều trị. Có thể sử dụng một số test để giúp trong chẩn đoán phân biệt giữa bệnh Cushing do tuyến yên và hội chứng tiết ACTH không có nguồn gốc tuyến yên (lạc chỗ) (Xem Bảng 14-5).
Khác biệt căn bản giữa hai tình trạng này là ở chỗ bệnh Cushing thường có thể bị ức chế (bởi dexamethason) và có thể được kích thích (bởi CRH), trái ngược lại với hội chứng tiết ACTH lạc chỗ. Vì vậy, test đầu tiên thường được sử dụng là test ức chế bằng dexamethason liều cao (high- dose dexamethasone supression test [HDDST]), do test này có ưu điểm ở chỗ tình trạng bài xuất ACTH bởi u tế bào tuyến yên gây ra bệnh Cushing chỉ bị kháng tương đối với cơ chế điều hòa ngược âm tính (negative – feedback regulation) bằng glucocorticoid. Ngược lại, các khối u ngoài tuyến yên sản xuất ra ACTH lạc chỗ kháng hoàn toàn với cơ chế điều hòa ngược nói trên (ngoại trừ carcinoid phế quản). Test ức chế bằng dexamethason liều cao có thể được áp dụng hoặc là test 2 ngày chuẩn (2mg dexamethason mỗi 6 giờ/lần X 8 lần) hoặc là test liều 8mg duy nhất qua đêm (Xem Bảng 14- 5). Nếu nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu bị ức chế > 90%, hoặc nồng độ cortisol huyết tương bị ức chế > 50% so với giá trị cơ sở, nhiều khả năng đây là bệnh Cushing. Chụp cộng hưởng từ tuyến yên nên được tiến hành tiếp sau.
Nếu không thể chẩn đoán phân biệt được một cách chắc chắn bệnh Cushing với hội chứng tiết ACTH lạc chỗ như đã được mô tả ở trên, tiến hành các thăm dò chẩn đoán thêm có thể hữu ích. Ví dụ, trong trường hợp hoặc là ức chế được cortisol bằng test ức chế với dexamethason liều cao (HDDST) song kết quả chụp cộng hưởng từ tuyến yên âm tính hoặc là không ức chế được cortisol bằng test ức chế với dexamethason liều cao (HDDST) song kết quả chụp cộng hưởng từ tuyến yên dương tính, lấy bệnh phẩm từ xoang đá dưới (inferior petrosal siunus sampling [IPSS]) có thể chứng minh có tình trạng tăng bài xuất ACTH tuyến yên khi thấy có chênh lệch nồng độ ACTH giữa trung ương và ngoại biên đủ thuyết phục sau khi tiến hành thu bệnh phẩm từ xoang đá dưới, phải tiếp tục tìm kiếm nguồn gốc ACTH lạc chỗ. Chụp xạ hình với
111ln-Octreotid hoặc pentetreotid có thể giúp phát hiện được một số u chế tiết ACTH lạc chỗ, mặc dù cả hai kỹ thuật chụp xạ hình trên không đặc hiệu đối với các khối u tiết ACTH. Chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp ng hưởng từ ngực và bụng trên phải được tiến hành để khẳng định kết quả chụp xạ hình với pentetreotid dương tính và để phát hiện các khối u mà chụp xạ hình không thể phát hiện được trước khi tiến hành lấy bệnh phẩm từ xoang đá dưới (IPPSS).
### Điều trị
Do điều trị được dựa gần như toàn bộ vào nguồn gốc gây ra tình trạng tăng nồng độ cortisol máu, sự cần thiết phải chẩn đoán chính xác không thể được nhấn mạnh quá mức. Các mục tiêu điều trị lý tưởng là làm mất các biểu hiện lâm sàng của tình trạng tăng nồng độ cortisol máu bằng cách làm giảm tiết coritisol về nồng độ bình thường và loại bỏ khối u trong khi tránh để xảy ra tình thiếu hụt hormon vĩnh viễn và lệ thuộc thuốc.
Bảng 14-5. Các test để chuẩn đoán phân biệt bệnh Cushing và hội chứng tiết ACTH lạc chỗ
|Test||Protocol||Giải thích||Độ nhạy
|
(%)
|Độ đặc hiệu
|
(%)
|HDDST 2- ngày||Thu thập nước tiểu 24 giờ định lượng 17-OH cs hoặc nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu (UFC), creatinin; Cho bệnh nhân uống dexamethason 2mg mỗi 6 giờ/ lần trong 48 giờ; thu thập lại nước tiểu trong 24 giờ cuối cùng sử dụng dexamethason.||ức chế 17-OHCS nước tiểu > 64% hoặc nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu (UFC) > 90% so với giá trị cơ sở gợi ý bệnh Cuhsing.||83||100|
|8 mg dexame- thason qua đêm||Định lượng nồng độ cortisol huyết thanh lúc 8 giờ sáng; cho bệnh nhân uống 8mg dexamethason lúc 11 giờ đêm; lấy lại một mẫu máu khác để định lượng nồng độ cortisol lúc 8 giờ sáng hôm sau.||ức chế cortisol huyết tương > 50% so với giá trị cơ sở gợi ý bệnh Cushing.||92||100|
|CRH||Đặt một catheter tĩnh mạch 2 giờ trước khi làm test. Cho bệnh nhân dùng CRH 1 mcg/ kg tiêm bolus tĩnh mạch lúc 8 giờ sáng, lấy máu đo nồng độ ACTH ở các thời điểm trước tiêm CRH 5 phút và 1 phút và các thời điểm 15 phút, 30 phút sau tiêm CRH.||Tăng nồngđộACTH (giá trị trung bình ở thời điểm sau tiêm CRH 15 và 30 phút) >35% so với giá trị cơ sở (giá trị trung bình ở thời điểm trước tiêm CRH 5 phút và 1 phút) gợi ý bệnh Cushing.||93||100|
|IPSS||Lấy mẫu máu xoang đá dưới ở cả 2 bên một cách đồng thời và mẫu máu ngoại biên để định lượng ACTH trước và sau tiêm 100 meg CRH đường tĩnh mạch.||Tỷ lệ ACTH xoang đá /ngoại vi ở thời điểm cơ sở > 2 hoặc tỷ lệ ACTH xoang đá/ngoại vi sau tiêm CRH ^ 3 gợi ý bệnh Cushing.||97-100||100|
17-OHCS:17-hydroxycorticosteroid; ACTH (adrenocorticosteroid hormon): hormon hướng corticoid thượng thận; CRH (Corticotropin-releasing hormon): hormon giải phóng ACTH; HDDST (high-dose dexamethasone suppression test): test ức chế bằng dexamethason liều cao; IPSS (inferior petrosal sinus sampling): mẫu máu xoang đá sau; UFC (urine free cortisol): cortisol tự do trong nước tiểu.
**Hội chứng Cushing ngoại sinh**
Việc cai dần glucorticoid rất quan trọng do hầu hết bệnh nhân được điều trị dài ngày bằng corticoid sẽ có tình trạng ức chế trục dưới đồi – tuyến yên thượng thận ở một mức độ nào đó với hậu quả gây suy thượng thượng nếu ngừng điều trị một cách đột ngột.
**Hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH**
Hình ảnh học tuyến thượng thận hoặc bằng chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ sẽ chứng minh tình trạng bệnh ở một bên hoặc cả hai bên. Bệnh nhân bị u tế bào tuyến (adenoma) hoặc ung thư biểu mô (carcinoma) của thượng thận được điều trị bằng cắt tuyến thượng thận một bên. cắt tuyến thượng thận cả hai bên được khuyến cáo cho những bệnh nhân có tăng sản thượng thận dạng nốt nhỏ (micronodular) hoặc nốt lớn (macronodular) cả hai bên. Trong và sau khi cắt tuyến thượng thận một bên, bệnh nhân cần được điều trị thay thế glucocorticoid cho đến khi trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận hồi phục được hoàn toàn tác dụng gây ức chế kéo dài do tăng glucocorticoid quá mức. Bệnh nhân được cắt cả hai bên tuyến thượng thận cần điều trị thay thế corticoid điều hoà đường (glucocortioid) và cortỉcoid điều hòa muối nước (mineralocortỉcoid) suốt đời. Ngoài tiến hành cắt bỏ tuyến thượng thận, bệnh nhân bị ung thư biểu mô thượng thận điển hinh sẽ cần dùng thuốc để kiểm soát tình trạng tăng nồng độ cortisol máu thường xuyên tái xuất hiện sau phẫu thuật cắt thượng thận.
**Bệnh Cushing**
Cắt u biểu mô tuyến yên kích thước nhỏ qua đường xương bướm
(transsphenoidal microedenectomy) là điều trị được lựa chọn cho các bệnh nhân bị bệnh Cushing với khối u tuyến yên kích thước nhỏ có ranh giới rõ ràng. Trong các trường hợp khác, (đặc biệt là nếu không tìm thấy u tế bào tuyến trong khi mổ), có thể tiến hành cắt bỏ gần hoàn toàn (85 – 90%) thùy trước tuyến yên nếu không quá bận tâm tới khả năng sinh đẻ của bệnh nhân trong tương lai. Bệnh nhân được cắt bỏ khối u không hoàn toàn có thể được chỉ định mổ lại hoặc xạ trị tuyến yên bằng tia xạ thường quy hoặc stereotactic radiation bằng dao gamma
60Co. Xạ trị vùng tuyến yên có thể vẫn không kiểm soát được tình trạng tăng nồng độ cortisol máu trong nhiều tháng tới nhiều năm và bệnh nhân cần được điều trị nội khoa tới khi xạ trị có được tác dụng hoàn toàn, cắt bỏ tuyến thượng thận cả hai bên có thể cần chỉ định tiến hành cho các bệnh nhân có bệnh không đáp ứng với điều trị thường quy. Hội chứng Nelson xảy ra ở khoảng 25% số bệnh nhân bị bệnh Cushing được điều trị bằng cắt bỏ cả hai bên tuyến thượng thận. Trong hội chứng này, tuyến yên sẽ to ra và bệnh nhân xuất hiện tình trạng xạm da kết hợp với tăng cao nồng độ ACTH máu. Tia xạ tuyến yên trước khi tiến hành phẫu thuật cắt bỏ cả hai bên tuyến thượng thận có thể giúp ngăn ngừa xảy ra hội chứng Nelson.
Có thể đánh giá hiệu quả phẫu thuật khi tiến hành mổ cắt u tế bào tuyến yên qua đường xương bướm bằng nồng độ ACTH và cortisol máu buổi sáng ở giai đoạn sau mổ, do sẽ không thể phát hiện được các chất này nếu cắt bỏ thành công hoàn toàn khối u. Trong và sau khi cắt bỏ khối u tuyến yên qua đường xương bướm, bệnh nhân cần được điều trị thay thế glucocorticoid tới khi trục dưới đồi-tuyến yên -thượng thận được phục hồi.
**Hội chứng tiết CRH hoặc ACTH lạc chỗ**
Các khối u có thể định vị được bằng thăm dò hình ảnh cần được lấy bỏ bằng phẫu thuật. Các chẩn đoán hình ảnh bao gồm chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ và chụp xạ hình thụ thể somatostatin. Các vùng có thể cho hình ảnh là có mặt tế bào khối u bao gồm ngực, bụng, tiểu khung và cổ. Nếu nguồn gốc là khối u ẩn hoặc nếu có tình trạng bệnh lý di căn, cần tiến hành điều trị nội khoa. Các khối u có biểu hiện thụ thể somatostatin có thể đáp ứng với điều trị bằng bằng chất tương đồng somatostatin, cắt cả hai bên tuyến thượng thận có thể được chỉ định cho các trường hợp không đáp ứng với điều trị thường quy.
**Điều trị nội khoa bằng các chất ức chế enzym thượng thận**
Các bệnh nhân được điều trị bằng cách thuốc này cần được theo dõi nồng độ cortisol huyết tương và nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ và cần điều chỉnh liều thuốc dùng để duy trì được nồng độ cortisol máu trong giới hạn bình thường, cần bổ sung điều trị thay thế glucocorticoid nếu nồng độ cortisol chỉ đạt được giới hạn bình thường thấp.
- Ketoconazol là một kháng sinh chống nấm, có tác dụng ức chế 17-20 lyase, 11-p-hydroxylase và enzym cắt chuỗi bên Đây là thuốc thường được lựa chọn đầu tiên. Tác dụng làm giảm nồng độ cortisol của thuốc mang tình chất phụ thuộc vào liều dùng và có thể được thấy nhanh sau khi dùng thuốc. Tác dụng phụ chính của thuốc là gây độc cho gan. Các tác dụng phụ khác bao gồm: gây chứng vú to nam giới, bất lực và các triệu chứng dạ dày ruột. Liều dùng giao động từ 200 đến 1200 mg dùng theo đường uống hằng ngày chia nhỏ liều thành 2-3 lần.
- Mitotan ức chế enzym cắt chuỗi bên cholesterol và 11-P-hydroxylase. Mitotan gây tình trạng phá hủy vĩnh viễn các tế bào vỏ thượng thận và vì vậy có được thẻ sử như một biện pháp thay thế cho cắt bỏ tuyến thượng thận bằng phẫu thuật. Điều trị thay thế glucocorticoid được bắt đầu ngay sau khi tiến hành điều trị bằng Cũng có thể cần chỉ định điều trị corticoid điều hòa muối nước. Các tác dụng phụ của thuốc nói chung mang tính chất phụ thuộc vào liều dùng và bao gồm các triệu chứng tiêu hóa, yếu cơ, thờ ơ, giảm bạch cầu, chứng vú to nam giới và tăng cholesterol máu. Liều dùng bắt đầu là 0,5g đường uống vào lúc trước khi đi ngủ và liều được tăng chậm lên 2-3 g/ngày chia nhỏ thành 3-4 liều với tổng thời gian điều trị từ 6 đến 9 tháng.
- Metyrapon ức chế 11-Ị3-hydroxylase. Các tác dụng phụ chính của thuốc bao gồm tăng androgen, tăng huyết áp và hạ kali máu thông qua tăng 11- deoxy – corticosteron. Liều dùng giao động từ 250 đến 1000mg dùng theo đường uống được cho mỗi 6 giờ/lần. Liều thấp hơn là 500-750 mg/ngày dùng đường uống có thể được dùng khi kết hợp với ketoconazol và/hoặc aminoglutethimid.
- Aminoglutethimid là thuốc chống co giật gây ức chế enzym cắt chuỗi bên Liều thường dùng là 250mg X 2 -3 lần/ngày. Các tác dụng phụ bao gồm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, thờ ơ, thất điều, suy giáp, đau đầu, ức chế tủy xương và ban da. Khi dùng đơn độc thuốc không có hiệu quả như khi dùng ketoconazol hoặc metyrapon và vì vậy thường được dùng kết hợp với các thuốc khác.
**Điều trị nội khoa bằng các thuốc khác**
- Mifeprisfon (RU 486): Thuốc kháng progestin này là một chất đối kháng receptor cortisol khi dùng liều cao.
- Octreotid. Có thể hữu ích đối với hội chứng tiết ACTH lạc chỗ.
- Etomidat: Thuốc duy nhất dùng theo đường tĩnh mạch này có thể làm giảm nồng độ cortisol máu. Thuốc có thể hữu ích đối với các bệnh nhân nằm viện để điều trị cấp cứu khi được dùng ở mức liều không có tác dụng an thần dưới dạng truyền tĩnh mạch liên tục.
- Bromocriptin: Chỉ có tác dụng vừa phải trong bệnh
**Hội chứng Cushing trong thời kỳ có thai**
Những trường hợp hiếm gặp có hội chứng Cuhsing trong khi có thai đã được báo cáo. Bệnh nhân mang thai có thể được điều trị hiệu quả bằng phẫu thuật qua đường xương bướm đối với bệnh Cushing, cắt tuyến thượng thận hai bên cũng có thể được tiến hành. Metyrapon và aminoglutethimid có thể dùng được trong thời kỳ có thai, nhưng mitotan và ketoconazol là các thuốc có thể gây quái thai và vì vậy thuốc bị chống chỉ định.
**Tiên lượng**
Hội chứng Cushing nếu không được điều trị thường gây tử vong cho bệnh nhân, với hầu hết trường hợp tử vong là hậu quả của biến chứng tim mạch/ thuyên tắc mạch huyết khối hoặc nhiễm trùng do nấm/vi khuẩn. Điều trị có hiệu quả hoặc bằng phẫu thuật triệt để hoặc bằng kiểm soát tình trạng tăng nồng độ cortisol máu bằng dùng thuốc sẽ giúp cải thiện dần các triệu chứng và dấu hiệu thực thể của hội chứng Cushing qua một giai đoạn từ 2 đến 12 tháng. Tăng huyết áp, mất dung nạp với glucose, loãng xương và các triệu chứng tâm thần thường sẽ cải thiện song có thể không được giải quyết khỏi hoàn toàn.
Tỷ lệ cắt bỏ được hoàn toàn khối u sau phẫu thuật qua đường xương bướm đối với hội chứng Cushing biến đổi từ 80% đến 90%, tùy thuộc vào các tiêu chuẩn thay đổi được áp dụng để xác nhận đã điều trị triệt để. Nhiều khả năng đã đạt được điều trị triệt để nếu bệnh nhân xuất hiện tình trạng giảm nồng độ cortisol máu trong vài ngày tới vài tuần đầu sau phẫu thuật. Nồng độ cortisol trong huyết tương làm ngẫu nhiên ở giai đoạn sau mổ từ 1,8 đến 5 mcg/dL đã được sử dụng để xác nhận đạt được kết quả điều trị triệt để trong một số nghiên cứu. Thuyên giảm bệnh cũng đạt được ở thêm 45% đến 80% bệnh nhân được xạ trị tuyến yên sau khi phẫu thuật tuyến yên thất bại. Bệnh nhân cần được phẫu thuật tuyến yên lần thứ hai có tỷ lệ thuyên giảm bệnh là 43% đến 71%. Hầu hết bệnh nhân có biểu hiện suy chức năng thượng thận trong nhiều tháng tới nhiều năm sau khi tiến hành thủ thuật. Trong giai đoạn này, bệnh nhân thường cần được điều trị thay thế glucocorticoid.
Thường khó dự đoán chức năng tuyến yên còn sót lại sau khi cắt bỏ không hoàn toàn vùng dưới đồi, do một số bệnh nhân có chức năng tuyến yên bình thường ngày cả sau khi được cắt bỏ gần như hoàn toàn vùng dưới đồi; tuy nhiên, khi phẫu thuật cắt bỏ càng rộng, nguy cơ bị mất chức năng tuyến yên càng lớn. Vì vậy, theo dõi lâu dài và phát hiện các dấu hiệu thực thể và triệu chứng tái phát là điều bắt buộc. Cần đánh giá trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận từ 6 đến 12 tháng sau phẫu thuật để quyết định nhu cầu tiềm ẩn cần điều trị thay thế steroid ngoại sinh suốt đời cho bệnh nhân. Bệnh nhân bị suy chức năng tuyến yên toàn bộ xảy ra sau khi phẫu thuật sẽ cần được theo dõi và điều chỉnh điều trị thay thế hormon suốt đời.
Bệnh nhân bị u tế bào tuyến thượng thận và khối u tiết ACTH lành tính có thể được cắt bỏ hoàn toàn là các đối tượng có thể được điều trị triệt để. Tuy nhiên, bệnh nhân ung thư biểu mô vỏ thượng thận hoặc ung thư biểu mô tiết ACTH lạc chỗ có tiên lượng xấu liên quan với bệnh lý ác tính nền. Các bệnh nhân này hiếm khi được điều trị triệt để u, song tình trạng tăng nồng độ cortisol máu có thể được kiểm soát bằng thuốc hoặc cắt bỏ thượng thận hai bên. Bệnh nhân tử vong do bệnh lý ung thư nên thay vì là do các tác động của tình trạng tăng nồng độ cortisol máu.
## NHỮNG ĐIỂM QUAN TRỌNG CẦN GHI NHỚ
- Nguyên nhân thường gặp nhất của hội chứng Cushing là do thầy thuốc gây nên (iatrogenic) và do sử dụng glucocorticoid ngoại sinh.
- Các dấu hiệu thực thể gợi ý hội chứng Cushing bao gồm béo ở vùng trung tâm, rạn da mầu tím, teo da, dễ bị bầm tím, nam hóa, yếu cơ gốc chi và tình trạng loãng xương không rõ nguyên nhân.
- Đánh giá hội chứng Cushing dựa trên sự khẳng định có tình trạng tăng nồng độ cortisol máu của các xét nghiệm hóa (trước chẩn đoán hình ảnh học) và phân biệt giữa nguyên nhân phụ thuộc ACTH với nguyên nhân không phụ thuộc
- Định lượng nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ là xét nghiệm khởi đầu tốt nhất để chẩn đoán hội chứng Cuhsing.
- Nồng độ ACTH huyết tương giúp phân biệt nguyên nhân phụ thuộc hay không phụ thuộc ACTH.
- Bệnh nhân bị u tế bào tuyến (adenoma) hoặc ung thư biểu mô (carcinoma) của thượng thận được điều trị bằng cắt bỏ thượng thận một bên.
- Phẫu thuật cắt bỏ u tế bào tuyến (adenectomy) qua đường xương bướm là điều trị được lựa chọn đối với bệnh Cuhsing.
Các khối u tiết ACTH khi có thể được định vị bằng các thăm dò hình ảnh học cần được cắt bỏ bằng phẫu thuật. Các khối u ẩn và tình trạng bệnh lý di căn cần được điều trị nội khoa.

X-Powered-By: EasyEngine 3.7.4

rt-Fastcgi-Cache: MISS


text:
Khách sạn tại San Miguel de Valero
Tìm khách sạn tại San Miguel de Valero
Hưởng Giá Bí mật tại một số khách sạn
Giá này không dành cho tất cả mọi người.
Đang được quan tâm tại San Miguel de Valero
Khách sạn tại San Miguel de Valero
- Đặt nhiều nhấtPosada las Madras
4 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
- Casa SalvaChưa có nhận xét của khách
3 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
Khách sạn trong phạm vi 15 km tại San Miguel de Valero
8 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
5 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
- Casa ArroalChưa có nhận xét của khách
5 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
Khách sạn trong phạm vi 20 km tại San Miguel de Valero
58 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
6 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
Khách sạn trong phạm vi 25 km tại San Miguel de Valero
10 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
10 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
8 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
7 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
7 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
- Hotel TorresChưa có nhận xét của khách
6 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
Khách sạn trong phạm vi 30 km tại San Miguel de Valero
4 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
Khách sạn trong phạm vi 35 km tại San Miguel de Valero
- VII CARRERASChưa có nhận xét của khách
4 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
Khách sạn tại San Miguel de Valero, Tây Ban Nha
Tại Hotels.com, bạn có thể tìm và so sánh giá phòng khách sạn tại San Miguel de Valero để chọn khách sạn hoàn hảo cho chuyến đi của mình. Bất kể bạn đang lên kế hoạch cho một chuyến du lịch, kỳ nghỉ hè hay đi công tác tại San Miguel de Valero, Hotels.com luôn có phòng phù hợp cho nhu cầu của bạn.

markdown:
# Khách sạn tại San Miguel de Valero
## Tìm khách sạn tại San Miguel de Valero
Hưởng Giá Bí mật tại một số khách sạn
Giá này không dành cho tất cả mọi người.
## Đang được quan tâm tại San Miguel de Valero
#### Khách sạn tại San Miguel de Valero
- Đặt nhiều nhất
Posada las Madras
4 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
Casa SalvaChưa có nhận xét của khách
3 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
#### Khách sạn trong phạm vi 15 km tại San Miguel de Valero
8 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
5 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
Casa ArroalChưa có nhận xét của khách
5 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
#### Khách sạn trong phạm vi 20 km tại San Miguel de Valero
58 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
6 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
#### Khách sạn trong phạm vi 25 km tại San Miguel de Valero
10 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
10 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
8 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
7 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
7 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
Hotel TorresChưa có nhận xét của khách
6 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
#### Khách sạn trong phạm vi 30 km tại San Miguel de Valero
4 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
#### Khách sạn trong phạm vi 35 km tại San Miguel de Valero
VII CARRERASChưa có nhận xét của khách
4 người đã xem khách sạn này trong 1 giờ vừa qua
## Khách sạn tại San Miguel de Valero, Tây Ban Nha
Tại Hotels.com, bạn có thể tìm và so sánh giá phòng khách sạn tại San Miguel de Valero để chọn khách sạn hoàn hảo cho chuyến đi của mình. Bất kể bạn đang lên kế hoạch cho một chuyến du lịch, kỳ nghỉ hè hay đi công tác tại San Miguel de Valero, Hotels.com luôn có phòng phù hợp cho nhu cầu của bạn.

WARC-Type: response

Content-Type: application/http; msgtype=response

Connection: close

Cache-Control: max-age=0, no-cache, no-store

Pragma: no-cache

Content-Language: vi-VN

X-UA-Compatible: IE=Edge

Server: Application-Server

Vary: Accept-Encoding


text:
Ngoại tình
Ngoại tình đề cập đến việc một người đã kết hôn có hành vi tình dục với người khác không phải là người phối ngẫu của họ. Từ một góc độ khác, từ này cũng áp dụng cho một người độc thân có quan hệ tình dục với một người đã kết hôn. Việc ngoại tình thường được liên hệ với các cá nhân có ham muốn tình dục nhiều hơn người bạn đời của họ.[1]
Khi việc ngoại tình vi phạm chuẩn mực xã hội, nó có thể bị gọi là gian dâm, thông gian, không chung thủy, hay có bồ bịch. Các thuật từ này có thể hàm ý các hậu quả luân lý trong luật dân sự hoặc tôn giáo.
Tên gọi[sửa | sửa mã nguồn]
Ngoại tình đôi khi chỉ nói về quan hệ tình yêu nói chung, từ cấp độ thấp nhất là có tình cảm với nhau. Trong một số trường hợp, khi hai người có quan hệ ngoài hôn nhân có quan hệ tình dục cũng được gọi là "ngoại tình" mà không dùng từ "thông gian" hay "thông dâm" để khái quát và giảm nhẹ mức độ mô tả.
Hậu quả xã hội[sửa | sửa mã nguồn]
Ngoại tình có thể dẫn tới hậu quả xã hội:
- Ảnh hưởng tới hạnh phúc gia đình, quan hệ bị tác động mạnh nhất là vợ-chồng (sự ghen tuông), thứ đến cha-con và mẹ-con. Có thể hạnh phúc sau đó vẫn được hàn gắn do những người trong cuộc thực sự muốn tiếp tục gắn bó, bỏ qua lỗi lầm cho người kia và người có lỗi thực sự ân hận không tái phạm để giữ hạnh phúc gia đình hiện có.
- Những vụ ly hôn, làm tan vỡ các gia đình. Sự không chung thủy của một hoặc cả hai vợ chồng chính là nguyên nhân của khá nhiều vụ ly hôn.
- Có không ít trường hợp, những người đi thông dâm đã ly hôn vợ/chồng hiện tại để lấy người tình, lập ra những gia đình mới
- Khi hai người đi đến quan hệ tình dục, có thể dẫn đến sự ra đời của những đứa trẻ ngoài giá thú.
Quan niệm[sửa | sửa mã nguồn]
Ở Việt Nam, nhìn chung, ngoại tình vẫn đang là vấn đề bị lên án ở xã hội hiện nay nhưng một số đàn ông Việt Nam cho đó là bình thường, bởi với họ chuyện ngoài luồng thường là cảm xúc chứ ít khi là tình yêu, theo một kết quả nghiên cứu về tình dục của nam giới Việt Nam do Viện Nghiên cứu phát triển xã hội (ISDS) được thực hiện với 5.300 người (trong đó 2.400 nam và 2.900 nữ) trong độ tuổi từ 18- 65 tại 11 tỉnh, thành phố trên toàn quốc cho thấy số bạn tình được một số đàn ông tiết lộ ở con số kỷ lục là trên 200 người.[2]
Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]
- ^ 1997, Vulnerability to HIV infection and effects of AIDS in Africa and Asia/India - Page 47, James Ntozi
- ^ “Một góc nhìn khác về ngoại tình”. Báo điện tử Dân Trí. 31 tháng 8 năm 2013. Truy cập 7 tháng 2 năm 2015.

markdown:
# Ngoại tình
**Ngoại tình** đề cập đến việc một người đã [kết hôn](/wiki/K%E1%BA%BFt_h%C3%B4n) có hành vi tình dục với người khác không phải là người phối ngẫu của họ. Từ một góc độ khác, từ này cũng áp dụng cho một người độc thân có quan hệ tình dục với một người đã kết hôn. Việc ngoại tình thường được liên hệ với các cá nhân có [ham muốn tình dục](/wiki/Ham_mu%E1%BB%91n_t%C3%ACnh_d%E1%BB%A5c) nhiều hơn người bạn đời của họ. [[1]](#cite_note-1)
Khi việc ngoại tình vi phạm chuẩn mực xã hội, nó có thể bị gọi là
*, gian dâm* *,* [thông gian](/wiki/Th%C3%B4ng_gian) *, hay* [không chung thủy](/w/index.php?title=Kh%C3%B4ng_chung_th%E1%BB%A7y&action=edit&redlink=1) *có*. Các thuật từ này có thể hàm ý các hậu quả luân lý trong luật dân sự hoặc tôn giáo. [bồ bịch](/w/index.php?title=B%E1%BB%93_b%E1%BB%8Bch&action=edit&redlink=1)
|Bài viết này
|cần thêm .
|
|![]()
|
|Văn phong hay cách dùng từ trong bài này hoặc đoạn này không phù hợp với .
Xin giúp Wikipedia bằng cách
## Tên gọi[
[sửa](/w/index.php?title=Ngo%E1%BA%A1i_t%C3%ACnh&veaction=edit§ion=1) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Ngo%E1%BA%A1i_t%C3%ACnh&action=edit§ion=1)]
Ngoại tình đôi khi chỉ nói về quan hệ tình yêu nói chung, từ cấp độ thấp nhất là có tình cảm với nhau. Trong một số trường hợp, khi hai người có quan hệ ngoài hôn nhân có quan hệ tình dục cũng được gọi là "ngoại tình" mà không dùng từ "thông gian" hay "thông dâm" để khái quát và giảm nhẹ mức độ mô tả.
## Hậu quả xã hội[
[sửa](/w/index.php?title=Ngo%E1%BA%A1i_t%C3%ACnh&veaction=edit§ion=2) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Ngo%E1%BA%A1i_t%C3%ACnh&action=edit§ion=2)]
Ngoại tình có thể dẫn tới hậu quả xã hội:
- Ảnh hưởng tới hạnh phúc
[gia đình](/wiki/Gia_%C4%91%C3%ACnh), quan hệ bị tác động mạnh nhất là vợ-chồng (sự [ghen tuông](/wiki/Ghen)), thứ đến cha-con và mẹ-con. Có thể hạnh phúc sau đó vẫn được hàn gắn do những người trong cuộc thực sự muốn tiếp tục gắn bó, bỏ qua lỗi lầm cho người kia và người có lỗi thực sự ân hận không tái phạm để giữ hạnh phúc gia đình hiện có.
- Những vụ
[ly hôn](/wiki/Ly_h%C3%B4n), làm tan vỡ các gia đình. Sự không chung thủy của một hoặc cả hai vợ chồng chính là nguyên nhân của khá nhiều vụ ly hôn.
- Có không ít trường hợp, những người đi thông dâm đã ly hôn vợ/chồng hiện tại để lấy người tình, lập ra những gia đình mới
- Khi hai người đi đến quan hệ tình dục, có thể dẫn đến sự ra đời của những đứa trẻ ngoài giá thú.
## Quan niệm[
[sửa](/w/index.php?title=Ngo%E1%BA%A1i_t%C3%ACnh&veaction=edit§ion=3) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Ngo%E1%BA%A1i_t%C3%ACnh&action=edit§ion=3)]
Ở Việt Nam, nhìn chung, ngoại tình vẫn đang là vấn đề bị lên án ở xã hội hiện nay nhưng một số đàn ông Việt Nam cho đó là bình thường, bởi với họ chuyện ngoài luồng thường là cảm xúc chứ ít khi là tình yêu, theo một kết quả nghiên cứu về tình dục của nam giới Việt Nam do Viện Nghiên cứu phát triển xã hội (ISDS) được thực hiện với 5.300 người (trong đó 2.400 nam và 2.900 nữ) trong độ tuổi từ 18- 65 tại 11 tỉnh, thành phố trên toàn quốc cho thấy số bạn tình được một số đàn ông tiết lộ ở con số kỷ lục là trên 200 người.
[[2]](#cite_note-2)
## Tham khảo[
[sửa](/w/index.php?title=Ngo%E1%BA%A1i_t%C3%ACnh&veaction=edit§ion=4) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Ngo%E1%BA%A1i_t%C3%ACnh&action=edit§ion=4)] **1997, Vulnerability to HIV infection and effects of AIDS in Africa and Asia/India - Page 47, James Ntozi** [^](#cite_ref-1) [^](#cite_ref-2) [“Một góc nhìn khác về ngoại tình”](http://dantri.com.vn/tinh-yeu-gioi-tinh/mot-goc-nhin-khac-ve-ngoai-tinh-773238.htm). [Báo điện tử Dân Trí](/wiki/D%C3%A2n_tr%C3%AD_(b%C3%A1o)). 31 tháng 8 năm 2013. Truy cập 7 tháng 2 năm 2015.

WARC-Truncated: length

Set-Cookie: GeoIP=US:VA:Ashburn:39.05:-77.47:v4; Path=/; secure; Domain=.wikipedia.org

X-Content-Type-Options: nosniff

Cache-Control: private, s-maxage=0, max-age=0, must-revalidate

X-Cache-Status: miss

P3P: CP="This is not a P3P policy! See https://vi.wikipedia.org/wiki/%C4%90%E1%BA%B7c_bi%E1%BB%87t:CentralAutoLogin/P3P for more info."

Via: 1.1 varnish-v4, 1.1 varnish-v4

Content-Language: vi

X-Cache: cp1068 miss, cp1065 miss

Vary: Accept-Encoding,Cookie,Authorization

Content-Type: text/html; charset=UTF-8

Accept-Ranges: bytes


text:
Quintillus
Quintillus (tiếng Latinh: Marcus Aurelius Claudius Quintillus Augustus;[1][2] 220 – 270), là Hoàng đế La Mã ở ngôi được gần một năm vào năm 270.
Mục lục
Tiểu sử[sửa | sửa mã nguồn]
Gia thế[sửa | sửa mã nguồn]
Quintillus sinh ra tại Sirmium ở vùng Hạ Pannonia vào khoảng năm 220.[3] Vốn xuất thân từ một gia đình thuộc tầng lớp thấp trong xã hội, Quintillus chỉ bắt đầu nổi lên khi người anh trai là Claudius II Gothicus kế vị ngôi báu vào năm 268. Quintillus từng giữ chức Biện lý đảo Sardinia dưới thời anh mình trị vì.[4] Ông được Viện Nguyên lão hoặc đám binh sĩ dưới trướng ông anh chọn làm Hoàng đế kể từ sau khi ông mất vào đầu năm 270.
Lên ngôi[sửa | sửa mã nguồn]
Nhà sử học Eutropius kể lại rằng Quintillus đã được các binh sĩ trong quân đội La Mã bầu chọn ngay sau khi Claudius mất.[5] Sự lựa chọn theo ông cho biết vốn được sự chấp thuận từ Viện Nguyên lão. Joannes Zonaras nói rằng ông còn được chính Viện Nguyên lão bầu chọn.[6] Tuy nhiên các nguồn sử liệu đều đồng ý rằng các quân đoàn từng theo Claudius chinh chiến dọc sông Danube không mấy hay biết hoặc phản đối cuộc bầu chọn Quintillus. Thay vào đó họ chọn viên chỉ huy Aurelianus của họ làm hoàng đế.[7]
Triều đại[sửa | sửa mã nguồn]
Một vài tài liệu về Triều đại của Quintillus khá mâu thuẫn. Họ không đồng ý về thời gian trị vì của ông, số khác thì nói rằng Triều đại của ông chỉ kéo dài chừng 17 ngày và nhiều lắm là 177 ngày (khoảng sáu tháng).[8] Các nguồn sử liệu cũng không đồng ý về nguyên nhân cái chết của ông. Historia Augusta cho rằng hoàng đế bị đám binh sĩ dưới quyền sát hại nhằm phản ứng lại đối với kỷ luật quân sự khắt khe của ông.[9] Jerome thì cho rằng có thể ông bị tử trận trong cuộc xung đột với Aurelianus.[10] Nhà sử học John thành Antioch và Joannes Zonaras đều viết rằng Quintillus đã tự sát bằng cách lấy dao rạch tĩnh mạch chảy máu cho đến chết.[6] John thêm vào chi tiết vụ tự tử còn được sự hỗ trợ tận tình từ một người thầy thuốc.[11] Claudius Salmasius chỉ rằng Dexippus đã ghi lại cái chết mà không rõ nguyên nhân.[12] Tuy nhiên tất cả nguồn sử liệu đều nhất trí là cái chết của hoàng đế diễn ra ở Aquileia. Ngoài ra theo một nguồn tài liệu khác cho biết thì Quintillus thoát chết sau trận chiến là nhờ hai người con trai của ông.[13]
Historia Augusta ghi chép rằng Claudius và Quintillus còn có một người em trai khác tên là Crispus và qua ông có thêm một đứa cháu gái là Claudia. Người được cho là đã kết hôn với Eutropius và là mẹ của Constantius Chlorus.[14] Tuy nhiên một vài sử gia đã nghi ngờ tài liệu này vốn chỉ là một cuốn gia phả ngụy tạo nhằm để tâng bốc Constantinus Đại đế.[15]
Những tài liệu về La Mã còn lại đến nay đều coi Quintillus là một hoàng đế ôn hòa và có tài.[16] Ông được xem là người bảo vệ của Viện Nguyên lão và do đó so với các hoàng đế trước đây như Servius Sulpicius Galba và Publius Helvius Pertinax. Cả ba đều được các tài liệu của Viện Nguyên lão đánh giá cao dù họ đã thất bại trong việc duy trì một Triều đại đầy năm.[15]
Chú thích[sửa | sửa mã nguồn]
- ^ Trong tiếng Latinh cổ, Cái tên Quintillus có thể được viết là MARCVS AVRELIVS CLAVDIVS QVINTILLVS AVGVSTVS.
- ^ Jones, pg. 759
- ^ "Những người này thường được gọi là các Hoàng đế Illyria vì tất cả họ đều được sinh ra trong toàn tỉnh (Illyricum) và đã nổi lên nắm quyền nhờ vào sự ủng hộ của các quân đoàn lê dương đóng quân ở đó." Theo cuốn The Ancient World (Thế giới cổ đại) của Joseph Ward Swain.
- ^ Canduci, pg. 92
- ^ Eutropius IX:12
- ^ a ă Zonaras, 12:26
- ^ Gibbon, Ch. 11
- ^ Southern, pg. 110
- ^ Historia Augusta, Claudius, 12:5
- ^ Jerome, Chronica s.a. 271
- ^ John of Antioch, fr. 154 FHG IV, p. 599
- ^ Historia Augusta, Claudius, 12:6
- ^ Historia Augusta, Claudius, 13:9
- ^ Historia Augusta, Claudius, 13:1
- ^ a ă Banchich, www.roman-emperors.org/quintil.htm
- ^ See Eutropius, IX:12
Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]
Tài liệu chính[sửa | sửa mã nguồn]
- Aurelius Victor, Epitome de Caesaribus
- Eutropius, Breviarium ab urbe condita
- Historia Augusta, Tiểu sử Claudius
- Joannes Zonaras, bản trích yếu lịch sử extract: Zonaras: Alexander Severus to Diocletian: 222–284
- Zosimus, Historia Nova
Tài liệu phụ[sửa | sửa mã nguồn]
- Banchich, Thomas, "Quintillus (270 A.D)", De Imperatoribus Romanis
- Jones, A.H.M., Martindale, J.R. The Prosopography of the Later Roman Empire, Vol. I: AD260-395, Cambridge University Press, 1971
- Canduci, Alexander (2010), Triumph & Tragedy: The Rise and Fall of Rome's Immortal Emperors, Pier 9, ISBN 978-1-74196-598-8
- Southern, Pat. The Roman Empire from Severus to Constantine, Routledge, 2001
- Gibbon, Edward. Decline & Fall of the Roman Empire (1888)

markdown:
# Quintillus
|Quintillus|
|
|![ Antoninianus Quintillus-s3243.jpg](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/04/Antoninianus_Quintillus-s3243.jpg/272px-Antoninianus_Quintillus-s3243.jpg)
![ Antoninianus Quintillus-s3243.jpg](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/04/Antoninianus_Quintillus-s3243.jpg/272px-Antoninianus_Quintillus-s3243.jpg)
[Claudius II](/wiki/Claudius_II) [Aurelianus](/wiki/Aurelianus)
Marcus Aurelius Claudius Quintillus Augustus (là hoàng đế)
**Quintillus** ( [tiếng Latinh](/wiki/Ti%E1%BA%BFng_Latinh): *Marcus Aurelius Claudius Quintillus Augustus*; [[1]](#cite_note-1) [[2]](#cite_note-2) [220](/wiki/220) – [270](/wiki/270)), là [Hoàng đế La Mã](/wiki/Ho%C3%A0ng_%C4%91%E1%BA%BF_La_M%C3%A3) ở ngôi được gần một năm vào năm 270.
## Mục lục
## Tiểu sử[
[sửa](/w/index.php?title=Quintillus&veaction=edit§ion=1) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Quintillus&action=edit§ion=1)]
### Gia thế[
[sửa](/w/index.php?title=Quintillus&veaction=edit§ion=2) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Quintillus&action=edit§ion=2)]
Quintillus sinh ra tại
[Sirmium](/w/index.php?title=Sirmium&action=edit&redlink=1) ở vùng [Hạ Pannonia](/wiki/H%E1%BA%A1_Pannonia) vào khoảng năm 220. Vốn xuất thân từ một gia đình thuộc tầng lớp thấp trong xã hội, Quintillus chỉ bắt đầu nổi lên khi người anh trai là [3] [Claudius II Gothicus](/wiki/Claudius_II)kế vị ngôi báu vào năm [268](/wiki/268). Quintillus từng giữ chức [Biện lý](/w/index.php?title=Bi%E1%BB%87n_l%C3%BD_(C%E1%BB%95_La_M%C3%A3)&action=edit&redlink=1) [đảo Sardinia](/wiki/Sardinia)dưới thời anh mình trị vì. Ông được [[4]](#cite_note-4) [Viện Nguyên lão](/wiki/Vi%E1%BB%87n_nguy%C3%AAn_l%C3%A3o)hoặc đám binh sĩ dưới trướng ông anh chọn làm Hoàng đế kể từ sau khi ông mất vào đầu năm 270.
### Lên ngôi[
[sửa](/w/index.php?title=Quintillus&veaction=edit§ion=3) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Quintillus&action=edit§ion=3)]
Nhà sử học
[Eutropius](/wiki/Eutropius_(s%E1%BB%AD_gia)) kể lại rằng Quintillus đã được các binh sĩ trong [quân đội La Mã](/w/index.php?title=Qu%C3%A2n_%C4%91%E1%BB%99i_La_M%C3%A3&action=edit&redlink=1) bầu chọn ngay sau khi Claudius mất. Sự lựa chọn theo ông cho biết vốn được sự chấp thuận từ Viện Nguyên lão. [5] [Joannes Zonaras](/w/index.php?title=Joannes_Zonaras&action=edit&redlink=1)nói rằng ông còn được chính Viện Nguyên lão bầu chọn. Tuy nhiên các nguồn sử liệu đều đồng ý rằng các [[6]](#cite_note-Zonaras-6) [quân đoàn](/w/index.php?title=Qu%C3%A2n_%C4%91o%C3%A0n_l%C3%AA_d%C6%B0%C6%A1ng&action=edit&redlink=1)từng theo Claudius chinh chiến dọc sông [Danube](/wiki/Danube)không mấy hay biết hoặc phản đối cuộc bầu chọn Quintillus. Thay vào đó họ chọn viên chỉ huy [Aurelianus](/wiki/Aurelianus)của họ làm hoàng đế. [[7]](#cite_note-7)
### Triều đại[
[sửa](/w/index.php?title=Quintillus&veaction=edit§ion=4) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Quintillus&action=edit§ion=4)]
Một vài tài liệu về Triều đại của Quintillus khá mâu thuẫn. Họ không đồng ý về thời gian trị vì của ông, số khác thì nói rằng Triều đại của ông chỉ kéo dài chừng 17 ngày và nhiều lắm là 177 ngày (khoảng sáu tháng).
Các nguồn sử liệu cũng không đồng ý về nguyên nhân cái chết của ông. [8] *cho rằng hoàng đế bị đám binh sĩ dưới quyền sát hại nhằm phản ứng lại đối với* [Historia Augusta](/wiki/Historia_Augusta) [kỷ luật quân sự](/w/index.php?title=K%E1%BB%B7_lu%E1%BA%ADt_qu%C3%A2n_s%E1%BB%B1&action=edit&redlink=1)khắt khe của ông. [[9]](#cite_note-9) [Jerome](/wiki/Jerome)thì cho rằng có thể ông bị tử trận trong cuộc xung đột với Aurelianus. Nhà sử học [[10]](#cite_note-10) [John thành Antioch](/w/index.php?title=John_th%C3%A0nh_Antioch&action=edit&redlink=1)và [Joannes Zonaras](/w/index.php?title=Joannes_Zonaras&action=edit&redlink=1)đều viết rằng Quintillus đã [tự sát](/wiki/T%E1%BB%B1_t%E1%BB%AD)bằng cách lấy dao rạch [tĩnh mạch](/wiki/T%C4%A9nh_m%E1%BA%A1ch)chảy máu cho đến chết. John thêm vào chi tiết vụ tự tử còn được sự hỗ trợ tận tình từ một người [[6]](#cite_note-Zonaras-6) [thầy thuốc](/wiki/B%C3%A1c_s%C4%A9). [[11]](#cite_note-11) [Claudius Salmasius](/w/index.php?title=Claudius_Salmasius&action=edit&redlink=1)chỉ rằng [Dexippus](/wiki/Dexippus)đã ghi lại cái chết mà không rõ nguyên nhân. Tuy nhiên tất cả nguồn sử liệu đều nhất trí là cái chết của hoàng đế diễn ra ở [[12]](#cite_note-12) [Aquileia](/wiki/Aquileia). Ngoài ra theo một nguồn tài liệu khác cho biết thì Quintillus thoát chết sau trận chiến là nhờ hai người con trai của ông. [[13]](#cite_note-13) *Historia Augusta* ghi chép rằng Claudius và Quintillus còn có một người em trai khác tên là [Crispus](/w/index.php?title=Crispus&action=edit&redlink=1) và qua ông có thêm một đứa cháu gái là [Claudia](/w/index.php?title=Claudia&action=edit&redlink=1). Người được cho là đã kết hôn với Eutropius và là mẹ của [Constantius Chlorus](/wiki/Constantius_Chlorus). Tuy nhiên một vài sử gia đã nghi ngờ tài liệu này vốn chỉ là một cuốn [14] [gia phả](/wiki/Gia_ph%E1%BA%A3)ngụy tạo nhằm để tâng bốc [Constantinus Đại đế](/wiki/Constantinus_%C4%90%E1%BA%A1i_%C4%91%E1%BA%BF). [[15]](#cite_note-Banchich-15)
Những tài liệu về La Mã còn lại đến nay đều coi Quintillus là một hoàng đế ôn hòa và có tài.
Ông được xem là người bảo vệ của Viện Nguyên lão và do đó so với các hoàng đế trước đây như [16] [Servius Sulpicius Galba](/w/index.php?title=Servius_Sulpicius_Galba&action=edit&redlink=1)và [Publius Helvius Pertinax](/wiki/Publius_Helvius_Pertinax). Cả ba đều được các tài liệu của Viện Nguyên lão đánh giá cao dù họ đã thất bại trong việc duy trì một Triều đại đầy năm. [[15]](#cite_note-Banchich-15)
## Chú thích[
[sửa](/w/index.php?title=Quintillus&veaction=edit§ion=5) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Quintillus&action=edit§ion=5)] **Trong tiếng** [^](#cite_ref-1) [Latinh cổ](/w/index.php?title=Latinh_c%E1%BB%95&action=edit&redlink=1), Cái tên Quintillus có thể được viết là MARCVS AVRELIVS CLAVDIVS QVINTILLVS AVGVSTVS. **Jones, pg. 759** [^](#cite_ref-2) **"Những người này thường được gọi là các Hoàng đế Illyria vì tất cả họ đều được sinh ra trong toàn tỉnh (Illyricum) và đã nổi lên nắm quyền nhờ vào sự ủng hộ của các quân đoàn lê dương đóng quân ở đó." Theo cuốn** [^](#cite_ref-3) *The Ancient World*(Thế giới cổ đại) của Joseph Ward Swain. **Canduci, pg. 92** [^](#cite_ref-4) **Eutropius IX:12** [^](#cite_ref-5)
- ^
**a** [Zonaras, 12:26](#cite_ref-Zonaras_6-1) **ă** **Gibbon, Ch. 11** [^](#cite_ref-7) **Southern, pg. 110** [^](#cite_ref-8) **Historia Augusta,** [^](#cite_ref-9) *Claudius*, 12:5 **Jerome, Chronica s.a. 271** [^](#cite_ref-10) **John of Antioch, fr. 154 FHG IV, p. 599** [^](#cite_ref-11) **Historia Augusta, Claudius, 12:6** [^](#cite_ref-12) **Historia Augusta,** [^](#cite_ref-13) *Claudius*, 13:9 **Historia Augusta,** [^](#cite_ref-14) *Claudius*, 13:1
- ^
**a** [Banchich, www.roman-emperors.org/quintil.htm](#cite_ref-Banchich_15-1) **ă** **See Eutropius, IX:12** [^](#cite_ref-16)
## Tham khảo[
[sửa](/w/index.php?title=Quintillus&veaction=edit§ion=6) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Quintillus&action=edit§ion=6)]
### Tài liệu chính[
[sửa](/w/index.php?title=Quintillus&veaction=edit§ion=7) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Quintillus&action=edit§ion=7)] [Aurelius Victor](/wiki/Aurelius_Victor), [Epitome de Caesaribus](http://www.roman-emperors.org/epitome.htm) [Eutropius](/wiki/Eutropius_(s%E1%BB%AD_gia)), [Breviarium ab urbe condita](http://www.forumromanum.org/literature/eutropius/trans9.html#12) [Historia Augusta](/wiki/Historia_Augusta), [Tiểu sử Claudius](http://penelope.uchicago.edu/Thayer/E/Roman/Texts/Historia_Augusta/Claudius*.html) [Joannes Zonaras](/w/index.php?title=Joannes_Zonaras&action=edit&redlink=1), bản trích yếu lịch sử [extract: Zonaras: Alexander Severus to Diocletian: 222–284](http://www.ancientsites.com/aw/Post/1049415) [Zosimus](/wiki/Zosimus), [Historia Nova](http://www.tertullian.org/fathers/zosimus01_book1.htm)
### Tài liệu phụ[
[sửa](/w/index.php?title=Quintillus&veaction=edit§ion=8) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Quintillus&action=edit§ion=8)] [Banchich, Thomas, "Quintillus (270 A.D)",](http://www.roman-emperors.org/quintil.htm) *De Imperatoribus Romanis*
- Jones, A.H.M., Martindale, J.R.
*The Prosopography of the Later Roman Empire, Vol. I: AD260-395*, Cambridge University Press, 1971
- Canduci, Alexander (2010),
*Triumph & Tragedy: The Rise and Fall of Rome's Immortal Emperors*, Pier 9, [ISBN](/wiki/ISBN) [978-1-74196-598-8](/wiki/%C4%90%E1%BA%B7c_bi%E1%BB%87t:Ngu%E1%BB%93n_s%C3%A1ch/978-1-74196-598-8)
- Southern, Pat. The Roman Empire from Severus to Constantine, Routledge, 2001
- Gibbon, Edward.
*Decline & Fall of the Roman Empire*(1888)
|
|![]()
|Wikimedia Commons có thêm hình ảnh và phương tiện truyền tải về
|
|Tước hiệu|
|Tiền vị
||
|
270
|Kế vị
|

X-Cache-Status: hit

X-Cache: cp1065 hit/3, cp1065 miss


text:
Trợ giúp
Thể loại:1198
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
Bước tới:
menu
,
tìm kiếm
Thể loại này được thay thế bằng
Thể loại:Năm 1198
.
Lưu ý:
Thể loại này nên để trống để tránh trùng lặp. Các bài liên quan đến chủ đề này nên cho vào
Thể loại:Năm 1198
.
Thể loại này hiện không có trang hay tập tin nào.
Lấy từ “
https://vi.wikipedia.org/w/index.php?title=Thể_loại:1198&oldid=23805427
”
Thể loại
:
Thể loại đổi hướng
Trình đơn chuyển hướng
Công cụ cá nhân
Chưa đăng nhập
Thảo luận cho địa chỉ IP này
Đóng góp
Mở tài khoản
Đăng nhập
Không gian tên
Thể loại
Thảo luận
Biến thể
Các hiển thị
Đọc
Sửa đổi
Sửa mã nguồn
Xem lịch sử
Khác
Tìm kiếm
Xem nhanh
Trang Chính
Bài viết chọn lọc
Tin tức
Bài viết ngẫu nhiên
Thay đổi gần đây
Phản hồi lỗi
Quyên góp
Tương tác
Hướng dẫn
Giới thiệu Wikipedia
Cộng đồng
Thảo luận chung
Giúp sử dụng
Liên lạc
Công cụ
Các liên kết đến đây
Thay đổi liên quan
Các trang đặc biệt
Liên kết thường trực
Thông tin trang
In/xuất ra
Tạo một quyển sách
Tải về dưới dạng PDF
Bản để in ra
Ngôn ngữ khác
Thêm liên kết
Trang này được sửa đổi lần cuối lúc 03:32 ngày 22 tháng 6 năm 2016.
Văn bản được phát hành theo
Giấy phép Creative Commons Ghi công–Chia sẻ tương tự
; có thể áp dụng điều khoản bổ sung. Với việc sử dụng trang web này, bạn chấp nhận
Điều khoản Sử dụng
và
Quy định quyền riêng tư
.
Wikipedia® là thương hiệu đã đăng ký của
Wikimedia Foundation, Inc.
, một tổ chức phi lợi nhuận.
Quy định quyền riêng tư
Giới thiệu Wikipedia
Lời phủ nhận
Nhà phát triển
Tuyên bố về cookie
Phiên bản di động

markdown:
# Thể loại:1198
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
|
|![]()
**Thể loại này được thay thế bằng** [Thể loại:Năm 1198](/wiki/Th%E1%BB%83_lo%E1%BA%A1i:N%C4%83m_1198). **Lưu ý:**Thể loại này nên để trống để tránh trùng lặp. Các bài liên quan đến chủ đề này nên cho vào [Thể loại:Năm 1198](/wiki/Th%E1%BB%83_lo%E1%BA%A1i:N%C4%83m_1198). *Thể loại này hiện không có trang hay tập tin nào.*

X-Cache: cp1066 hit/1, cp1065 miss


text:
dagger
Từ điển mở Wiktionary
Tiếng Anh[sửa]
Cách phát âm[sửa]
Danh từ[sửa]
dagger /ˈdæ.ɡɜː/
Thành ngữ[sửa]
- to be at daggers drawm
- to be at daggers' points: Hục hặc với nhau; sẵn sàng choảng nhau.
- to look daggers at: Nhìn giận dữ, nhìn hầm hầm; nhìn trừng trừng.
- to speak daggers to someone: Nói cay độc với ai; nói nóng nảy với ai, gắt gỏng với ai.
Tham khảo[sửa]
- Hồ Ngọc Đức, Dự án Từ điển tiếng Việt miễn phí (chi tiết)

markdown:
# dagger
Từ điển mở Wiktionary
## Tiếng Anh[
[sửa](/w/index.php?title=B%E1%BA%A3n_m%E1%BA%ABu:-eng-&action=edit§ion=T-1)]
### Cách phát âm[
[sửa](/w/index.php?title=B%E1%BA%A3n_m%E1%BA%ABu:-pron-&action=edit§ion=T-1)]
### Danh từ[
[sửa](/w/index.php?title=B%E1%BA%A3n_m%E1%BA%ABu:-noun-&action=edit§ion=T-1)] **dagger** [/ˈdæ.ɡɜː/](/wiki/Wiktionary:IPA)
#### Thành ngữ[
[sửa](/w/index.php?title=B%E1%BA%A3n_m%E1%BA%ABu:-expr-&action=edit§ion=T-1)] **to be at daggers drawm** **to be at daggers' points**: [Hục hặc](/wiki/h%E1%BB%A5c_h%E1%BA%B7c) [với nhau](/wiki/v%E1%BB%9Bi_nhau); [sẵn sàng](/wiki/s%E1%BA%B5n_s%C3%A0ng) [choảng](/wiki/cho%E1%BA%A3ng) [nhau](/wiki/nhau). **to look daggers at**: [Nhìn](/wiki/nh%C3%ACn) [giận dữ](/wiki/gi%E1%BA%ADn_d%E1%BB%AF), [nhìn](/wiki/nh%C3%ACn) [hầm hầm](/w/index.php?title=h%E1%BA%A7m_h%E1%BA%A7m&action=edit&redlink=1); [nhìn](/wiki/nh%C3%ACn) [trừng trừng](/wiki/tr%E1%BB%ABng_tr%E1%BB%ABng). **to speak daggers to someone**: [Nói](/wiki/n%C3%B3i) [cay](/wiki/cay)độc với ai; [nói](/wiki/n%C3%B3i) [nóng nảy](/wiki/n%C3%B3ng_n%E1%BA%A3y)với ai, [gắt gỏng](/wiki/g%E1%BA%AFt_g%E1%BB%8Fng)với ai.
### Tham khảo[
[sửa](/w/index.php?title=B%E1%BA%A3n_m%E1%BA%ABu:-ref-&action=edit§ion=T-1)]
- Hồ Ngọc Đức,
[Dự án Từ điển tiếng Việt miễn phí](http://www.informatik.uni-leipzig.de/~duc/Dict/)( [chi tiết](/wiki/Wiktionary:Ngu%E1%BB%93n_g%E1%BB%91c/FVDP))

Set-Cookie: GeoIP=US:VA:Ashburn:39.05:-77.47:v4; Path=/; secure; Domain=.wiktionary.org

P3P: CP="This is not a P3P policy! See https://vi.wiktionary.org/wiki/%C4%90%E1%BA%B7c_bi%E1%BB%87t:CentralAutoLogin/P3P for more info."

X-Cache: cp1055 hit/1, cp1066 miss