text:
Bạn có biết rằng khi một Bạch Dương thích một người thì Bạch Dương sẽ không nói ra được lý do mà tại sao mình lại thích người đó đâu…
Tử vi năm 2018 khi Bạch Dương buồn. Là khi mà ở bên nửa kia của mình là Bạch Dương luôn cố gắng tạo ra những tình huống với mục đích là trêu tức để có thể nhận được sự quan tâm từ người yêu của mình. Nhưng vì là thói đời mà người yêu của Bạch Dương lại vô tâm khi Bạch Dương buồn và chỉ chỉ Bạch Dương lúc đó đang rất bình thường. Nhưng sự thực thì lại không phải như thế đâu.
Khi Bạch Dương cảm thấy chán nản, và lúc đó Bạch Dương lại cực kỳ ghét cái gọi là “IQ cao vời vợi” của bạn lắm đó. Bởi Bạch Dương vô cùng ghét việc mà bạn đôi khi lại có những hành động quan tâm với Bạch Dương hơn so với mọi người một chút, cười nhiều hơn với Bạch Dương cũng đã đủ để trái tim “mong manh như đá” rung động lên vì bạn rồi đó. Để rồi khi nhớ về những kỷ niệm mà 2 người đã có với nhau thì bạn hãy nhớ lại những nụ cười mà Bạch Dương giành cho bạn thì Bạch Dương sẽ rất vui đó.
Nhưng nếu bạn cứ tiếp diễn như thế thì sẽ có một ngày Bạch Dương sẽ không còn thích bạn nữa đâu – bởi khi đó trong tâm trí của Bạch Dương vẫn luôn thầm nhắn nhủ với lòng mình như vậy đó. Tuy nhiên mỗi khi gặp bạn, nhìn thấy nụ cười, hay ánh mắt của bạn vẫn làm cho trái tim của Bạch Dương vẫn sẽ rung lên từng nhịp và thế là những lời nhắn nhủ trong lòng trước đó sẽ tan biến hết.
Và khi đó Bạch Dương lại nhớ bạn và muốn ở bên bạn … Kỳ cục quá đúng không Bạch Dương. Và lý do duy nhất đó là vì “kẻ đáng ghét” của Bạch Dương.
Tu vi 2018 Bạch Dương tuy vậy thôi tính khí có phần thất thường nhưng nếu bạn đủ tinh tế để quan tâm thì tin chắc rằng Bạch Dương sẽ mãi ở bên bạn mà thôi.
Nhưng Bạch Dương à tính khi đó của bạn thì cũng nên sửa đổi đi nhé. Buồn hay vui thì hãy nói ra đừng hành động như thế bởi không phải ai cũng có thể hiểu được bạn đâu. Và khi năm mới sắp đến năm 2018 thì bạn cũng nên biết nhiều hơn về những khoảng khắc có thể có những hướng đi đúng đắn nhất trong năm tới để có thể vẹn toàn nhất về tình cảm cũng như mọi yếu tố của cuộc sống.
Nguồn: LVS

markdown:
Bạn có biết rằng khi một Bạch Dương thích một người thì Bạch Dương sẽ không nói ra được lý do mà tại sao mình lại thích người đó đâu…
[Tử vi năm 2018](http://lichvansu.wap.vn/tu-vi-2018.html) khi Bạch Dương buồn. Là khi mà ở bên nửa kia của mình là Bạch Dương luôn cố gắng tạo ra những tình huống với mục đích là trêu tức để có thể nhận được sự quan tâm từ người yêu của mình. Nhưng vì là thói đời mà người yêu của Bạch Dương lại vô tâm khi Bạch Dương buồn và chỉ chỉ Bạch Dương lúc đó đang rất bình thường. Nhưng sự thực thì lại không phải như thế đâu.
Khi Bạch Dương cảm thấy chán nản, và lúc đó Bạch Dương lại cực kỳ ghét cái gọi là “IQ cao vời vợi” của bạn lắm đó. Bởi Bạch Dương vô cùng ghét việc mà bạn đôi khi lại có những hành động quan tâm với Bạch Dương hơn so với mọi người một chút, cười nhiều hơn với Bạch Dương cũng đã đủ để trái tim “mong manh như đá” rung động lên vì bạn rồi đó. Để rồi khi nhớ về những kỷ niệm mà 2 người đã có với nhau thì bạn hãy nhớ lại những nụ cười mà Bạch Dương giành cho bạn thì Bạch Dương sẽ rất vui đó.
Nhưng nếu bạn cứ tiếp diễn như thế thì sẽ có một ngày Bạch Dương sẽ không còn thích bạn nữa đâu – bởi khi đó trong tâm trí của Bạch Dương vẫn luôn thầm nhắn nhủ với lòng mình như vậy đó. Tuy nhiên mỗi khi gặp bạn, nhìn thấy nụ cười, hay ánh mắt của bạn vẫn làm cho trái tim của Bạch Dương vẫn sẽ rung lên từng nhịp và thế là những lời nhắn nhủ trong lòng trước đó sẽ tan biến hết.
Và khi đó Bạch Dương lại nhớ bạn và muốn ở bên bạn … Kỳ cục quá đúng không Bạch Dương. Và lý do duy nhất đó là vì “kẻ đáng ghét” của Bạch Dương.
[Tu vi 2018](http://xemtuoi.com.vn/tu-vi-2018.html) Bạch Dương tuy vậy thôi tính khí có phần thất thường nhưng nếu bạn đủ tinh tế để quan tâm thì tin chắc rằng Bạch Dương sẽ mãi ở bên bạn mà thôi.
Nhưng Bạch Dương à tính khi đó của bạn thì cũng nên sửa đổi đi nhé. Buồn hay vui thì hãy nói ra đừng hành động như thế bởi không phải ai cũng có thể hiểu được bạn đâu. Và khi năm mới sắp đến năm 2018 thì bạn cũng nên biết nhiều hơn về những khoảng khắc có thể có những hướng đi đúng đắn nhất trong năm tới để có thể vẹn toàn nhất về tình cảm cũng như mọi yếu tố của cuộc sống.
Nguồn: LVS

X-XSS-Protection: 1; mode=block

X-Content-Type-Options: nosniff

Cache-Control: max-age=0, private, no-store, no-cache, must-revalidate


text:
HÓA CHẤT GIẢM ĐIỆN TRỞ
Sản phẩm
Danh mục
X
MENU
X
DANH MỤC SẢN PHẨM
Danh mục sản phẩm
- • THIẾT BỊ CHỐNG SÉT TRỰC TIẾP›
- Kim thu sét ESE Primer (Pháp)
- Kim thu sét OPR của ABB - Pháp
- Kim thu sét Sigma (Tây Ban Nha)
- Kim thu sét Prevectron INDELEC - Pháp
- Kim thu sét cổ điển
- Kim thu sét Intercepter ESE (Pháp)
- Kim thu sét Schirtec (Áo)
- Kim thu sét IoniFlash (Pháp)
- Kim thu sét Dynaphere (Erico/Úc)
- Kim thu sét Pulsar (Helita/Pháp)
- Kim thu sét Stormaster (LPI/Úc)
- Kim thu sét Liva (Thổ Nhĩ Kỳ)
- Kim thu sét Ingesco (Tây Ban Nha)
- Kim thu sét Cirprotec (Tây Ban Nha)
- • THIẾT BỊ CHỐNG SÉT LAN TRUYỀN›
- • VẬT TƯ TIẾP ĐỊA›
- • CAMERA QUAN SÁT›
- • ỐNG NHỰA & PHỤ KIỆN
- • DÂY VÀ CÁP ĐIỆN
- • CẮT LỌC SÉT
- • CỌC TIẾP ĐỊA
- • BỘ ĐẾM SÉT
- • CÁP ĐỒNG TRẦN
- • HÓA CHẤT GIẢM ĐIỆN TRỞ
- • THUỐC HÀN HÓA NHIỆT
HỖ TRỢ TRỰC TUYẾN
Tin tức
Thống kê truy cập
Đang online : 1
Hôm nay : 70
Hôm qua : 15
Lượt truy cập : 34493

markdown:
HÓA CHẤT GIẢM ĐIỆN TRỞ
Sản phẩm
Danh mục
X
MENU
X
DANH MỤC SẢN PHẨM
Danh mục sản phẩm
-
**•** [THIẾT BỊ CHỐNG SÉT TRỰC TIẾP](/thiet-bi-chong-set-truc-tiep.htm) **›** [Kim thu sét ESE Primer (Pháp)](/kim-thu-set-ese-primer-phap.htm) [Kim thu sét OPR của ABB - Pháp](/kim-thu-set-opr-cua-abb-phap.htm) [Kim thu sét Sigma (Tây Ban Nha)](/kim-thu-set-sigma-tay-ban-nha.htm) [Kim thu sét Prevectron INDELEC - Pháp](/kim-thu-set-prevectron-indelec-phap.htm) [Kim thu sét cổ điển](/kim-thu-set-co-dien.htm) [Kim thu sét Intercepter ESE (Pháp)](/kim-thu-set-intercepter-ese-phap.htm) [Kim thu sét Schirtec (Áo)](/kim-thu-set-schirtec-ao.htm) [Kim thu sét IoniFlash (Pháp)](/kim-thu-set-ioniflash-phap.htm) [Kim thu sét Dynaphere (Erico/Úc)](/kim-thu-set-dynaphere-ericouc.htm) [Kim thu sét Pulsar (Helita/Pháp)](/kim-thu-set-pulsar-helitaphap.htm) [Kim thu sét Stormaster (LPI/Úc)](/kim-thu-set-stormaster-lpiuc.htm) [Kim thu sét Liva (Thổ Nhĩ Kỳ)](/kim-thu-set-liva-tho-nhi-ky.htm) [Kim thu sét Ingesco (Tây Ban Nha)](/kim-thu-set-ingesco-tay-ban-nha.htm) [Kim thu sét Cirprotec (Tây Ban Nha)](/kim-thu-set-cirprotec-tay-ban-nha.htm)
-
**•** [THIẾT BỊ CHỐNG SÉT LAN TRUYỀN](/thiet-bi-chong-set-lan-truyen.htm) **›**
-
**•** [VẬT TƯ TIẾP ĐỊA](/vat-tu-tiep-dia.htm) **›**
-
**•** [CAMERA QUAN SÁT](/camera-quan-sat.htm) **›**
-
**•** [ỐNG NHỰA & PHỤ KIỆN](/ong-nhua-phu-kien.htm)
-
**•** [DÂY VÀ CÁP ĐIỆN](/day-va-cap-dien.htm)
-
**•** [CẮT LỌC SÉT](/cat-loc-set.htm)
-
**•** [CỌC TIẾP ĐỊA](/coc-tiep-dia.htm)
-
**•** [BỘ ĐẾM SÉT](/bo-dem-set.htm)
-
**•** [CÁP ĐỒNG TRẦN](/cap-dong-tran.htm)
-
**•** [HÓA CHẤT GIẢM ĐIỆN TRỞ](/hoa-chat-giam-dien-tro.htm)
-
**•** [THUỐC HÀN HÓA NHIỆT](/thuoc-han-hoa-nhiet.htm)
HỖ TRỢ TRỰC TUYẾN
![](/templates/Adoosite/images/sp_online.gif)
|Hotline:
|![]()
![Hỗ trợ trực tuyến qua skype Hỗ trợ trực tuyến](/templates/Adoosite/images/skype2.png)
![Hỗ trợ trực tuyến qua skype Hỗ trợ trực tuyến](/templates/Adoosite/images/skype2.png)
|Hotline:
|![]()
![Hỗ trợ trực tuyến qua skype Hỗ trợ trực tuyến](/templates/Adoosite/images/skype2.png)
![Hỗ trợ trực tuyến qua skype Hỗ trợ trực tuyến](/templates/Adoosite/images/skype2.png)
Tin tức
Thống kê truy cập
Đang online :
**1**
Hôm nay :
**70**
Hôm qua :
**15**
Lượt truy cập :
**34493**

WARC-Type: response

Content-Type: application/http; msgtype=response

WARC-Identified-Payload-Type: text/html

Server: nginx

Content-Type: text/html; charset=UTF-8

X-Crawler-Transfer-Encoding: chunked

Connection: keep-alive

Set-Cookie: NVS=4vg91j0g1fnmgg0g00f6l56bs4; path=/

Cache-Control: no-store, no-cache, must-revalidate, post-check=0, pre-check=0

Pragma: no-cache

X-Crawler-Content-Encoding: gzip


text:
×
(028) 7301 1618
0
DANH MỤC SẢN PHẨM
Máy đào
Linh kiện
Máy bộ Hoàng Trần
- Máy bộ game
- Máy bộ văn phòng
- Máy Render-Dựng phim-Hi-End
Máy All in one
Dell
Máy cũ
Lenovo
Acer
Asus
HP
Lenovo
Asus
Acer
Dell
Mainboard
Ram
CPU
HDD
SSD
Power
Monitor
VGA
DVD
Case
Keyboard
Mouse
Bộ Keyboard Mouse
Renew
Bàn
Ghế
Máy in
Photocopy
Máy Fax
Máy Scan
Máy Chiếu
D-Link
Toto Link
TP Link
LinkSys
Cisco
Cnet
Draytek
Tenda
APC
Santak
Ares
Eaton
Sunpac
Fredton
Microsoft
Kaspersky
Symantec
Bkav
Norton
Avira
Watch
Macbook
iPad
iPhone
Bose
Sound Max
Microlab
Logitech
Genius
Creative
Linh kiện điện thoại
Tai nghe
USB
Thẻ nhớ
HDD Box
Tản nhiệt
Pin sạc dự phòng
Đầu đọc thẻ
Sound card
Hub USB
Cáp mạng
Camera Analog
Camera iP
Fan Laptop
Ba lô
Bút trình chiếu
Camera iP
Trang chủ
Giới thiệu
Máy bộ
Bitcoin
Bảng giá Hoàng Trần
Liên hệ
DANH MỤC SẢN PHẨM
HOTLINE: (028) 7301 1618
Trang chủ
›
Máy Fax
Máy Fax
Máy Fax Panasonic KX-FL422CX
Máy Fax
3,900,000
đ

Cache-Control: private

Content-Type: text/html; charset=utf-8

Vary: Accept-Encoding

X-Powered-By-Plesk: PleskWin


text:
Bài thu hoạch
Kết quả học tập, quán triệt, triển khai Nghị quyết
Hội nghị lần thứ sáu Ban Chấp hành Trung ương Đảng khóa XII
Họ và tên: ............................................................................
Chức vụ: ......................................Chi bộ ......... Đảng ủy Trường THPT Nguyễn Huệ
Qua học tập, nghiên cứu các Nghị quyết Hội nghị Trung ương 6 khóa XII, đồng chí hãy lựa chọn 1 nghị quyết mà đồng chí tâm đắc, nêu rõ nhận thức chung của mình về nội dung nghị quyết. Trên cơ sở đó, liên hệ thực tiễn (những mặt mạnh, những việc đã làm được và hạn chế, yếu kém, bất cập; nguyên nhân của hạn chế, yếu kém); đề xuất, kiến nghị nhiệm vụ, giải pháp đối với thành phố và địa phương, cơ quan, đơn vị đồng chí đang công tác.

markdown:
# Bài thu hoạch
**Kết quả học tập, quán triệt, triển khai Nghị quyết ** **Hội nghị lần thứ sáu Ban Chấp hành Trung ương Đảng khóa XII **
Họ và tên: ............................................................................
Chức vụ: ......................................Chi bộ ......... Đảng ủy Trường THPT Nguyễn Huệ
Qua học tập, nghiên cứu các Nghị quyết Hội nghị Trung ương 6 khóa XII, đồng chí hãy lựa chọn 1 nghị quyết mà đồng chí tâm đắc, nêu rõ nhận thức chung của mình về nội dung nghị quyết. Trên cơ sở đó, liên hệ thực tiễn (những mặt mạnh, những việc đã làm được và hạn chế, yếu kém, bất cập; nguyên nhân của hạn chế, yếu kém); đề xuất, kiến nghị nhiệm vụ, giải pháp đối với thành phố và địa phương, cơ quan, đơn vị đồng chí đang công tác.

Cache-Control: no-store, no-cache, must-revalidate

X-Frame-Options: SAMEORIGIN


text:
0931725189
thucphamchucnangtm
tpcntm@gmail.com
0986421590
namtm93
seonamtran@gmail.com
9999999
thucphamchucnangtm
tpcntm@gmail.com
Kem đánh răng amway là dòng sản phẩm giúp bảo ...
Mùi hôi cơ thể gây nên tình trạng khó chịu ...
Protein là thành phần không thể thiếu trong cơ thể ...
₫1,480,000.00
Tinh chất dưỡng da Youth Xtend giúp chăm sóc và bảo vệ da vô cùng hiệu quả.
Giá chỉ: 1480000VNĐ.
Quy cách: Lọ 30ml
Da đẹp luôn là điều mà các chị em đều hướng tới. Với tinh chất dưỡng da của Youth Xtend gíup dưỡng da vô cùng hiệu quả, chăm sóc và bảo vệ da.
Tinh chất dưỡng da ARTISTRY Youth Xtend (30ml)
Một trong những sản phẩm vô cùng quan trọng không thể thiếu trong bộ sản phẩm Youthxtend đó chính là sản phẩm Tinh chất dưỡng da ARTISTRY Youth Xtend.Sản phẩm là sự kết hợp tuyệt vời giữa khoa học và sắc đẹp.Hãy tìm hiểu những công dụng tuyệt vời đó.
Thành phần và công dụng:
• Trải nghiệm làn da tươi trẻ hơn với Tinh chất dưỡng da ARTISTRY
Youth Xtend.
• Những thành phần bảo vệ và đem lại sức sống cho da giúp “làm mới”
làn da của bạn một cách hiệu quả.
• Sản phẩm với các chiết xuất độc đáo kết hợp với các thành phần quý
hiếm cho hiệu quả cao, giúp da rạng rỡ và tươi sáng dài lâu.
• Tinh chất dưỡng da giúp cải thiện các nếp nhăn và vết chân chim.
• Sản phẩm là một phần không thể thiếu của ARTISTRY Youth Xtend.
Power System – Bộ ba hoàn hảo.
• Thích hợp cho mọi loại da.
Hướng dẫn sử dụng:
•Sau bước sử dụng sữa rửa mặt và dung dịch cân bằng bạn lấy 1 lượng nhỏ bằng hạt đậu thoa đều lên da mặt và cổ, sau đó sử
dụng Sữa dưỡng ẩm bảo vệ da hay Kem dưỡng ẩm da ARTISTRY Youthxtend
• Tránh để sản phẩm tiếp xúc trực tiếp với mắt, sử dụng ngày 2 lần vào sáng và tối để có hiệu quả nhanh nhất
Để đạt được kết quả nhanh và hiệu quả nhất bạn nên sử dụng đầy đủ bộ sản phẩm bao gồm: Sữa rửa mặt Youthxtend, Dung dịch cân bằng Youthxtend, Tinh chất dưỡng da ARTISTRY Youth Xtend,Sữa dưỡng ẩm bảo vệ da Youthxtend, Kem dưỡng ẩm da ARTISTRY Youthxtend, Kem dưỡng da vùng mắt Youthxtend
Chúc chị em có làn da khỏe đẹp như ý
Liên hệ:
Hotline: 0986.421.590
Đánh giá
Chưa có đánh giá nào.

markdown:
0931725189
thucphamchucnangtm
tpcntm@gmail.com
0986421590
namtm93
seonamtran@gmail.com
9999999
thucphamchucnangtm
tpcntm@gmail.com
Kem đánh răng amway là dòng sản phẩm giúp bảo ...
Mùi hôi cơ thể gây nên tình trạng khó chịu ...
Protein là thành phần không thể thiếu trong cơ thể ...
₫1,480,000.00
Tinh chất dưỡng da Youth Xtend giúp chăm sóc và bảo vệ da vô cùng hiệu quả.
Giá chỉ: 1480000VNĐ.
Quy cách: Lọ 30ml
Da đẹp luôn là điều mà các chị em đều hướng tới. Với tinh chất dưỡng da của Youth Xtend gíup dưỡng da vô cùng hiệu quả, chăm sóc và bảo vệ da.
Tinh chất dưỡng da ARTISTRY Youth Xtend (30ml)
Một trong những sản phẩm vô cùng quan trọng không thể thiếu trong bộ sản phẩm Youthxtend đó chính là sản phẩm Tinh chất dưỡng da ARTISTRY Youth Xtend.Sản phẩm là sự kết hợp tuyệt vời giữa khoa học và sắc đẹp.Hãy tìm hiểu những công dụng tuyệt vời đó.
**Thành phần và công dụng:**
• Trải nghiệm làn da tươi trẻ hơn với Tinh chất dưỡng da ARTISTRY
Youth Xtend.
• Những thành phần bảo vệ và đem lại sức sống cho da giúp “làm mới”
làn da của bạn một cách hiệu quả.
• Sản phẩm với các chiết xuất độc đáo kết hợp với các thành phần quý
hiếm cho hiệu quả cao, giúp da rạng rỡ và tươi sáng dài lâu.
• Tinh chất dưỡng da giúp cải thiện các nếp nhăn và vết chân chim.
• Sản phẩm là một phần không thể thiếu của ARTISTRY Youth Xtend.
Power System – Bộ ba hoàn hảo.
• Thích hợp cho mọi loại da.
Hướng dẫn sử dụng:
•Sau bước sử dụng sữa rửa mặt và dung dịch cân bằng bạn lấy 1 lượng nhỏ bằng hạt đậu thoa đều lên da mặt và cổ, sau đó sử
dụng Sữa dưỡng ẩm bảo vệ da hay Kem dưỡng ẩm da ARTISTRY Youthxtend
• Tránh để sản phẩm tiếp xúc trực tiếp với mắt, sử dụng ngày 2 lần vào sáng và tối để có hiệu quả nhanh nhất
Để đạt được kết quả nhanh và hiệu quả nhất bạn nên sử dụng đầy đủ bộ sản phẩm bao gồm: Sữa rửa mặt Youthxtend, Dung dịch cân bằng Youthxtend, Tinh chất dưỡng da ARTISTRY Youth Xtend,Sữa dưỡng ẩm bảo vệ da Youthxtend, Kem dưỡng ẩm da ARTISTRY Youthxtend, Kem dưỡng da vùng mắt Youthxtend
Chúc chị em có làn da khỏe đẹp như ý
**Liên hệ:**
Hotline: 0986.421.590
## Đánh giá
Chưa có đánh giá nào.

Server: Apache/2.4.18 (Unix) OpenSSL/1.0.1e-fips mod_bwlimited/1.4

Keep-Alive: timeout=5, max=100

Connection: Keep-Alive


text:
Chào mừng bạn đến với Website chuyên chữa bệnh mãn tính bằng thuốc nam!
Quý khách vui lòng ghi đầy đủ thông tin bên dưới
Chúng tôi sẽ liên hệ lại khi nhận được đơn đặt hàng
Website thuocnamthuyngan.com
Địa chỉ : Nhà thuốc Thủy Ngàn
Định Hòa - Yên Định - Thanh Hóa
Điện thoại: 0977833118 0373 595 901

WARC-Identified-Payload-Type: application/xhtml+xml

Set-Cookie: LangAdm=dmkZ=; expires=Fri, 19-Oct-2018 14:51:54 GMT; path=/; HttpOnly


text:
1，Lớp học online -电脑网络汉语班
2，Hán ngữ 1 - 汉语初一班
3，Hán ngữ 2 - 汉语初二班
4，Hán ngữ 3 - 汉语初三班
5，Hán ngữ 4 - 汉语初四班
6，Hán ngữ 5 - 汉语初五班
7，Hán ngữ 6 - 汉语初六班
8，Tiếng Trung giao tiếp - 汉语交际会话班
9，Lớp Trung cấp - 汉语中级班
10，Tiếng Trung online - 网上汉语班
11，Tiếng Trung VIP - 汉语豪华班
12，Tiếng Trung cấp tốc - 汉语速成班
13，Dạy tiếng Việt - 唐人越语班
ĐĂNG KÝ LỚP HỌC TIẾNG TRUNG CẤP TỐC
I. ĐỐI TƯỢNG:
- Các doanh nhân không có thời gian tham gia khoá học cùng các học viên khác.
- Các học viên muốn học nhanh trong thời gian nhất định.
II. NHÂN SỰ LỚP CẤP TỐC:
- Giảng viên: 01 giảng viên.
- Học viên: 01 học viên.
III. THỜI GIAN HỌC:
Thời gian học linh hoạt theo lịch của học viên.
IV. TÀI LIỆU BỔ TRỢ :
+ Hán ngữ hiện đại quyển 1: 45.000 VNĐ
+ Hán ngữ hiện đại quyển 2: 85.000 VNĐ
+ Hán ngữ hiện đại quyển 3: 75.000 VNĐ
+ Hán ngữ hiện đại quyển 4: 64.000 VNĐ
+ Hán ngữ hiện đại quyển 5: 90.000 VNĐ
+ Hán ngữ hiện đại quyển 6: 120.000 VNĐ
+ Từ điển Việt Hán :130.000 VNĐ
+ Từ điển Hán Việt : 100.000 VNĐ
V. CÁC CÁCH ĐÓNG HỌC PHÍ:
Sơ đồ
Trung tâm đào tạo Tiếng Trung TCT
Liên kết

Set-Cookie: layout=23; expires=Thu, 19-Sep-2019 14:37:53 GMT; path=/

Access-Control-Allow-Headers: Origin, X-Requested-With, Content-Type, Accept


text:
Tái định cư nổi bật Huyện Mê Linh
Danh mục này hiện chưa có tin
DỰ ÁN KHÁC
Notice: Undefined variable: data_other_project in /home/xluzurlqhosting/public_html/tiepthiduan.com/themes/category.php on line 23
Warning: Invalid argument supplied for foreach() in /home/xluzurlqhosting/public_html/tiepthiduan.com/themes/category.php on line 23
Hỗ trợ kỹ thuật
0918.653.868
Lọc nhanh
Tin tức
- Hướng dẫn làm thủ tục điều kiện vay mua nhà gói 30 nghìn tỷ
- Bộ trưởng Trịnh Đình Dũng: Chưa cần tiền, thị trường BĐS đã ấm lên
- Bất động sản Hà Nội, nóng nhưng khó sốt
- Ai đang âm thầm thâu tóm dự án "đất vàng" Thủ đô?
- "Lương không đủ sống sao phải đeo đuổi mua nhà?"
- Chung cư Mỹ Sơn Tower chỉ 1,35 tỷ/căn khu Trung Hoà Nhân Chính

markdown:
## Tái định cư nổi bật Huyện Mê Linh
Danh mục này hiện chưa có tin
DỰ ÁN KHÁC
**Notice**: Undefined variable: data_other_project in **/home/xluzurlqhosting/public_html/tiepthiduan.com/themes/category.php**on line **23** **Warning**: Invalid argument supplied for foreach() in **/home/xluzurlqhosting/public_html/tiepthiduan.com/themes/category.php**on line **23**
Hỗ trợ kỹ thuật
0918.653.868
## Lọc nhanh
Tin tức
-
[Hướng dẫn làm thủ tục điều kiện vay mua nhà gói 30 nghìn tỷ](http://tiepthiduan.com/tin-tuc/thi-truong/huong-dan-lam-thu-tuc-dieu-kien-vay-mua-nha-goi-30-nghin-ty-d239.html)
-
[Bộ trưởng Trịnh Đình Dũng: Chưa cần tiền, thị trường BĐS đã ấm lên](http://tiepthiduan.com/tin-tuc/thi-truong/bo-truong-trinh-dinh-dung-chua-can-tien-thi-truong-bds-da-am-len-d238.html)
-
[Bất động sản Hà Nội, nóng nhưng khó sốt](http://tiepthiduan.com/tin-tuc/thi-truong/bat-dong-san-ha-noi-nong-nhung-kho-sot-d237.html)
-
[Ai đang âm thầm thâu tóm dự án "đất vàng" Thủ đô?](http://tiepthiduan.com/tin-tuc/thi-truong/ai-dang-am-tham-thau-tom-du-an-dat-vang-thu-do-d236.html)
-
["Lương không đủ sống sao phải đeo đuổi mua nhà?"](http://tiepthiduan.com/tin-tuc/thi-truong/luong-khong-du-song-sao-phai-deo-duoi-mua-nha-d235.html)
-
[Chung cư Mỹ Sơn Tower chỉ 1,35 tỷ/căn khu Trung Hoà Nhân Chính](http://tiepthiduan.com/tin-tuc/thi-truong/chung-cu-my-son-tower-chi-1-35-ty-can-khu-trung-hoa-nhan-chinh-d234.html)

Accept-Ranges: bytes

Server: LiteSpeed


text:
ĐÔ THỊ LƯƠNG NHÂN HÀNH-Chương 39
Đô Thị Lương Nhân Hành
Tác giả: Vũ Nham
Chương 39: Cao Luận (2)..
Vũ Ngôn ngoảng mặt về phía Vu Tử Đồng cười nói:
– Vu tiểu thư là cường giả trong lập nghiệp nhưng tôi nghĩ phần lớn mọi người chỉ có thấy một mặt hào quang của Vu tiểu thư mà lại xem nhẹ những giọt mồ hôi vất vả, những gian khổ và cả những bất trắc của cô, mà có lẽ người ngoài cuộc không thể cảm nhận được.
Trong mắt Vu Tử Đồng hiện lên một chút ưu thương như nhớ tới một việc gì đó, song cô vẫn cố tỏ ra mạnh mẽ, cười nói:
– Vũ Ngôn…. Vũ tiên sinh… phải không? Cái nhìn của Vũ tiên sinh rất thấu đáo. Tới bây giờ tôi đều cho rằng, công ty của tôi chỉ còn cách phá sản đúng 24 tiếng nữa.
Nói đến phá sản, vẻ bi ai trong mắt Vu Tử Đồng dường như càng đậm hơn. Chỉ có điều nó đều được cô che dấu. Cô cười nói:
– Hôm nay được nghe Vũ tiên sinh nói chuyện khiến tôi rất rung động. Một nhân tài như Vũ tiên sinh không biết đang làm gì vậy?
– Tôi sao?
Vũ Ngôn cười nhẹ nói:
– Tôi đang là một trưởng kíp của nhà ăn.
– Anh hùng không hỏi xuất thân.
Vu Tử Đồng cười nói:
– Với tài năng của Vũ tiên sinh thì vào một ngày trong tương lai, nhất định anh sẽ có thành tựu.
– Tôi luôn cho rằng sẽ có một ngày như vậy.
Vũ Ngôn rất nghiêm túc nói.
Vu Tử Đồng cười lên khanh khách mà bộ ngực sữa đầy đặn của cô cũng theo đó rung động tạo thành một ngọn sóng đầy hương diễm. Ngay cả một thằng đần độn về khoản này như Vũ Ngôn cũng phải động lòng chứ đừng nói đến loại “dâm tài” như Lục Phong. Thậm chí ngay cả Trần Gia Lạc, dù có đang đứng trước mặt Tăng Nhu thì cũng không khỏi dán mắt vào Vu Tử Đồng. Tuy nhiên. ngay sau đó Vũ Ngôn đã bình thường trở lại, khóe miệng tiếp tục nhếch lên tạo một nụ cười uể oải quen thuộc.
Thấy ánh mắt của tất cả nam nhân ở đây đều đọng lại trên người mình, khuôn mặt của Vu Tử Đồng đỏ bừng lên, rồi trong lòng lại có chút kinh hỉ vì mị lực của bản thân, nhưng khi thấy ánh mắt hờ hững không có một chút trầm mê của Vũ Ngôn, làm Vu Tử Đồng không khỏi phải trừng mắt nhìn hắn, trong lòng thầm đưa ra một kết luận nghiệt ngã, tiểu tử này không phải là đàn ông!
Một hồi chém gió vừa rồi cũng Vũ Ngôn đã khiến không khí bây giờ có chút nặng nề. Tăng Nhu được tên “Hùng binh” của mình giáo huấn cả buổi nên trong lòng tất nhiên là vô cùng bất mãn, bỉu môi nói:
– Hùng binh, anh thì ra còn biết dạy cả người nữa. Vốn chỉ là một việc rất đơn giản lại bị anh phun ra nhiều đạo lý chết tiệt như vậy.
Vũ Ngôn lắc đầu thở dài. Thiếu từng trải, tư tưởng đơn giản, hài tử này vẫn còn quá nhỏ! Sinh lý mặc dù đã trưởng thành nhưng tâm lý vẫn còn chưa tới giai đoạn tốt nghiệp trung học cơ sở. Lão Tăng dạy dỗ con cái đúng là quá thất bại rồi.
Khổ chủ lớn nhất ở đây thì phải kể tới vị tổng đà chủ kia. Vốn hắn nghĩ rằng dùng một xấp tiền là có thể giáo huấn tên tiểu tử một lần nhưng không ngờ chẳng hiểu tại sao cuối cùng bị cái miệng của tên đó giáo huấn ngược trở lại, còn khiến mình không có chỗ nào để phản bác. Nỗi buồn, nỗi đau, nỗi khổ của Trần Gia Lạc, chúng ta có thể tưởng tượng được.
Người có nhận thức sâu nhất đối với những lời của Vũ Ngôn đương nhiên chính là Hậu Vân. Cô cũng là một đứa trẻ có xuất thân nghèo khổ nên biết sự vất vả của cuộc sống và cũng rất hiểu, rất đồng cảm với những lời của Vũ Ngôn.
Mà người có ít cảm giác nhất, thậm chí là không có cảm giác gì với những lời của Vũ Ngôn chính là Lục Phong đồng học. Bởi vì hắn đang bận chăm chú nhìn vào Vu học tỷ quyến rũ diễm lệ và quả ớt nhỏ với vẻ đẹp của thanh xuân Tăng Nhu. Bây giờ cho dù có một cái máy bay trực thăng đang sắp sửa rơi xuống đầu hắn thì có lẽ hắn cũng không thể nào nghe thấy được.
Vu Tử Đồng rút tám trăm đồng từ túi xách của mình ra nhét vào hòm quyên góp của Tăng Nhu, cười nói:
– Chị còn chút việc phải đi trước. Công ty của chị ở tấng 21 tòa nhà đối diện nên khi nào xong ở đây thì lên trên đó ngồi chơi nhé. Chút tiền này là tâm ý của chị nên không cần ngại. Đây là mồ hôi xương máu của chị làm ra đó.
Sau những lời đó, cô quay về chỗ Vũ Ngôn cười cười. Vũ Ngôn cũng vội đáp lại cô nàng một nụ cười sáng lạn mà cũng rất tà dị. Vu Tử Đồng thầm nghĩ, da mặt người này quả là dày, mỹ nam kế đối với tôi không có hiệu quả đâu. Dù nghĩ vậy nhưng khuôn mặt cô lại chẳng hiểu tại sao lại thoáng phớt đỏ.
Buổi hôm nay kỳ thực cũng khá tốt đẹp, đương nhiên ngoại trừ chuyện của tổng đà chủ ra. Đám con gái cứ ríu ra ríu rít. Hậu Vân cũng hào hứng vui vẻ. Vũ Ngôn thấy tâm tình của cô nàng tốt như vậy nên trong lòng cũng thầm cao hứng.
Còn quả ớt nhỏ Tăng Nhu lại quậy tới mức không còn gì lợi hại hơn. Vì trả thù buổi “dạy” của Vũ Ngôn hồi sáng nên tới giờ ăn cơm, tất cả đám con gái đều được Tăng Nhu gọi vào quán ăn nhanh gần đó, hơn nữa còn nói, quán ăn này đã được bọn tôi bao trọn gói nên mời tiểu tử tên Vũ Ngôn kia không được đi vào đó quấy rầy chúng tôi ăn cớm.
Vũ Ngôn cũng chẳng muốn cùng những hài tử này đùa giỡn, vả lại hắn cũng thích yên tĩnh nên cầm một cái bánh mỳ, một chai nước ngồi dưới cái ô chậm rãi thưởng thức.
Tổng đà chủ Trần Gia Lạc ngồi trong quán ăn nhìn Vũ Ngôn đang một mình ngồi dưới cái ô mà trong lòng sảng khoái không gì tả xiết. Hậu Vân muốn đi ra ngồi với Vũ Ngôn thì lại bị Tăng Nhu kéo bắt đi vào trong quán ăn. Vũ Ngôn thấy vậy bèn phất phất tay với Hậu Vân, ý bảo mình không có việc gì, em cứ yên tâm vào ăn đí.
Khiến Vũ Ngôn cảm thấy bất mãn tới cực độ chính là tiểu tử Lục Phong kia. Hắn ta trốn phía sau Trương Hoàn đi vào trong quán, rồi còn giơ ngón cái về phía Vũ Ngôn với ý, tiểu tử mày thật tài giỏi!
Khi Vũ Ngôn đang cảm thấy nhàm chán thì thấy Hậu Vân cầm hai hộp kem trong tay chạy ra ngoài. Hậu Vân đưa một hộp cho Vũ Ngôn nói:
– Ngôn đại ca, cho anh này!
Vũ Ngôn nói:
– Em sao lại ra ngoài này? Mau đi vào đi. Ở đây nóng lắm, với lại sức khỏe em lại không được tốt.
Hậu Vân lắc đầu nói:
– Ngôn đại ca, em ở đây với anh.
Vũ Ngôn cười nói:
– Anh không sao đâu. Em quên là anh có võ nên không sợ nóng à.
Hậu Vân đỏ mặt vì nhớ tới buổi tối hôm đó hắn giải phong hàn cho mình.
Hậu Vân nhìn Vũ Ngôn nhẹ nhàng nói:
– Ngôn đại ca, anh không nên trách chị Tăng Nhu. Kỳ thật tâm địa của chị ấy rất tốt. Kem này là chị ấy bảo em mang ra đó, nhưng chị ấy lại không cho em nói. Chị ấy còn bảo anh mau vào trong đó ăn một chút, bọn em để dành cho anh rồi.
Vũ Ngôn nghe vậy bèn nhìn về phía cái quán ăn nhanh kia thì bắt gặp Tăng Nhu cũng đang nhìn về bên này. Cô thấy Vũ Ngôn nhìn qua liền vội rời mắt ra chỗ khác, đồng thời cái mũi nhỏ cũng nhíu lại, không cần nghĩ cũng biết, nha đầu này lại “hừ” một tiếng.
Vũ Ngôn hơi chút buồn cười, nói với Hậu Vân:
– Anh giận cô ấy làm gì. Anh thực sự là trưởng bối của cô ta mà. Vì thế anh sao có thể chấp nhặt cái việc nhỏ như vậy được. Chỉ có điều, tính tình nha đầu này ngang ngược quá mức. Anh sợ tiếp xúc lâu thì em sẽ học cái tính xấu đó của nàng ta mất.
Hậu Vân vội nói:
– Không đâu, Ngôn đại ca. Em sẽ không giống như chị Tăng Nhu đâu. Em vĩnh viễn là ….
Cô lại đỏ mặt không nói được nữa. Còn Vũ Ngôn thì cười nói tiếp lời của cô nàng:
– Em vĩnh viễn là em gái tốt của anh.
Thần sắc Hậu Vân đau khổ, lẩm bẩm nói:
– Đúng vậy, em vĩnh viễn sẽ là em gái tốt của anh.
Trong lòng cô giờ đau đớn như bị ngàn vạn thanh đao cắt phải, rồi vội quay đầu đi để không cho Vũ Ngôn nhìn thấy nước mắt trong đôi mắt của mình.
Vũ Ngôn đuổi Hậu Vân vào trong quán ăn còn mình thì vẫn ở bên ngoài đi loanh quanh. Thấy vậy, Tăng Nhu tức giận ném hết chỗ đồ ăn để dành cho Vũ Ngôn vào trong sọt rác, gần giọng nói:
– Tên hùng binh chết tiệt. Hùng binh bại hoại. Hùng binh hẹp hòi…
Ánh mắt thì đảo qua người tên “Hùng binh” đang đi dạo giữa trời nắng kia.
Tổng đà chủ ngồi ở một vị trí cách Tăng Nhu không xa. Thật ra hắn muồn ngồi đối diện với quả ớt nhỏ này nhưng không có cách nào vì khi vừa vào quán thì quả ớt nhỏ đã hô hào đám bạn, vị trí đối diện và cả mọi vị trí xung quanh Tăng Nhu đều được Hậu Vân cũng mấy cô nàng chiếm giữ. Mà ngọn lửa giận dữ đối với chuyện Vũ Ngôn của quả ớt này dường như đều chuyển hết qua người hắn nên mặc dù có dị năng nhưng Tổng đà chủ cũng chỉ biết thầm nghĩ:
“Tính tình của vị đại tiểu thư này có khi còn mạnh hơn cả siêu năng lực.”
Và đánh ngậm ngùi ngồi một góc cách cô nàng không xa.
Vũ Ngôn dạo bước trong khu phố, bản thân có cảm giác như tiến vào đại dương mênh mông. Dưới bầu trời cao rộng bao la, trong thành thị mà nhà cao tầng mọc lên san sát không có cách nào nhìn thấy mặt trời, không có những bụi hồng, những khóm cây, hồ nước trong veo, mà chỉ có một thế giới lạnh lẽo với xi măng cốt thép bê tông. Tất cả mọi người đều bận rộn rồi không một chút cảm giác về sự biến mất của gia viên xinh đẹp mà bọn họ đã từng có trong dòng nước lũ của công nghiệp hoá.
Vũ Ngôn cảm thấy mình hình như trở thành một kẻ xa lạ, một kẻ đứng ngoài trong cái thành thị náo nhiệt này. Tâm cảnh theo đuổi tự nhiên khiến hắn rất khó dung nhập vào trong dòng người vội vã ấy. Mọi người trong cái thành thị này đều đang bận bịu, đang gấp rút theo đuổi những mục đích xa hoa, những mong muốn cao sang của mình. Còn Vũ Ngôn lại hướng về một cuộc sống tự do tự tại trên Đại Thanh sơn, một cuộc sống nghèo khổ nhưng bình đạm trong mắt người khác.

markdown:
# ĐÔ THỊ LƯƠNG NHÂN HÀNH-Chương 39
# Đô Thị Lương Nhân Hành
## Tác giả: Vũ Nham
### Chương 39: Cao Luận (2)..
Vũ Ngôn ngoảng mặt về phía Vu Tử Đồng cười nói:
– Vu tiểu thư là cường giả trong lập nghiệp nhưng tôi nghĩ phần lớn mọi người chỉ có thấy một mặt hào quang của Vu tiểu thư mà lại xem nhẹ những giọt mồ hôi vất vả, những gian khổ và cả những bất trắc của cô, mà có lẽ người ngoài cuộc không thể cảm nhận được.
Trong mắt Vu Tử Đồng hiện lên một chút ưu thương như nhớ tới một việc gì đó, song cô vẫn cố tỏ ra mạnh mẽ, cười nói:
– Vũ Ngôn…. Vũ tiên sinh… phải không? Cái nhìn của Vũ tiên sinh rất thấu đáo. Tới bây giờ tôi đều cho rằng, công ty của tôi chỉ còn cách phá sản đúng 24 tiếng nữa.
Nói đến phá sản, vẻ bi ai trong mắt Vu Tử Đồng dường như càng đậm hơn. Chỉ có điều nó đều được cô che dấu. Cô cười nói:
– Hôm nay được nghe Vũ tiên sinh nói chuyện khiến tôi rất rung động. Một nhân tài như Vũ tiên sinh không biết đang làm gì vậy?
– Tôi sao?
Vũ Ngôn cười nhẹ nói:
– Tôi đang là một trưởng kíp của nhà ăn.
– Anh hùng không hỏi xuất thân.
Vu Tử Đồng cười nói:
– Với tài năng của Vũ tiên sinh thì vào một ngày trong tương lai, nhất định anh sẽ có thành tựu.
– Tôi luôn cho rằng sẽ có một ngày như vậy.
Vũ Ngôn rất nghiêm túc nói.
Vu Tử Đồng cười lên khanh khách mà bộ ngực sữa đầy đặn của cô cũng theo đó rung động tạo thành một ngọn sóng đầy hương diễm. Ngay cả một thằng đần độn về khoản này như Vũ Ngôn cũng phải động lòng chứ đừng nói đến loại “dâm tài” như Lục Phong. Thậm chí ngay cả Trần Gia Lạc, dù có đang đứng trước mặt Tăng Nhu thì cũng không khỏi dán mắt vào Vu Tử Đồng. Tuy nhiên. ngay sau đó Vũ Ngôn đã bình thường trở lại, khóe miệng tiếp tục nhếch lên tạo một nụ cười uể oải quen thuộc.
Thấy ánh mắt của tất cả nam nhân ở đây đều đọng lại trên người mình, khuôn mặt của Vu Tử Đồng đỏ bừng lên, rồi trong lòng lại có chút kinh hỉ vì mị lực của bản thân, nhưng khi thấy ánh mắt hờ hững không có một chút trầm mê của Vũ Ngôn, làm Vu Tử Đồng không khỏi phải trừng mắt nhìn hắn, trong lòng thầm đưa ra một kết luận nghiệt ngã, tiểu tử này không phải là đàn ông!
Một hồi chém gió vừa rồi cũng Vũ Ngôn đã khiến không khí bây giờ có chút nặng nề. Tăng Nhu được tên “Hùng binh” của mình giáo huấn cả buổi nên trong lòng tất nhiên là vô cùng bất mãn, bỉu môi nói:
– Hùng binh, anh thì ra còn biết dạy cả người nữa. Vốn chỉ là một việc rất đơn giản lại bị anh phun ra nhiều đạo lý chết tiệt như vậy.
Vũ Ngôn lắc đầu thở dài. Thiếu từng trải, tư tưởng đơn giản, hài tử này vẫn còn quá nhỏ! Sinh lý mặc dù đã trưởng thành nhưng tâm lý vẫn còn chưa tới giai đoạn tốt nghiệp trung học cơ sở. Lão Tăng dạy dỗ con cái đúng là quá thất bại rồi.
Khổ chủ lớn nhất ở đây thì phải kể tới vị tổng đà chủ kia. Vốn hắn nghĩ rằng dùng một xấp tiền là có thể giáo huấn tên tiểu tử một lần nhưng không ngờ chẳng hiểu tại sao cuối cùng bị cái miệng của tên đó giáo huấn ngược trở lại, còn khiến mình không có chỗ nào để phản bác. Nỗi buồn, nỗi đau, nỗi khổ của Trần Gia Lạc, chúng ta có thể tưởng tượng được.
Người có nhận thức sâu nhất đối với những lời của Vũ Ngôn đương nhiên chính là Hậu Vân. Cô cũng là một đứa trẻ có xuất thân nghèo khổ nên biết sự vất vả của cuộc sống và cũng rất hiểu, rất đồng cảm với những lời của Vũ Ngôn.
Mà người có ít cảm giác nhất, thậm chí là không có cảm giác gì với những lời của Vũ Ngôn chính là Lục Phong đồng học. Bởi vì hắn đang bận chăm chú nhìn vào Vu học tỷ quyến rũ diễm lệ và quả ớt nhỏ với vẻ đẹp của thanh xuân Tăng Nhu. Bây giờ cho dù có một cái máy bay trực thăng đang sắp sửa rơi xuống đầu hắn thì có lẽ hắn cũng không thể nào nghe thấy được.
Vu Tử Đồng rút tám trăm đồng từ túi xách của mình ra nhét vào hòm quyên góp của Tăng Nhu, cười nói:
– Chị còn chút việc phải đi trước. Công ty của chị ở tấng 21 tòa nhà đối diện nên khi nào xong ở đây thì lên trên đó ngồi chơi nhé. Chút tiền này là tâm ý của chị nên không cần ngại. Đây là mồ hôi xương máu của chị làm ra đó.
Sau những lời đó, cô quay về chỗ Vũ Ngôn cười cười. Vũ Ngôn cũng vội đáp lại cô nàng một nụ cười sáng lạn mà cũng rất tà dị. Vu Tử Đồng thầm nghĩ, da mặt người này quả là dày, mỹ nam kế đối với tôi không có hiệu quả đâu. Dù nghĩ vậy nhưng khuôn mặt cô lại chẳng hiểu tại sao lại thoáng phớt đỏ.
Buổi hôm nay kỳ thực cũng khá tốt đẹp, đương nhiên ngoại trừ chuyện của tổng đà chủ ra. Đám con gái cứ ríu ra ríu rít. Hậu Vân cũng hào hứng vui vẻ. Vũ Ngôn thấy tâm tình của cô nàng tốt như vậy nên trong lòng cũng thầm cao hứng.
Còn quả ớt nhỏ Tăng Nhu lại quậy tới mức không còn gì lợi hại hơn. Vì trả thù buổi “dạy” của Vũ Ngôn hồi sáng nên tới giờ ăn cơm, tất cả đám con gái đều được Tăng Nhu gọi vào quán ăn nhanh gần đó, hơn nữa còn nói, quán ăn này đã được bọn tôi bao trọn gói nên mời tiểu tử tên Vũ Ngôn kia không được đi vào đó quấy rầy chúng tôi ăn cớm.
Vũ Ngôn cũng chẳng muốn cùng những hài tử này đùa giỡn, vả lại hắn cũng thích yên tĩnh nên cầm một cái bánh mỳ, một chai nước ngồi dưới cái ô chậm rãi thưởng thức.
Tổng đà chủ Trần Gia Lạc ngồi trong quán ăn nhìn Vũ Ngôn đang một mình ngồi dưới cái ô mà trong lòng sảng khoái không gì tả xiết. Hậu Vân muốn đi ra ngồi với Vũ Ngôn thì lại bị Tăng Nhu kéo bắt đi vào trong quán ăn. Vũ Ngôn thấy vậy bèn phất phất tay với Hậu Vân, ý bảo mình không có việc gì, em cứ yên tâm vào ăn đí.
Khiến Vũ Ngôn cảm thấy bất mãn tới cực độ chính là tiểu tử Lục Phong kia. Hắn ta trốn phía sau Trương Hoàn đi vào trong quán, rồi còn giơ ngón cái về phía Vũ Ngôn với ý, tiểu tử mày thật tài giỏi!
Khi Vũ Ngôn đang cảm thấy nhàm chán thì thấy Hậu Vân cầm hai hộp kem trong tay chạy ra ngoài. Hậu Vân đưa một hộp cho Vũ Ngôn nói:
– Ngôn đại ca, cho anh này!
Vũ Ngôn nói:
– Em sao lại ra ngoài này? Mau đi vào đi. Ở đây nóng lắm, với lại sức khỏe em lại không được tốt.
Hậu Vân lắc đầu nói:
– Ngôn đại ca, em ở đây với anh.
Vũ Ngôn cười nói:
– Anh không sao đâu. Em quên là anh có võ nên không sợ nóng à.
Hậu Vân đỏ mặt vì nhớ tới buổi tối hôm đó hắn giải phong hàn cho mình.
Hậu Vân nhìn Vũ Ngôn nhẹ nhàng nói:
– Ngôn đại ca, anh không nên trách chị Tăng Nhu. Kỳ thật tâm địa của chị ấy rất tốt. Kem này là chị ấy bảo em mang ra đó, nhưng chị ấy lại không cho em nói. Chị ấy còn bảo anh mau vào trong đó ăn một chút, bọn em để dành cho anh rồi.
Vũ Ngôn nghe vậy bèn nhìn về phía cái quán ăn nhanh kia thì bắt gặp Tăng Nhu cũng đang nhìn về bên này. Cô thấy Vũ Ngôn nhìn qua liền vội rời mắt ra chỗ khác, đồng thời cái mũi nhỏ cũng nhíu lại, không cần nghĩ cũng biết, nha đầu này lại “hừ” một tiếng.
Vũ Ngôn hơi chút buồn cười, nói với Hậu Vân:
– Anh giận cô ấy làm gì. Anh thực sự là trưởng bối của cô ta mà. Vì thế anh sao có thể chấp nhặt cái việc nhỏ như vậy được. Chỉ có điều, tính tình nha đầu này ngang ngược quá mức. Anh sợ tiếp xúc lâu thì em sẽ học cái tính xấu đó của nàng ta mất.
Hậu Vân vội nói:
– Không đâu, Ngôn đại ca. Em sẽ không giống như chị Tăng Nhu đâu. Em vĩnh viễn là ….
Cô lại đỏ mặt không nói được nữa. Còn Vũ Ngôn thì cười nói tiếp lời của cô nàng:
– Em vĩnh viễn là em gái tốt của anh.
Thần sắc Hậu Vân đau khổ, lẩm bẩm nói:
– Đúng vậy, em vĩnh viễn sẽ là em gái tốt của anh.
Trong lòng cô giờ đau đớn như bị ngàn vạn thanh đao cắt phải, rồi vội quay đầu đi để không cho Vũ Ngôn nhìn thấy nước mắt trong đôi mắt của mình.
Vũ Ngôn đuổi Hậu Vân vào trong quán ăn còn mình thì vẫn ở bên ngoài đi loanh quanh. Thấy vậy, Tăng Nhu tức giận ném hết chỗ đồ ăn để dành cho Vũ Ngôn vào trong sọt rác, gần giọng nói:
– Tên hùng binh chết tiệt. Hùng binh bại hoại. Hùng binh hẹp hòi…
Ánh mắt thì đảo qua người tên “Hùng binh” đang đi dạo giữa trời nắng kia.
Tổng đà chủ ngồi ở một vị trí cách Tăng Nhu không xa. Thật ra hắn muồn ngồi đối diện với quả ớt nhỏ này nhưng không có cách nào vì khi vừa vào quán thì quả ớt nhỏ đã hô hào đám bạn, vị trí đối diện và cả mọi vị trí xung quanh Tăng Nhu đều được Hậu Vân cũng mấy cô nàng chiếm giữ. Mà ngọn lửa giận dữ đối với chuyện Vũ Ngôn của quả ớt này dường như đều chuyển hết qua người hắn nên mặc dù có dị năng nhưng Tổng đà chủ cũng chỉ biết thầm nghĩ:
“Tính tình của vị đại tiểu thư này có khi còn mạnh hơn cả siêu năng lực.”
Và đánh ngậm ngùi ngồi một góc cách cô nàng không xa.
Vũ Ngôn dạo bước trong khu phố, bản thân có cảm giác như tiến vào đại dương mênh mông. Dưới bầu trời cao rộng bao la, trong thành thị mà nhà cao tầng mọc lên san sát không có cách nào nhìn thấy mặt trời, không có những bụi hồng, những khóm cây, hồ nước trong veo, mà chỉ có một thế giới lạnh lẽo với xi măng cốt thép bê tông. Tất cả mọi người đều bận rộn rồi không một chút cảm giác về sự biến mất của gia viên xinh đẹp mà bọn họ đã từng có trong dòng nước lũ của công nghiệp hoá.
Vũ Ngôn cảm thấy mình hình như trở thành một kẻ xa lạ, một kẻ đứng ngoài trong cái thành thị náo nhiệt này. Tâm cảnh theo đuổi tự nhiên khiến hắn rất khó dung nhập vào trong dòng người vội vã ấy. Mọi người trong cái thành thị này đều đang bận bịu, đang gấp rút theo đuổi những mục đích xa hoa, những mong muốn cao sang của mình. Còn Vũ Ngôn lại hướng về một cuộc sống tự do tự tại trên Đại Thanh sơn, một cuộc sống nghèo khổ nhưng bình đạm trong mắt người khác.

Connection: close


text:
Bán phòng trọ phường Tân Đông Hiệp, giá rẻ, 153m2, 9 phòng trọ, LH 0984.89.38.79
Nhà trọ bán tại Dĩ An Bình Dương
Diện tích nhà trọ: 153m2
Ưu điểm: Đất thổ cư, Sổ Hồng Riêng, vị trí đẹp, hỗ trợ vay Ngân hàng
Số phòng: 9 phòng trọ
Thu nhập hàng tháng: 8 triệu
Đường phía trước rộng 4m
Cách Thủ Đức khoảng 4km
Cách chợ Dĩ An 1 khoảng 2km
Cách trung tâm hành chính Dĩ An khoảng 2km
Cách trường cấp 1, 2, 3 Dĩ An khoảng 1km
Cách Big C khoảng 3km
Nhà Đất Bình Dương, Bán Phòng Trọ Bình Dương, Bán Nhà Trọ Dĩ An Bình Dương
Bán nhà trọ Dĩ An được xây kiên cố, hiện tại đã cho thuê kín phòng
Nhà trọ sạch đẹp, thoáng mát, hạ tầng hoàn thiện, điện + nước sạch + Internet đầy đủ.
Nhà trọ Dĩ An giá rẻ vị trí đẹp, khu dân cư đông đúc, an ninh tốt
Lợi ích được hưởng: Thu nhập ngay, ổn định hàng tháng mà giá trị BĐS vẫn gia tăng
Còn 1 căn nhà trọ duy nhất sổ hồng riêng ở Dĩ An vị trí này mà còn giá phù hợp như vậy
Giá bán: 2 tỷ (Thương Lượng)
- Liên hệ A Dương: 0975.772.533 (tôi là môi giới - Miễn trung gian - tiếp người thiện chí)
Nhận ký gửi Nhà trọ, đất nền, nhà ở tại Dĩ An Bình Dương
Website : bandatdianbinhduong.com

markdown:
**Bán phòng trọ phường Tân Đông Hiệp, giá rẻ, 153m2, 9 phòng trọ, LH 0984.89.38.79**
Nhà trọ bán tại Dĩ An
**Bình Dương**
Diện tích nhà trọ: 153m2
**Ưu điểm: **Đất thổ cư, Sổ Hồng Riêng, vị trí đẹp, hỗ trợ vay Ngân hàng
Số phòng: 9 phòng trọ
**Thu nhập hàng tháng: **8 triệu
Đường phía trước rộng 4m
Cách Thủ Đức khoảng 4km
Cách chợ Dĩ An 1 khoảng 2km
Cách trung tâm hành chính Dĩ An khoảng 2km
Cách trường cấp 1, 2, 3 Dĩ An khoảng 1km
Cách Big C khoảng 3km
*Nhà Đất Bình Dương, Bán Phòng Trọ Bình Dương, Bán Nhà Trọ Dĩ An Bình Dương*
Bán nhà trọ Dĩ An được xây kiên cố, hiện tại đã cho thuê kín phòng
Nhà trọ sạch đẹp, thoáng mát, hạ tầng hoàn thiện, điện + nước sạch + Internet đầy đủ.
Nhà trọ Dĩ An giá rẻ vị trí đẹp, khu dân cư đông đúc, an ninh tốt
**Lợi ích được hưởng: **Thu nhập ngay, ổn định hàng tháng mà giá trị BĐS vẫn gia tăng
Còn 1 căn nhà trọ duy nhất sổ hồng riêng ở Dĩ An vị trí này mà còn giá phù hợp như vậy
**Giá bán: 2 tỷ (Thương Lượng)** **- Liên hệ A Dương: 0975.772.533 (tôi là môi giới - Miễn trung gian - tiếp người thiện chí) **
Nhận ký gửi Nhà trọ, đất nền, nhà ở tại Dĩ An
**Bình Dương** **Website** **:** **bandatdianbinhduong.com**


text:
TÓM TẮT
Mục tiêu:Đánh giá chiến lược hạ áp phối hợp 3 thuốc trong kiểm soát huyết áp trên những bệnh nhân tăng huyết áp khó điều trị.
Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu PIANIST là nghiên cứu quan sát, nhãn mở trong 4 tháng.
Người dịch: BS Vương Anh Tuấn
Khoa Nội Tim mạch - Bv Chợ Rẫy
Hiệu đính: Ts. BS Lê Thị Thu Thủy
Phó khoa NTM - Bv Chợ Rẫy
Đối tượng nghiên cứu và can thiệp:4731 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu có nguy cơ tim mạch cao hoặc rất cao, có tăng huyết áp không được kiểm soát tốt dù được điều trị hạ áp; được dùng thuốc nghiên cứu (viên phối hợp với liều cố định perindopril 10 mg/indapamide 2.5 mg và viên rời amlodipine 5 hoặc 10 mg) phù hợp với kế hoạch điều trị hiện tại.
Kết cục:Đánh giá thay đổi huyết áp bằng phép kiểm t một mẫu và chi bình phương.
Kết quả:Huyết áp tại phòng khám (OBP) ban đầu trung bình 160.5 ± 13.3/93.8 ± 8.7 mmHg. Sau 4 tháng điều trị, OBP giảm 28.3 ± 13.5/13.8 ± 9.4 đến trị số 132.2 ± 8.6/80.0 ± 6.6 mmHg (p < 0.0001). 72% bệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu; 81% và 91% bệnh nhân tương ứng dùng ức chế men chuyển/hydrochlorothiazide hoặc ức chế thụ thể/hydrochlorothiazide đạt được mục tiêu huyết áp. Thay đổi OBP trong tăng huyết áp giai đoạn 1 (n=1679) là 18.7 ± 8.3/9.7 ± 7.2 mmHg; giai đoạn 2 (n=2397) là 30.4 ± 10.1/14.7 ± 8.6 mmHg; giai đoạn 3 (n=655) là 45.4 ± 15.1/20.7 ± 12.1 mmHg. Trên bệnh nhân theo dõi huyết áp lưu động (n=104), huyết áp 24 giờ giảm từ 147.4 ± 13.8/82.1 ± 11.9 đến 122.6 ± 9.1/72.8 ± 7.4 mmHg (p < 0.0001). Phù chân không thường gặp (0.2% bệnh nhân).
Kết luận: Phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine cho thấy hiệu quả và an toàn trên quần thể lớn bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao/rất cao đã không đạt được OBP mục tiêu với các điều trị trước đó.
1. Giới thiệu
Bệnh suất và tử suất cao ở những bệnh nhân tăng huyết áp lâu dài đã thật sự thách thức khiến việc kiểm soát huyết áp ngày càng trở thành một tiêu điểm quan trọng của y tế công cộng trên toàn cầu [1, 2]. Hơn 10 năm qua, nhiều tiến bộ về nhận thức và chiến lược điều trị, cùng những thay đổi trong các hướng dẫn áp dụng liệu pháp phối hợp 2 thuốc đã cải thiện tỷ lệ kiểm soát huyết áp. Tuy nhiên, vẫn tồn tại một nhu cầu quan trọng nhằm phát triển chiến lược kiểm soát huyết áp an toàn, hiệu quả hơn nữa [5, 6].
Từ việc nhận thấy hiện tượng huyết áp và bệnh suất-tử suất khi điều trị phối hợp 3 thuốc giảm hơn so với khi phối hợp 2 thuốc; tương tự như khi dùng dạng viên phối hợp so với viên rời [7, 8], các hướng dẫn tiếp tục khuyến khích dùng viên phối hợp duy nhất nhằm đánh vào chuỗi sinh lý bệnh phức tạp và ức chế vòng phản hồi ngược [9]. Sự kết hợp perindopril/indapamide/amlodipine là sự kết hợp 3 nhóm thuốc hợp lý, trong đó chẹn kênh canxi amlodipine và lợi tiểu indapamide có tác dụng điều hòa lợi niệu natri và gia tăng hoạt tính renin, trong khi ƯCMC perindopril ức chế hệ renin – angiotensin - aldosterone (RAAS). Dựa trên các hiểu biết hiện tại về tăng huyết áp, sự phối hợp thuốc như vậy sẽ đồng thời nhắm vào các con đường trên, kỳ vọng tái lập sự cân bằng giữa renin và natri máu, nhờ đó kiểm soát huyết áp và giảm thiểu các biến cố bất lợi do thuốc điều trị gây ra.
Sự kết hợp perindopril/indapamide/amlodipine cũng được ủng hộ qua các nghiên cứu về kết cục lâm sàng và huyết áp trên phạm vi rộng [10-19]. Đặc biệt, kết quả từ nghiên cứu ASCOT (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), HYVET (Hypertension in the Very Elderly), và ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) cho thấy ngoài lợi ích hạ áp, sự kết hợp perindopril/indapamide/amlodipine có khả năng giảm tỷ lệ tử vong [12, 14, 18, 20, 21].
Nhất quán với sự mong đợi về hiệu quả và tính dung nạp, dữ liệu từ nghiên cứu quan sát PIANIST trên 12,064 bệnh nhân tăng huyết áp không được kiểm soát thích hợp, được điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine bằng viên rời, cho thấy sau 4 tháng điều trị, huyết áp thay đổi có ý nghĩa so với ban đầu [22]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đánh giá hiệu quả và sự dung nạp thuốc của viên phối hợp duy nhất perindopril/indapamide kết hợp với viên rời amlodipine trên những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn có nguy cơ từ cao đến rất cao mà huyết áp không được kiểm soát tốt với các điều trị trước đó. Mục tiêu nghiên cứu là đánh giá liệu pháp dùng 3 thuốc để khuyến khích phát triển viên phối hợp 3 thuốc liều cố định hiệu quả và an toàn; đồng thời đề xuất loại thuốc thay thế có chứa ức chế men chuyển vào nhóm thuốc viên phối hợp cố định 3 thành phần bên cạnh các phối hợp 3 đã có của ức chế thụ thể.
2. Phương pháp nghiên cứu
2.1.Thiết kế nghiên cứu
Trong nghiên cứu PIANIST (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in highrISk hyperTensive patients)_nghiên cứu lâm sàng nhãn mở, đa trung tâm, quan sát, không can thiệp trong 4 tháng, những bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao hoặc rất cao, có tăng huyết áp vô căn không được kiểm soát tốt dù đã điều trị hạ áp trước đó, được thu nhận vào nghiên cứu. Bệnh nhân chuyển sang dùng viên phối hợp liều cố định perindopril 10mg/indapamide 2.5mg với viên rời amlodipine (2.5, 5.0, hoặc 10mg). Do đây là nghiên cứu quan sát, không can thiệp, các bác sĩ (bác sĩ nội trú, chuyên gia tăng huyết áp, bác sĩ chuyên khoa tim mạch, hoặc bác sĩ gia đình) chỉ thu nhận những bệnh nhân mà việc chuyển sang thuốc nghiên cứu phù hợp với kế hoạch điều trị hiện tại của họ và nằm trong bảng tóm tắt đặc điểm sản phẩm Coverex® – AS Komb Forte (tên sản phẩm quốc tế là Preterax®) và Cardilopin® (số đăng ký OGYI-T-20300 and OGYI-T-07604). Các điều trị hạ áp bổ sung được cho phép. Một phân nhóm bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu dưới nhóm theo dõi huyết áp lưu động theo sự nhận định của các bác sĩ. Nghiên cứu này được tiến hành tuân theo các chuẩn mực y đức mô tả theo Tuyên ngôn Helsinki (1964; 1975; 1983) và được chấp thuận bởi ủy ban y đức phù hợp (số chấp thuận ETT-TUKEB-NIT: 31599/2011/EKU 936/PI/ll)
2.2.Tiêu chuẩn thu nhận/loại trừ
Những bệnh nhân có thể đi lại, trên 18 tuổi được thu nhận vào nghiên cứu nếu có tăng huyết áp vô căn, không kiểm soát tốt dù đang điều trị hạ áp, có nguy cơ tim mạch cao hoặc rất cao. Nguy cơ tim mạch được định nghĩa trong hướng dẫn về tăng huyết áp 2008 của Hội Tim châu Âu/Hội Tăng huyết áp châu Âu [11]. Ngoài ra, phụ nữ cần dùng biện pháp tránh thai hiệu quả hoặc mãn kinh ít nhất 1 năm. Tất cả bệnh nhân cần ký bản chấp thuận tham gia nghiên cứu. Những bệnh nhân có chống chỉ định với perindopril/indapamide hoặc amlodipine, như được trình bày trong bảng tóm tắt đặc điểm sản phẩm (số đăng ký OGYI-T-20300 và OGYIT-07604), được loại khỏi nghiên cứu.
2.3.Các biến số
Bệnh nhân được thăm khám 3 lần (lúc thu nhận/ban đầu, tháng thứ 1, tháng thứ 4). Tiền sử được ghi nhận trong suốt quá trình thăm khám ban đầu. Huyết áp và tần số tim được đo tại phòng khám lúc nhận bệnh, tháng thứ 1, tháng thứ 4. Huyết áp được đo theo hướng dẫn điều trị của Hội tăng huyết áp Hungrary [23]. Chỉ số sinh hóa (cholesterol toàn phần, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides, đường huyết lúc đói, HbA1c, creatinin huyết thanh, acid uric, microalbumin niệu, độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR), kali và natri máu) được kiểm tra theo nhận định của bác sĩ lúc thu nhận và vào tháng thứ 4. Các biến cố bất lợi được ghi nhận theo mẫu báo cáo ca bệnh vào tháng thứ 1 và tháng thứ 4.
2.4.Phương pháp thống kê
Dữ liệu được thu nhận và phân tích theo hướng dẫn châu Âu về các tiêu chuẩn Thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng (GCP: Good Clinical Practice) hoặc Hội nghị Quốc tế về hòa hợp các yêu cầu kỹ thuật trong đăng ký dược phẩm sử dụng ở người (ICH: International Conference on Harmonisation). Nghiên cứu nhằm mục tiêu đánh giá hiệu quả phối hợp 3 thuốc perindopril 10mg/indapamide 2.5mg/amlodipine 5 hoặc 10mg, vì vậy chỉ những bệnh nhân dùng các liều trên và tất cả trị số huyết áp, tần số tim có giá trị của những bệnh nhân này được sử dụng cho nhóm nghiên cứu chính.
Dữ liệu được phân tích bằng phương pháp thống kê mô tả. Các biến số định tính được trình bày bằng trung bình và độ lệch chuẩn; các biến số định lượng được trình bày bằng n và tỷ lệ. So sánh các nhóm dùng phép kiểm t 1 mẫu (one-sample t tests) và chi bình phương. Phép kiểm 2 đuôi có ý nghĩa được thiết lập ở 5%.
Các phân tích được thực hiện trên đoàn hệ chính và đoàn hệ dưới nhóm gồm những bệnh nhân được tiến hành theo dõi huyết áp lưu động. Dữ liệu được phân tích theo giai đoạn tăng huyết áp và điều trị hạ áp trước đó (UCMC, UCTT, UCTT + HCT, UCTT + HCT, amlodipine, UCMC + amlodipine, UCTT + amlodipine). Giai đoạn tăng huyết áp được định nghĩa theo hướng dẫn về tăng huyết áp 2007 của Hội Tim châu Âu/Hội Tăng huyết áp châu Âu [11]: bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 nếu HATT từ 140 đến 159mmHg hoặc HATTr từ 90 đến 99 mmHg; giai đoạn 2 nếu HATT từ 160 đến 179 mmHg hoặc HATTr từ 100 đến 109 mmHg; giai đoạn 3 nếu HATT ≥ 180 mmHg hoặc HATTr ≥ 110 mmHg.
Huyết áp mục tiêu tại phòng khám được định nghĩa là HATT/HATTr < 140/90 mmHg. Trên những bệnh nhân được theo dõi huyết áp lưu động, huyết áp được đánh giá là kiểm soát tốt khi HATT/HATTr < 130/80 mmhg đối với huyết áp 24 giờ, < 135/85 mmHg đối với huyết áp ban ngày và < 120/70 mmHg đối với huyết áp ban đêm. Tỷ lệ % thời gian gia tăng (percent time elevation) được định nghĩa là tỷ lệ phần trăm thời gian trong 1 khoảng 24h mà huyết áp > 140/90 mmHg vào ban ngày và >120/80 mmHg vào ban đêm. Tải huyết áp (blood pressure load) được định nghĩa là tỷ lệ % diện tích dưới đường cong biểu diễn huyết áp nằm trên giá trị được xác định trước đó.
3. Kết quả
Nghiên cứu tiến hành từ 17/02/2012 đến 18/09/2012 tại 762 trung tâm ở Hungary. Trong 10163 bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu PIANIST, 5432 bị loại lúc phân tích do không ghi nhận được dữ liệu/ liều amlodipin khác (n=3675), không có bằng chứng thuộc nhóm nguy cơ cao (n=945), thiếu trị số HATT/HATTr/tần số tim (n=482), thiếu mẫu báo cáo ca/không đủ lần thăm khám (n=181), và giới tính không rõ hoặc tuổi không rõ/tuổi dưới 18 (n=149). Những bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn nghiên cứu và liều điều trị (perindopril 10mg/indapamide 2.5mg/amlodipine 5 hoặc 10mg) được đưa vào phân tích (n=4731).
50% bệnh nhân là nữ (bảng 1). Tuổi trung bình 63.8 ± 11.1, chỉ số khối cơ thể (BMI) trung bình 29.9 ± 5.3 kg/m2. Tỷ lệ cao bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tim mạch hoặc tổn thương cơ quan đích: rối loạn lipid máu (63.9%), tiền sử gia đình có bệnh tim mạch (51.4%), béo phì (45.4%), hút thuốc lá (36.7%), bệnh tim thiếu máu cục bộ (36.0%), đái tháo đường (32.9%), bệnh động mạch ngoại biên (15.2%), bệnh mạch máu não (14.3%), tiền đái tháo đường (13.5%), suy tim mạn (8.6%), bệnh thận mạn (6.4%). Bệnh nhân được dùng UCMC (63.1%), chẹn beta (55.8%), chẹn kênh canxi (44.4%), lợi tiểu (33.9%), UCTT (12.8%), hoặc các thuốc hạ áp khác (10.9%), ngoài ra, điều trị riêng biệt với amlodipine (39.9%), perindopril (23.3%), hydrochlorothiazide (10.7%), indapamide (4.5%).
Bảng 1. Dịch tễ học và tiền sử y khoa lúc nhận bệnh (n=4731)
Huyết áp tại phòng khám ban đầu trung bình 160.5 ± 13.3/93.8 ± 8.7 mmHg, thời gian bị tăng huyết áp trung bình 11.9 ± 8.2 năm. Đa số bệnh nhân có tăng huyết áp giai đoạn 2 (50.7%), kế đó là
giai đoạn 1 (35.5%), giai đoạn 3 (13.8%). Hầu hết dùng từ 2 loại thuốc hạ áp trở lên (75.1%). Tần số tim trung bình ban đầu tại phòng khám là 79.3 ± 9.2 lần/phút.
Ngoài perindopril 10mg/indapamide 2.5mg, có 19.3% bệnh nhân dùng 10mg amlodipine ban đầu (so với 80.7% dùng 5mg amlodipine), 28.4% dùng 10mg amlodipine vào tháng thứ 1 (so với 71.6% dùng 5mg amlodipine), 29% dùng 10mg amlodipine vào tháng thứ 4 (so với 71% dùng 5mg amlodipine).
3.1.Huyết áp và tần số tim tại phòng khám
Sau 4 tháng điều trị, huyết áp trung bình tại phòng khám giảm 28.3 ± 13.5/13.8 ± 9.4 mmHg đến trị số 132.2 ± 8.6/80.0 ± 6.6 mmHg (p< 0.0001; hình 1a); tần số tim trung bình giảm 5.8 ± 8.2 đến trị số 73.5 ± 6.2 lần/phút (p<0.0001). Mức giảm huyết áp so với ban đầu có ý nghĩa bất kể giai đoạn tăng huyết áp: trên bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 giảm HATT/HATTr 18.7 ± 8.3/9.7 ± 7.2 mmHg, giai đoạn 2 giảm 30.4 ± 10.1/14.7 ± 8.6 mmHg, giai đoạn 3 giảm 45.4 ± 15.1/20.7 ± 12.1 mmHg (tất cả p < 0.0001). Mức giảm huyết áp so với ban đầu có ý nghĩa bất kể điều trị hạ áp trước đó (hình 1b) với mức giảm 29.3 ± 13.8/13.8 ± 8.5 mmHg trên bệnh nhân đã dùng UCMC, 29.1 ± 14.5/ ̶ 15.2 ± 10.9 mmHg trên bệnh nhân đã dùng UCTT, 28.2 ± 13.2/13.6 ± 9.6 mmHg trên bệnh nhân đã dùng UCMC + HCT, 25.5 ± 9.8/14.4 ± 9/0 mmHg trên bệnh nhân đã dùng UCTT + HCT, 24.1 ± 10.8/11.6 ± 8.2 mmHg trên bệnh nhân dùng amlodipine trước đó, 25.4 ± 11.3/11.9 ± 8.2 mmHg trên bệnh nhân đã dùng amlodipine + UCMC, 28.2 ± 13.7/14.5 ± 8.5 mmHg trên bệnh nhân dùng amlodipine + UCTT trước đó (tất cả p < 0.0001). Mức giảm huyết áp so với ban đầu cũng có ý nghĩa bất kể số lượng thuốc hạ áp trước đó: huyết áp giảm 31.7 ± 15.2/15.1 ±10.2 mmHg trên bệnh nhân không được điều trị trước đây, giảm 28.1 ± 13.6/13.6 ± 9.5 mmHg trên bệnh nhân đơn trị trước đây, giảm 27.6 ± 12.5/13.4 ± 8.9 mmHg trên bệnh nhân trước đây điều trị 2 thuốc, giảm 28.3 ± 13.8/13.9 ± 9.6 mmHg trên bệnh nhân dùng từ 3 loại thuốc trở lên (tất cả p < 0.0001). Sự giảm tần số tim được ghi nhận có ý nghĩa bất kể điều trị hạ áp trước đó và số lượng thuốc hạ áp đã dùng (dữ liệu không mô tả).
72% bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu chính, 85.7% ở nhóm tăng huyết áp giai đoạn 1, 69.5% ở nhóm giai đoạn 2 và 46.3% ở nhóm giai đoạn 3 đạt được huyết áp mục tiêu. Khi phân tích số liệu trên bệnh nhân theo điều trị trước đây (hình 2), 81% và 91% bệnh nhân đạt được mục tiêu huyết áp tương ứng với nhóm dùng ƯCMC/HCTZ và ƯCTT/HCTZ. Khi phân tích mục tiêu huyết áp theo số lượng thuốc hạ áp dùng trước đó, kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu chiếm 68.2% bệnh nhân không được điều trị trước, 73.8% đơn trị liệu, 73.3% dùng 2 loại thuốc, và 71.2% dùng từ 3 loại thuốc hạ áp trở lên.
Hình 1. Huyết áp tâm thu khi điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine.Bệnh nhân được dùng 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine trong thời gian 4 tháng. a) Huyết áp tâm thu giảm có ý nghĩa theo thời gian bất kể giai đoạn tăng huyết áp ban đầu. b) Huyết áp tâm thu giảm có ý nghĩa theo thời gian bất kể thuốc hạ áp trước đó. Số liệu biểu thị dạng trung bình và độ lệch chuẩn. Thống kê có ý nghĩa khi p<0.05. *p<0.05. Giai đoạn tăng huyết áp định nghĩa theo hướng dẫn về tăng huyết áp năm 2007 của Hội Tim châu Âu/Hội Tăng huyết áp châu Âu. [11]
3.2.Theo dõi huyết áp lưu động
Trong phân tích dưới nhóm gồm 104 bệnh nhân được theo dõi huyết áp lưu động (hình 3), huyết áp 24 giờ trung bình giảm sau 4 tháng điều trị từ 147.4 ± 13.8/82.1 ± 11.9 mmHg đến 122.6 ± 9.1/72.8 ± 7.4 mmHg (p< 0.0001) và tần số tim từ 73.2 ± 9.9 đến 71.1 ± 8.5 lần/phút (p=0.03). 72.1% bệnh nhân đạt mục tiêu huyết áp 24 giờ. Huyết áp và tần số tim ngày và đêm giảm có ý nghĩa thống kê: tương ứng 79.8% và 51% bệnh nhân đạt mục tiêu huyết áp. Tỷ lệ % thời gian gia tăng (percent time elevation) giảm có ý nghĩa với HATT từ 69.5 ± 24.9 xuống 21.7 ± 18.7% (giảm 47.8 ± 27.6%; p < 0.0001) và với HATTr từ 42.2 ± 31.3 xuống 11.9 ± 14.8% (giảm 30.4 ± 29.6%, p < 0.0001). Tải huyết áp (blood pressure load) cũng thay đổi có ý nghĩa: giảm từ 340.6 ± 289.5 đến 56.0 ± 63.0 mmHg.h (giảm 284.6 ± 280.4 mmHg.h; p < 0.0001) với HATT; từ 125.9 ± 168.8 đến 19.7 ± 27.3 mmHg.h với HATTr (giảm 106.2 ± 159.6 mmHg.h; p < 0.0001).
Hình 2. Huyết áp tại phòng khám đạt mục tiêu sau 4 tháng điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine.
Bệnh nhân được dùng 3 thuốc perindopril/ indapamide/amlodipine trong thời gian 4 tháng. 66 – 91% bệnh nhân đạt mục tiêu huyết áp tùy thuộc vào điều trị trước đó. Huyết áp mục tiêu tại phòng khám là HATT/HATTr < 140/90 mmHg, trừ bệnh nhân có đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa, bệnh mạch máu ngoại biên, bệnh mạch vàng, bệnh mạch máu não, và/hoặc bệnh thận mạn có mục tiêu HATT/HATTr 130-139/80-85 mmHg.
Khi phân tích thêm dựa vào giai đoạn THA, HA trung bình 24 giờ giảm 18.7 ± 10.0/5.0 ± 12.6 mmHg trong nhóm THA giai đoạn 1 so với trị số ban đầu 141.2 ± 6.0/77.7 ± 12.7 mmHg (n=19, p=0.02); giảm 24.9 ± 12.2/9.2 ± 10.4 mmHg trong nhóm THA giai đoạn 2 so với trị số ban đầu 146.4 ± 11.3/81.6 ± 10.5 mmHg (n=64; p < 0.0001); giảm 30.0 ± 21.5/13.2 ± 11.7 mmHg trong nhóm THA giai đoạn 3 so với ban đầu 155.9 ± 20.7/87.6 ± 13.8 (n=21, p=0.0003). Tần số tim giảm trung bình 3.6 ± 6.9 lần/phút so với ban đầu 74.1 ± 8.6 (p=0.03), 2.7 ± 11.0 lần/phút so với ban đầu 73.5 ± 10.1 (p=0.04), 1.0 ± 12.9 lần/phút so với ban đầu 71.6 ± 10.6 (p=0.7) tương ứng với từng nhóm THA giai đoạn 1, 2, 3. Mục tiêu huyết áp 24 giờ đạt được khoảng 79.0, 75.0 và 57.1% bệnh nhân trong từng nhóm giai đoạn 1, 2, 3 theo thứ tự.
Hình 3. Huyết áp lưu động khi điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine.Bệnh nhân được dùng 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine trong thời gian 4 tháng. huyết áp lưu động được đo lúc nhận bệnh và sau 4 tháng điều trị trên 104 bệnh nhân.
a.Thay đổi huyết áp tâm thu 24 giờ, ngày và đêm có ý nghĩa thống kê. Số liệu thể hiện dạng trung bình và độ lệch chuẩn, thống kê có ý nghĩa với p<0.05.
b.Huyết áp ban ngày kiểm soát trên 79.8% bệnh nhân. 51% kiếm soát được huyết áp ban đêm. Kiểm soát huyết áp khi HATT/HATTr < 130/80 mmHg với HA 24 giờ, < 135/85 mmHg với HA ban ngày, < 120/70 mmHg với HA ban đêm.
3.3.Chỉ số xét nghiệm
Natri và kali thay đổi trung bình không ý nghĩa về lâm sàng (bảng 2). Sự cải thiện các chỉ số cholesterol toàn phần ( - 9.5%), LDL cholesterol (-10.4%), triglycerides (- 11.5%), đường huyết đói (- 4.9%), HbA1c (- 0.3%), creatinine huyết thanh (- 2.3%), acid uric (- 3.5%), microalbumin niệu (- 28.0%), HDL cholesterol (+3.7%) và eGFR (+1.2%) đã được ghi nhận.
3.4.Tính an toàn
35 bệnh nhân được báo cáo với tổng số 38 biến cố bất lợi, 3 trong số đó là biến cố nghiêm trọng. Biến cố bất lợi thường gặp nhất là phù mắt cá chân (n=9, 0.2%), hạ huyết áp (n=6; 0.1%), ho (n=4; 0.08%), và chóng mặt (n=4; 0.08%). 3 biến cố bất lợi nghiêm trọng (rung nhĩ, đột quỵ và u não) xảy ra, dường như không liên quan đến thuốc điều trị trong nghiên cứu.
4. Bàn luận
Qua nghiên cứu lâm sàng nhãn mở, quan sát, dựa theo thực hành hàng ngày, thời gian 4 tháng trên những bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao và rất cao, việc kiểm soát huyết áp cải thiện đáng kể sau 4 tháng điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril 10mg/indapamide 2.5mg/amlodipine 5 hoặc 10mg. Trên những bệnh nhân tăng huyết áp khó kiểm soát đã điều trị thất bại với nhiều loại thuốc hạ áp, việc chuyển sang perindopril/indapamide/amlodipine giúp huyết áp trung bình giảm 28.3/13.8 mmHg và tỷ lệ kiểm soát huyết áp tổng thể chiếm 72%. Các biến cố bất lợi gồm phù, ho, và đau đầu rất hiếm gặp; không rối loạn nồng độ kali máu.
Bảng 2. Thông số sinh hóa sau 4 tháng điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/ indapamide/ amlodipine
Các chỉ số sinh hóa được thực hiện tùy theo quyết định của bác sĩ điều trị lúc ban đầu và sau 4 tháng. TB: trung bình; SD: độ lệch chuẩn; Potassium: kali; Sodium: natri
Dù nhiều khó khăn liên quan đến điều trị các đối tượng nguy cơ cao, việc giảm huyết áp có ý nghĩa được nhận thấy 1 tháng sau khi chuyển sang perindopril/indapamide/amlodipine. Do tỷ lệ cải thiện lúc 1 tháng giúp dự đoán các biến cố tim mạch và sống còn dài hạn [24], điều này đề xuất rằng việc phối hợp 3 thuốc trên mang lại lợi ích lâu dài đáng kể. Ngoài ra, giảm biến thiên huyết áp đáng kể cũng gợi ý khả năng giảm bệnh suất và tử suất lâu dài, vì sự dao động huyết áp trong ngày góp phần quan trọng gây tổn thương cơ quan đích và nguy cơ tim mạch [25].
Ngoài hiệu quả điều trị, các đặc điểm riêng của perindopril, indapamide và amlodipine góp phần gia tăng lợi ích về bệnh suất-tử suất[15, 26, 27]. Sự kết hợp perindopril và indapamide cho thấy cải thiện chức năng nội mô mạch máu và các cơ quan đích; giảm nguy cơ biến cố tim mạch và mạch máu não [12, 13, 17–19, 28, 29]. Sự phối hợp perindopril với amlodipine giúp cải thiện độ cứng và đàn hồi sóng động mạch, cũng tương tự hiệu quả lên kết cục tim mạch như đột quỵ và biến cố mạch vành [14, 30]. Sau cùng, không giống như các loại ƯCMC khác hoặc ƯCTT, dạng phóng thích kéo dài (SR sustained release) gồm perindopril kết hợp với indapamide trong nghiên cứu HYVET, viên phối hợp liều cố định perindopril và indapamide trong nghiên cứu ADVANCE, và phối hợp perindopril với amlodipine để hạ áp trong nghiên cứu ASCOT cho thấy mang lại lợi ích về tử vong có ý nghĩa thống kê [20]. Các nghiên cứu dài hạn cần thiết để khẳng định lại các bước tiến dự đoán trước trong việc bảo vệ các cơ quan đích và giảm tỷ lệ tử vong nhằm mở rộng liệu pháp phối hợp 3 thuốc này.
Các tác động đồng thời trên hệ RAAS và quá trình lợi niệu natri được hy vọng sẽ giúp dung nạp điều trị tốt. Thực tế, các ảnh hưởng đối lập của 3 thuốc trên có thể nhận thấy được qua tỷ lệ các biến cố bất lợi thấp.Tỷ lệ phù (0.2%) thấp, phản ánh tác động đối lập của perindopril và amlodipine lên renin [31]; tỷ lệ ho (0.08%) thấp cho thấy ảnh hưởng đối nghịch của amlodipine trên ho do ƯCMC [32]; và nồng độ kali máu không thay đổi, điều này cho thấy tác động đối lập giữa indapamide và perindopril [33, 34]. Ho ít cũng có khả năng do perindopril được ghi nhận có tỷ lệ ho thấp [35], cũng như 63% bệnh nhân đã dùng ƯCMC trước đó không dễ bị ho với điều trị mới có ƯCMC. Tỷ lệ biến cố bất lợi trong nghiên cứu thấp cũng có thể phản ánh đặc tính gây tác dụng phụ thấp của indapamide được ghi nhận rõ ràng qua y văn. Khác với lợi tiểu thiazide truyền thống, indapamide được nhận thấy trung tính về chuyển hóa, có ảnh hưởng rất thấp lên nồng độ kali, lipid máu và đường huyết [33, 34, 36].
Tuy các hướng dẫn nói rõ ƯCTT có thể dùng để ức chế RAAS trong phối hợp 3 thuốc [9], một số phân tích tổng hợp cho rằng ƯCTT giảm tử vong không nhiều như ƯCMC [20, 37]. Phân tích gộp trên 20 nghiên cứu về bệnh tật và tử vong tim mạch (n=158.998), ƯCMC giảm 10% tử vong do mọi nguyên nhân, trong khi tử vong không giảm đáng kể khi điều trị với ƯCTT [20]. Các nghiên cứu này cho thấy trên những bệnh nhân không chống chỉ định với ƯCMC, phối hợp 3 thuốc có ƯCMC có thể là chọn lựa lâu dài tốt hơn so với ƯCTT. Một phân tích dưới nhóm gần đây trên nhánh huyết áp của nghiên cứu ADVANCE ủng hộ cho giả thuyết trên, kết luận việc kê toa có perindopril/indapamide trên bệnh nhân dùng chẹn kênh canxi ban đầu giảm 28% nguy cơ tử vong chung và 12% tử vong tim mạch chính[21].
4.1.Hạn chế nghiên cứu
Đây là nghiên cứu không nhóm chứng, nhãn mở kéo dài 4 tháng. Do đó, các số liệu trình bày trong tài liệu này nên được làm sáng tỏ bởi dữ liệu về hiệu quả mà thuốc nhóm chứng không đạt được.
Việc hạ áp trên những bệnh nhân THA giai đoạn 3 dẫn đến huyết áp trung bình < 140/90 mmHg. Tuy nhiên, tỷ lệ kiểm soát huyết áp trong nhóm này chỉ đạt 46.3%. Hai nhóm số liệu được cho là trái ngược trên phản ánh độ lệch chuẩn lớn và những bệnh nhân trong nhóm này tạo thành nhóm khó điều trị nhất.
Sự cải thiện các chỉ số sinh hóa ghi nhận trong nghiên cứu cần được diễn giải kĩ hơn. Thiết kế nghiên cứu không giúp chúng tôi phân biệt ảnh hưởng trực tiếp của thuốc lên các chỉ số sinh hóa với ảnh hưởng gián tiếp, vì một số ít thuốc hạ áp được dùng ảnh hưởng bất lợi đến chuyển hóa (dữ liệu không trình bày).
5. Kết luận:
Dựa trên kết quả về tính hiệu quả và an toàn hàng ngày, nghiên cứu thực hành lâm sàng ủng hộ việc phát triển dạng phối hợp 3 thuốc liều cố định viên duy nhất perindopril/indapamide/amlodipine. Dù nghiên cứu không đánh giá kết cục dài hạn, nhưng các nghiên cứu lâm sàng lớn hơn về việc dùng 1 thuốc hoặc 2 thuốc cho thấy ảnh hưởng có ý nghĩa của điều trị phối hợp 3 loại thuốc lên tỷ lệ tử vong và bệnh tật.
Từ viết tắt
HATT: huyết áp tâm thu; HATTr: huyết áp tâm trương; HA: huyết áp; UCMC: ức chế men chuyển; UCTT: ức chế thụ thể; HCT: hydrocholorothiazde
Các bài viết khác
- Troponin tăng khi bị nhiễm trùng giúp tiên đoán tử vong, bệnh tim mạch mới - 11/04/2018
- Ảnh hưởng của bệnh động mạch vành ổn định đến chất lượng cuộc sống - Từ góc nhìn của bệnh nhân - 11/04/2018
- Kiểm soát huyết áp tốt nhất với phương pháp tiếp cận đa thành phần - 08/03/2018
- Quá khứ, hiện tại và tương lai của Stent tự tiêu (The past, present, and future of Bioresorbable Vascular Scaffolds) - 08/03/2018
- Phân tích gộp hiệu quả và tính an toàn của phối hợp chẹn kênh canxi - lợi tiểu ở bệnh nhân tăng huyết áp - 08/03/2018

markdown:
*TÓM TẮT* *Mục tiêu:* *Đánh giá chiến lược hạ áp phối hợp 3 thuốc trong kiểm soát huyết áp trên những bệnh nhân tăng huyết áp khó điều trị.* *Thiết kế nghiên cứu: * *Nghiên cứu PIANIST là nghiên cứu quan sát, nhãn mở trong 4 tháng.*
*Người dịch:* BS Vương Anh Tuấn **Khoa Nội Tim mạch - Bv Chợ Rẫy** * Hiệu đính:* Ts. BS Lê Thị Thu Thủy **Phó khoa NTM - Bv Chợ Rẫy**
*Đối tượng nghiên cứu và can thiệp:* *4731 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu có nguy cơ tim mạch cao hoặc rất cao, có tăng huyết áp không được kiểm soát tốt dù được điều trị hạ áp; được dùng thuốc nghiên cứu (viên phối hợp với liều cố định perindopril 10 mg/indapamide 2.5 mg và viên rời amlodipine 5 hoặc 10 mg) phù hợp với kế hoạch điều trị hiện tại.* *Kết cục:* *Đánh giá thay đổi huyết áp bằng phép kiểm t một mẫu và chi bình phương.* *Kết quả:* *Huyết áp tại phòng khám (OBP) ban đầu trung bình 160.5 ± 13.3/93.8 ± 8.7 mmHg. Sau 4 tháng điều trị, OBP giảm 28.3 ± 13.5/13.8 ± 9.4 đến trị số 132.2 ± 8.6/80.0 ± 6.6 mmHg (p < 0.0001). 72% bệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu; 81% và 91% bệnh nhân tương ứng dùng ức chế men chuyển/hydrochlorothiazide hoặc ức chế thụ thể/hydrochlorothiazide đạt được mục tiêu huyết áp. Thay đổi OBP trong tăng huyết áp giai đoạn 1 (n=1679) là 18.7 ± 8.3/9.7 ± 7.2 mmHg; giai đoạn 2 (n=2397) là 30.4 ± 10.1/14.7 ± 8.6 mmHg; giai đoạn 3 (n=655) là 45.4 ± 15.1/20.7 ± 12.1 mmHg. Trên bệnh nhân theo dõi huyết áp lưu động (n=104), huyết áp 24 giờ giảm từ 147.4 ± 13.8/82.1 ± 11.9 đến 122.6 ± 9.1/72.8 ± 7.4 mmHg (p < 0.0001). Phù chân không thường gặp (0.2% bệnh nhân).* *Kết luận: * *Phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine cho thấy hiệu quả và an toàn trên quần thể lớn bệnh nhân tăng huyết áp nguy cơ cao/rất cao đã không đạt được OBP mục tiêu với các điều trị trước đó.* **1. ** **Giới thiệu**
Bệnh suất và tử suất cao ở những bệnh nhân tăng huyết áp lâu dài đã thật sự thách thức khiến việc kiểm soát huyết áp ngày càng trở thành một tiêu điểm quan trọng của y tế công cộng trên toàn cầu [1, 2]. Hơn 10 năm qua, nhiều tiến bộ về nhận thức và chiến lược điều trị, cùng những thay đổi trong các hướng dẫn áp dụng liệu pháp phối hợp 2 thuốc đã cải thiện tỷ lệ kiểm soát huyết áp. Tuy nhiên, vẫn tồn tại một nhu cầu quan trọng nhằm phát triển chiến lược kiểm soát huyết áp an toàn, hiệu quả hơn nữa [5, 6].
Từ việc nhận thấy hiện tượng huyết áp và bệnh suất-tử suất khi điều trị phối hợp 3 thuốc giảm hơn so với khi phối hợp 2 thuốc; tương tự như khi dùng dạng viên phối hợp so với viên rời [7, 8], các hướng dẫn tiếp tục khuyến khích dùng viên phối hợp duy nhất nhằm đánh vào chuỗi sinh lý bệnh phức tạp và ức chế vòng phản hồi ngược [9]. Sự kết hợp perindopril/indapamide/amlodipine là sự kết hợp 3 nhóm thuốc hợp lý, trong đó chẹn kênh canxi amlodipine và lợi tiểu indapamide có tác dụng điều hòa lợi niệu natri và gia tăng hoạt tính renin, trong khi ƯCMC perindopril ức chế hệ renin – angiotensin - aldosterone (RAAS). Dựa trên các hiểu biết hiện tại về tăng huyết áp, sự phối hợp thuốc như vậy sẽ đồng thời nhắm vào các con đường trên, kỳ vọng tái lập sự cân bằng giữa renin và natri máu, nhờ đó kiểm soát huyết áp và giảm thiểu các biến cố bất lợi do thuốc điều trị gây ra.
Sự kết hợp perindopril/indapamide/amlodipine cũng được ủng hộ qua các nghiên cứu về kết cục lâm sàng và huyết áp trên phạm vi rộng [10-19]. Đặc biệt, kết quả từ nghiên cứu ASCOT (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), HYVET (Hypertension in the Very Elderly), và ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) cho thấy ngoài lợi ích hạ áp, sự kết hợp perindopril/indapamide/amlodipine có khả năng giảm tỷ lệ tử vong [12, 14, 18, 20, 21].
Nhất quán với sự mong đợi về hiệu quả và tính dung nạp, dữ liệu từ nghiên cứu quan sát PIANIST trên 12,064 bệnh nhân tăng huyết áp không được kiểm soát thích hợp, được điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine bằng viên rời, cho thấy sau 4 tháng điều trị, huyết áp thay đổi có ý nghĩa so với ban đầu [22]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đánh giá hiệu quả và sự dung nạp thuốc của viên phối hợp duy nhất perindopril/indapamide kết hợp với viên rời amlodipine trên những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn có nguy cơ từ cao đến rất cao mà huyết áp không được kiểm soát tốt với các điều trị trước đó. Mục tiêu nghiên cứu là đánh giá liệu pháp dùng 3 thuốc để khuyến khích phát triển viên phối hợp 3 thuốc liều cố định hiệu quả và an toàn; đồng thời đề xuất loại thuốc thay thế có chứa ức chế men chuyển vào nhóm thuốc viên phối hợp cố định 3 thành phần bên cạnh các phối hợp 3 đã có của ức chế thụ thể.
**2. ** **Phương pháp nghiên cứu** *2.1.* *Thiết kế nghiên cứu*
Trong nghiên cứu PIANIST (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in highrISk hyperTensive patients)_nghiên cứu lâm sàng nhãn mở, đa trung tâm, quan sát, không can thiệp trong 4 tháng, những bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao hoặc rất cao, có tăng huyết áp vô căn không được kiểm soát tốt dù đã điều trị hạ áp trước đó, được thu nhận vào nghiên cứu. Bệnh nhân chuyển sang dùng viên phối hợp liều cố định perindopril 10mg/indapamide 2.5mg với viên rời amlodipine (2.5, 5.0, hoặc 10mg). Do đây là nghiên cứu quan sát, không can thiệp, các bác sĩ (bác sĩ nội trú, chuyên gia tăng huyết áp, bác sĩ chuyên khoa tim mạch, hoặc bác sĩ gia đình) chỉ thu nhận những bệnh nhân mà việc chuyển sang thuốc nghiên cứu phù hợp với kế hoạch điều trị hiện tại của họ và nằm trong bảng tóm tắt đặc điểm sản phẩm Coverex® – AS Komb Forte (tên sản phẩm quốc tế là Preterax®) và Cardilopin® (số đăng ký OGYI-T-20300 and OGYI-T-07604). Các điều trị hạ áp bổ sung được cho phép. Một phân nhóm bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu dưới nhóm theo dõi huyết áp lưu động theo sự nhận định của các bác sĩ. Nghiên cứu này được tiến hành tuân theo các chuẩn mực y đức mô tả theo Tuyên ngôn Helsinki (1964; 1975; 1983) và được chấp thuận bởi ủy ban y đức phù hợp (số chấp thuận ETT-TUKEB-NIT: 31599/2011/EKU 936/PI/ll)
*2.2.* *Tiêu chuẩn thu nhận/loại trừ*
Những bệnh nhân có thể đi lại, trên 18 tuổi được thu nhận vào nghiên cứu nếu có tăng huyết áp vô căn, không kiểm soát tốt dù đang điều trị hạ áp, có nguy cơ tim mạch cao hoặc rất cao. Nguy cơ tim mạch được định nghĩa trong hướng dẫn về tăng huyết áp 2008 của Hội Tim châu Âu/Hội Tăng huyết áp châu Âu [11]. Ngoài ra, phụ nữ cần dùng biện pháp tránh thai hiệu quả hoặc mãn kinh ít nhất 1 năm. Tất cả bệnh nhân cần ký bản chấp thuận tham gia nghiên cứu. Những bệnh nhân có chống chỉ định với perindopril/indapamide hoặc amlodipine, như được trình bày trong bảng tóm tắt đặc điểm sản phẩm (số đăng ký OGYI-T-20300 và OGYIT-07604), được loại khỏi nghiên cứu.
*2.3.* *Các biến số*
Bệnh nhân được thăm khám 3 lần (lúc thu nhận/ban đầu, tháng thứ 1, tháng thứ 4). Tiền sử được ghi nhận trong suốt quá trình thăm khám ban đầu. Huyết áp và tần số tim được đo tại phòng khám lúc nhận bệnh, tháng thứ 1, tháng thứ 4. Huyết áp được đo theo hướng dẫn điều trị của Hội tăng huyết áp Hungrary [23]. Chỉ số sinh hóa (cholesterol toàn phần, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides, đường huyết lúc đói, HbA1c, creatinin huyết thanh, acid uric, microalbumin niệu, độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR), kali và natri máu) được kiểm tra theo nhận định của bác sĩ lúc thu nhận và vào tháng thứ 4. Các biến cố bất lợi được ghi nhận theo mẫu báo cáo ca bệnh vào tháng thứ 1 và tháng thứ 4.
*2.4.* *Phương pháp thống kê*
Dữ liệu được thu nhận và phân tích theo hướng dẫn châu Âu về các tiêu chuẩn Thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng (GCP: Good Clinical Practice) hoặc Hội nghị Quốc tế về hòa hợp các yêu cầu kỹ thuật trong đăng ký dược phẩm sử dụng ở người (ICH: International Conference on Harmonisation). Nghiên cứu nhằm mục tiêu đánh giá hiệu quả phối hợp 3 thuốc perindopril 10mg/indapamide 2.5mg/amlodipine 5 hoặc 10mg, vì vậy chỉ những bệnh nhân dùng các liều trên và tất cả trị số huyết áp, tần số tim có giá trị của những bệnh nhân này được sử dụng cho nhóm nghiên cứu chính.
Dữ liệu được phân tích bằng phương pháp thống kê mô tả. Các biến số định tính được trình bày bằng trung bình và độ lệch chuẩn; các biến số định lượng được trình bày bằng n và tỷ lệ. So sánh các nhóm dùng phép kiểm t 1 mẫu (one-sample t tests) và chi bình phương. Phép kiểm 2 đuôi có ý nghĩa được thiết lập ở 5%.
Các phân tích được thực hiện trên đoàn hệ chính và đoàn hệ dưới nhóm gồm những bệnh nhân được tiến hành theo dõi huyết áp lưu động. Dữ liệu được phân tích theo giai đoạn tăng huyết áp và điều trị hạ áp trước đó (UCMC, UCTT, UCTT + HCT, UCTT + HCT, amlodipine, UCMC + amlodipine, UCTT + amlodipine). Giai đoạn tăng huyết áp được định nghĩa theo hướng dẫn về tăng huyết áp 2007 của Hội Tim châu Âu/Hội Tăng huyết áp châu Âu [11]: bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 nếu HATT từ 140 đến 159mmHg hoặc HATTr từ 90 đến 99 mmHg; giai đoạn 2 nếu HATT từ 160 đến 179 mmHg hoặc HATTr từ 100 đến 109 mmHg; giai đoạn 3 nếu HATT ≥ 180 mmHg hoặc HATTr ≥ 110 mmHg.
Huyết áp mục tiêu tại phòng khám được định nghĩa là HATT/HATTr < 140/90 mmHg. Trên những bệnh nhân được theo dõi huyết áp lưu động, huyết áp được đánh giá là kiểm soát tốt khi HATT/HATTr < 130/80 mmhg đối với huyết áp 24 giờ, < 135/85 mmHg đối với huyết áp ban ngày và < 120/70 mmHg đối với huyết áp ban đêm. Tỷ lệ % thời gian gia tăng (percent time elevation) được định nghĩa là tỷ lệ phần trăm thời gian trong 1 khoảng 24h mà huyết áp > 140/90 mmHg vào ban ngày và >120/80 mmHg vào ban đêm. Tải huyết áp (blood pressure load) được định nghĩa là tỷ lệ % diện tích dưới đường cong biểu diễn huyết áp nằm trên giá trị được xác định trước đó.
**3. ** **Kết quả**
Nghiên cứu tiến hành từ 17/02/2012 đến 18/09/2012 tại 762 trung tâm ở Hungary. Trong 10163 bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu PIANIST, 5432 bị loại lúc phân tích do không ghi nhận được dữ liệu/ liều amlodipin khác (n=3675), không có bằng chứng thuộc nhóm nguy cơ cao (n=945), thiếu trị số HATT/HATTr/tần số tim (n=482), thiếu mẫu báo cáo ca/không đủ lần thăm khám (n=181), và giới tính không rõ hoặc tuổi không rõ/tuổi dưới 18 (n=149). Những bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn nghiên cứu và liều điều trị (perindopril 10mg/indapamide 2.5mg/amlodipine 5 hoặc 10mg) được đưa vào phân tích (n=4731).
50% bệnh nhân là nữ (bảng 1). Tuổi trung bình 63.8 ± 11.1, chỉ số khối cơ thể (BMI) trung bình 29.9 ± 5.3 kg/m
2. Tỷ lệ cao bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tim mạch hoặc tổn thương cơ quan đích: rối loạn lipid máu (63.9%), tiền sử gia đình có bệnh tim mạch (51.4%), béo phì (45.4%), hút thuốc lá (36.7%), bệnh tim thiếu máu cục bộ (36.0%), đái tháo đường (32.9%), bệnh động mạch ngoại biên (15.2%), bệnh mạch máu não (14.3%), tiền đái tháo đường (13.5%), suy tim mạn (8.6%), bệnh thận mạn (6.4%). Bệnh nhân được dùng UCMC (63.1%), chẹn beta (55.8%), chẹn kênh canxi (44.4%), lợi tiểu (33.9%), UCTT (12.8%), hoặc các thuốc hạ áp khác (10.9%), ngoài ra, điều trị riêng biệt với amlodipine (39.9%), perindopril (23.3%), hydrochlorothiazide (10.7%), indapamide (4.5%). *Bảng 1. Dịch tễ học và tiền sử y khoa lúc nhận bệnh (n=4731)*
|
|
|
|
N
|
|
%
|
|
Nữ
|
|
2350
|
|
49.7
|
|
Tuổi (năm)
< 40
40 - 49
50 – 59
60 – 69
70 – 79
> 80 tuổi
|
|
109
385
1066
1638
1181
352
|
|
2.3
8.1
22.5
34.6
25.0
7.4
|
|
Giai đoạn THA
1
2
3
|
|
1679
2397
655
|
|
35.5
50.7
13.8
|
|
Yếu tố nguy cơ tim mạch
Tuổi (nam>55, nữ>65)
RL lipid
Béo phì (BMI≥30 kg/m2)
Hút thuốc lá
Tiền sử gia đình
Tiền đái tháo đường
(đường huyết đói 5.6 – 6.9 mmol/L)
|
|
3046
3021
2150
1737
2430
639
|
|
64.4
63.9
45.4
36.7
51.4
13.5
|
|
Điều trị hạ áp trước đó
UCMC
Chẹn beta
Chẹn kênh canxi
Lợi tiểu
UCTT
Thuốc hạ áp khác
|
|
2984
2638
2100
1604
604
518
|
|
63.1
55.8
44.4
33.9
12.8
10.9
|
|
Số lượng thuốc hạ áp
0
1
2
Từ 3 trở lên
|
|
390
787
1464
2090
|
|
8.2
16.6
30.9
44.2
|
|
Bệnh đồng mắc
Bệnh tim TMCB
Đái tháo đường
Bệnh mạch máu ngoại biên
TIA/đột quỵ
Suy tim mạn
Bệnh thận
|
|
1705
1555
720
676
409
302
|
|
36.0
32.9
15.2
14.3
8.6
6.4
|
|
A: định nghĩa theo hướng dẫn của hội tim châu âu/hội tăng huyết áp châu âu [11]
|
|
|
|
Huyết áp tại phòng khám ban đầu trung bình 160.5 ± 13.3/93.8 ± 8.7 mmHg, thời gian bị tăng huyết áp trung bình 11.9 ± 8.2 năm. Đa số bệnh nhân có tăng huyết áp giai đoạn 2 (50.7%), kế đó là
giai đoạn 1 (35.5%), giai đoạn 3 (13.8%). Hầu hết dùng từ 2 loại thuốc hạ áp trở lên (75.1%). Tần số tim trung bình ban đầu tại phòng khám là 79.3 ± 9.2 lần/phút.
Ngoài perindopril 10mg/indapamide 2.5mg, có 19.3% bệnh nhân dùng 10mg amlodipine ban đầu (so với 80.7% dùng 5mg amlodipine), 28.4% dùng 10mg amlodipine vào tháng thứ 1 (so với 71.6% dùng 5mg amlodipine), 29% dùng 10mg amlodipine vào tháng thứ 4 (so với 71% dùng 5mg amlodipine).
*3.1.* *Huyết áp và tần số tim tại phòng khám*
Sau 4 tháng điều trị, huyết áp trung bình tại phòng khám giảm 28.3 ± 13.5/13.8 ± 9.4 mmHg đến trị số 132.2 ± 8.6/80.0 ± 6.6 mmHg (p< 0.0001; hình 1a); tần số tim trung bình giảm 5.8 ± 8.2 đến trị số 73.5 ± 6.2 lần/phút (p<0.0001). Mức giảm huyết áp so với ban đầu có ý nghĩa bất kể giai đoạn tăng huyết áp: trên bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 giảm HATT/HATTr 18.7 ± 8.3/9.7 ± 7.2 mmHg, giai đoạn 2 giảm 30.4 ± 10.1/14.7 ± 8.6 mmHg, giai đoạn 3 giảm 45.4 ± 15.1/20.7 ± 12.1 mmHg (tất cả p < 0.0001). Mức giảm huyết áp so với ban đầu có ý nghĩa bất kể điều trị hạ áp trước đó (hình 1b) với mức giảm 29.3 ± 13.8/13.8 ± 8.5 mmHg trên bệnh nhân đã dùng UCMC, 29.1 ± 14.5/ ̶ 15.2 ± 10.9 mmHg trên bệnh nhân đã dùng UCTT, 28.2 ± 13.2/13.6 ± 9.6 mmHg trên bệnh nhân đã dùng UCMC + HCT, 25.5 ± 9.8/14.4 ± 9/0 mmHg trên bệnh nhân đã dùng UCTT + HCT, 24.1 ± 10.8/11.6 ± 8.2 mmHg trên bệnh nhân dùng amlodipine trước đó, 25.4 ± 11.3/11.9 ± 8.2 mmHg trên bệnh nhân đã dùng amlodipine + UCMC, 28.2 ± 13.7/14.5 ± 8.5 mmHg trên bệnh nhân dùng amlodipine + UCTT trước đó (tất cả p < 0.0001). Mức giảm huyết áp so với ban đầu cũng có ý nghĩa bất kể số lượng thuốc hạ áp trước đó: huyết áp giảm 31.7 ± 15.2/15.1 ±10.2 mmHg trên bệnh nhân không được điều trị trước đây, giảm 28.1 ± 13.6/13.6 ± 9.5 mmHg trên bệnh nhân đơn trị trước đây, giảm 27.6 ± 12.5/13.4 ± 8.9 mmHg trên bệnh nhân trước đây điều trị 2 thuốc, giảm 28.3 ± 13.8/13.9 ± 9.6 mmHg trên bệnh nhân dùng từ 3 loại thuốc trở lên (tất cả p < 0.0001). Sự giảm tần số tim được ghi nhận có ý nghĩa bất kể điều trị hạ áp trước đó và số lượng thuốc hạ áp đã dùng (dữ liệu không mô tả).
72% bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu chính, 85.7% ở nhóm tăng huyết áp giai đoạn 1, 69.5% ở nhóm giai đoạn 2 và 46.3% ở nhóm giai đoạn 3 đạt được huyết áp mục tiêu. Khi phân tích số liệu trên bệnh nhân theo điều trị trước đây (hình 2), 81% và 91% bệnh nhân đạt được mục tiêu huyết áp tương ứng với nhóm dùng ƯCMC/HCTZ và ƯCTT/HCTZ. Khi phân tích mục tiêu huyết áp theo số lượng thuốc hạ áp dùng trước đó, kiểm soát huyết áp đạt mục tiêu chiếm 68.2% bệnh nhân không được điều trị trước, 73.8% đơn trị liệu, 73.3% dùng 2 loại thuốc, và 71.2% dùng từ 3 loại thuốc hạ áp trở lên.
*Hình 1. Huyết áp tâm thu khi điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine.* *Bệnh nhân được dùng 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine trong thời gian 4 tháng. a) Huyết áp tâm thu giảm có ý nghĩa theo thời gian bất kể giai đoạn tăng huyết áp ban đầu. b) Huyết áp tâm thu giảm có ý nghĩa theo thời gian bất kể thuốc hạ áp trước đó. Số liệu biểu thị dạng trung bình và độ lệch chuẩn. Thống kê có ý nghĩa khi p<0.05. *p<0.05. Giai đoạn tăng huyết áp định nghĩa theo hướng dẫn về tăng huyết áp năm 2007 của Hội Tim châu Âu/Hội Tăng huyết áp châu Âu. * *[11]* *3.2.* *Theo dõi huyết áp lưu động*
Trong phân tích dưới nhóm gồm 104 bệnh nhân được theo dõi huyết áp lưu động (hình 3), huyết áp 24 giờ trung bình giảm sau 4 tháng điều trị từ 147.4 ± 13.8/82.1 ± 11.9 mmHg đến 122.6 ± 9.1/72.8 ± 7.4 mmHg (p< 0.0001) và tần số tim từ 73.2 ± 9.9 đến 71.1 ± 8.5 lần/phút (p=0.03). 72.1% bệnh nhân đạt mục tiêu huyết áp 24 giờ. Huyết áp và tần số tim ngày và đêm giảm có ý nghĩa thống kê: tương ứng 79.8% và 51% bệnh nhân đạt mục tiêu huyết áp. Tỷ lệ % thời gian gia tăng (percent time elevation) giảm có ý nghĩa với HATT từ 69.5 ± 24.9 xuống 21.7 ± 18.7% (giảm 47.8 ± 27.6%; p < 0.0001) và với HATTr từ 42.2 ± 31.3 xuống 11.9 ± 14.8% (giảm 30.4 ± 29.6%, p < 0.0001). Tải huyết áp (blood pressure load) cũng thay đổi có ý nghĩa: giảm từ 340.6 ± 289.5 đến 56.0 ± 63.0 mmHg.h (giảm 284.6 ± 280.4 mmHg.h; p < 0.0001) với HATT; từ 125.9 ± 168.8 đến 19.7 ± 27.3 mmHg.h với HATTr (giảm 106.2 ± 159.6 mmHg.h; p < 0.0001).
*Hình 2. Huyết áp tại phòng khám đạt mục tiêu sau 4 tháng điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine.* *Bệnh nhân được dùng 3 thuốc perindopril/ indapamide/amlodipine trong thời gian 4 tháng. 66 – 91% bệnh nhân đạt mục tiêu huyết áp tùy thuộc vào điều trị trước đó. Huyết áp mục tiêu tại phòng khám là HATT/HATTr < 140/90 mmHg, trừ bệnh nhân có đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa, bệnh mạch máu ngoại biên, bệnh mạch vàng, bệnh mạch máu não, và/hoặc bệnh thận mạn có mục tiêu HATT/HATTr 130-139/80-85 mmHg. *
Khi phân tích thêm dựa vào giai đoạn THA, HA trung bình 24 giờ giảm 18.7 ± 10.0/5.0 ± 12.6 mmHg trong nhóm THA giai đoạn 1 so với trị số ban đầu 141.2 ± 6.0/77.7 ± 12.7 mmHg (n=19, p=0.02); giảm 24.9 ± 12.2/9.2 ± 10.4 mmHg trong nhóm THA giai đoạn 2 so với trị số ban đầu 146.4 ± 11.3/81.6 ± 10.5 mmHg (n=64; p < 0.0001); giảm 30.0 ± 21.5/13.2 ± 11.7 mmHg trong nhóm THA giai đoạn 3 so với ban đầu 155.9 ± 20.7/87.6 ± 13.8 (n=21, p=0.0003). Tần số tim giảm trung bình 3.6 ± 6.9 lần/phút so với ban đầu 74.1 ± 8.6 (p=0.03), 2.7 ± 11.0 lần/phút so với ban đầu 73.5 ± 10.1 (p=0.04), 1.0 ± 12.9 lần/phút so với ban đầu 71.6 ± 10.6 (p=0.7) tương ứng với từng nhóm THA giai đoạn 1, 2, 3. Mục tiêu huyết áp 24 giờ đạt được khoảng 79.0, 75.0 và 57.1% bệnh nhân trong từng nhóm giai đoạn 1, 2, 3 theo thứ tự.
*Hình 3. Huyết áp lưu động khi điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine.* *Bệnh nhân được dùng 3 thuốc perindopril/indapamide/amlodipine trong thời gian 4 tháng. huyết áp lưu động được đo lúc nhận bệnh và sau 4 tháng điều trị trên 104 bệnh nhân. * *a.* *Thay đổi huyết áp tâm thu 24 giờ, ngày và đêm có ý nghĩa thống kê. Số liệu thể hiện dạng trung bình và độ lệch chuẩn, thống kê có ý nghĩa với p<0.05. * *b.* *Huyết áp ban ngày kiểm soát trên 79.8% bệnh nhân. 51% kiếm soát được huyết áp ban đêm. Kiểm soát huyết áp khi HATT/HATTr < 130/80 mmHg với HA 24 giờ, < 135/85 mmHg với HA ban ngày, < 120/70 mmHg với HA ban đêm.* *3.3.* *Chỉ số xét nghiệm*
Natri và kali thay đổi trung bình không ý nghĩa về lâm sàng (bảng 2). Sự cải thiện các chỉ số cholesterol toàn phần ( - 9.5%), LDL cholesterol (-10.4%), triglycerides (- 11.5%), đường huyết đói (- 4.9%), HbA1c (- 0.3%), creatinine huyết thanh (- 2.3%), acid uric (- 3.5%), microalbumin niệu (- 28.0%), HDL cholesterol (+3.7%) và eGFR (+1.2%) đã được ghi nhận.
*3.4.* *Tính an toàn*
35 bệnh nhân được báo cáo với tổng số 38 biến cố bất lợi, 3 trong số đó là biến cố nghiêm trọng. Biến cố bất lợi thường gặp nhất là phù mắt cá chân (n=9, 0.2%), hạ huyết áp (n=6; 0.1%), ho (n=4; 0.08%), và chóng mặt (n=4; 0.08%). 3 biến cố bất lợi nghiêm trọng (rung nhĩ, đột quỵ và u não) xảy ra, dường như không liên quan đến thuốc điều trị trong nghiên cứu.
**4. ** **Bàn luận**
Qua nghiên cứu lâm sàng nhãn mở, quan sát, dựa theo thực hành hàng ngày, thời gian 4 tháng trên những bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao và rất cao, việc kiểm soát huyết áp cải thiện đáng kể sau 4 tháng điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril 10mg/indapamide 2.5mg/amlodipine 5 hoặc 10mg. Trên những bệnh nhân tăng huyết áp khó kiểm soát đã điều trị thất bại với nhiều loại thuốc hạ áp, việc chuyển sang perindopril/indapamide/amlodipine giúp huyết áp trung bình giảm 28.3/13.8 mmHg và tỷ lệ kiểm soát huyết áp tổng thể chiếm 72%. Các biến cố bất lợi gồm phù, ho, và đau đầu rất hiếm gặp; không rối loạn nồng độ kali máu.
*Bảng 2. Thông số sinh hóa sau 4 tháng điều trị phối hợp 3 thuốc perindopril/ indapamide/ amlodipine*
Các chỉ số sinh hóa được thực hiện tùy theo quyết định của bác sĩ điều trị lúc ban đầu và sau 4 tháng. TB: trung bình; SD: độ lệch chuẩn; Potassium: kali; Sodium: natri
Dù nhiều khó khăn liên quan đến điều trị các đối tượng nguy cơ cao, việc giảm huyết áp có ý nghĩa được nhận thấy 1 tháng sau khi chuyển sang perindopril/indapamide/amlodipine. Do tỷ lệ cải thiện lúc 1 tháng giúp dự đoán các biến cố tim mạch và sống còn dài hạn [24], điều này đề xuất rằng việc phối hợp 3 thuốc trên mang lại lợi ích lâu dài đáng kể. Ngoài ra, giảm biến thiên huyết áp đáng kể cũng gợi ý khả năng giảm bệnh suất và tử suất lâu dài, vì sự dao động huyết áp trong ngày góp phần quan trọng gây tổn thương cơ quan đích và nguy cơ tim mạch [25].
Ngoài hiệu quả điều trị, các đặc điểm riêng của perindopril, indapamide và amlodipine góp phần gia tăng lợi ích về bệnh suất-tử suất[15, 26, 27]. Sự kết hợp perindopril và indapamide cho thấy cải thiện chức năng nội mô mạch máu và các cơ quan đích; giảm nguy cơ biến cố tim mạch và mạch máu não [12, 13, 17–19, 28, 29]. Sự phối hợp perindopril với amlodipine giúp cải thiện độ cứng và đàn hồi sóng động mạch, cũng tương tự hiệu quả lên kết cục tim mạch như đột quỵ và biến cố mạch vành [14, 30]. Sau cùng, không giống như các loại ƯCMC khác hoặc ƯCTT, dạng phóng thích kéo dài (SR sustained release) gồm perindopril kết hợp với indapamide trong nghiên cứu HYVET, viên phối hợp liều cố định perindopril và indapamide trong nghiên cứu ADVANCE, và phối hợp perindopril với amlodipine để hạ áp trong nghiên cứu ASCOT cho thấy mang lại lợi ích về tử vong có ý nghĩa thống kê [20]. Các nghiên cứu dài hạn cần thiết để khẳng định lại các bước tiến dự đoán trước trong việc bảo vệ các cơ quan đích và giảm tỷ lệ tử vong nhằm mở rộng liệu pháp phối hợp 3 thuốc này.
Các tác động đồng thời trên hệ RAAS và quá trình lợi niệu natri được hy vọng sẽ giúp dung nạp điều trị tốt. Thực tế, các ảnh hưởng đối lập của 3 thuốc trên có thể nhận thấy được qua tỷ lệ các biến cố bất lợi thấp.Tỷ lệ phù (0.2%) thấp, phản ánh tác động đối lập của perindopril và amlodipine lên renin [31]; tỷ lệ ho (0.08%) thấp cho thấy ảnh hưởng đối nghịch của amlodipine trên ho do ƯCMC [32]; và nồng độ kali máu không thay đổi, điều này cho thấy tác động đối lập giữa indapamide và perindopril [33, 34]. Ho ít cũng có khả năng do perindopril được ghi nhận có tỷ lệ ho thấp [35], cũng như 63% bệnh nhân đã dùng ƯCMC trước đó không dễ bị ho với điều trị mới có ƯCMC. Tỷ lệ biến cố bất lợi trong nghiên cứu thấp cũng có thể phản ánh đặc tính gây tác dụng phụ thấp của indapamide được ghi nhận rõ ràng qua y văn. Khác với lợi tiểu thiazide truyền thống, indapamide được nhận thấy trung tính về chuyển hóa, có ảnh hưởng rất thấp lên nồng độ kali, lipid máu và đường huyết [33, 34, 36].
Tuy các hướng dẫn nói rõ ƯCTT có thể dùng để ức chế RAAS trong phối hợp 3 thuốc [9], một số phân tích tổng hợp cho rằng ƯCTT giảm tử vong không nhiều như ƯCMC [20, 37]. Phân tích gộp trên 20 nghiên cứu về bệnh tật và tử vong tim mạch (n=158.998), ƯCMC giảm 10% tử vong do mọi nguyên nhân, trong khi tử vong không giảm đáng kể khi điều trị với ƯCTT [20]. Các nghiên cứu này cho thấy trên những bệnh nhân không chống chỉ định với ƯCMC, phối hợp 3 thuốc có ƯCMC có thể là chọn lựa lâu dài tốt hơn so với ƯCTT. Một phân tích dưới nhóm gần đây trên nhánh huyết áp của nghiên cứu ADVANCE ủng hộ cho giả thuyết trên, kết luận việc kê toa có perindopril/indapamide trên bệnh nhân dùng chẹn kênh canxi ban đầu giảm 28% nguy cơ tử vong chung và 12% tử vong tim mạch chính[21].
*4.1.* *Hạn chế nghiên cứu*
Đây là nghiên cứu không nhóm chứng, nhãn mở kéo dài 4 tháng. Do đó, các số liệu trình bày trong tài liệu này nên được làm sáng tỏ bởi dữ liệu về hiệu quả mà thuốc nhóm chứng không đạt được.
Việc hạ áp trên những bệnh nhân THA giai đoạn 3 dẫn đến huyết áp trung bình < 140/90 mmHg. Tuy nhiên, tỷ lệ kiểm soát huyết áp trong nhóm này chỉ đạt 46.3%. Hai nhóm số liệu được cho là trái ngược trên phản ánh độ lệch chuẩn lớn và những bệnh nhân trong nhóm này tạo thành nhóm khó điều trị nhất.
Sự cải thiện các chỉ số sinh hóa ghi nhận trong nghiên cứu cần được diễn giải kĩ hơn. Thiết kế nghiên cứu không giúp chúng tôi phân biệt ảnh hưởng trực tiếp của thuốc lên các chỉ số sinh hóa với ảnh hưởng gián tiếp, vì một số ít thuốc hạ áp được dùng ảnh hưởng bất lợi đến chuyển hóa (dữ liệu không trình bày).
**5. ** **Kết luận:**
Dựa trên kết quả về tính hiệu quả và an toàn hàng ngày, nghiên cứu thực hành lâm sàng ủng hộ việc phát triển dạng phối hợp 3 thuốc liều cố định viên duy nhất perindopril/indapamide/amlodipine. Dù nghiên cứu không đánh giá kết cục dài hạn, nhưng các nghiên cứu lâm sàng lớn hơn về việc dùng 1 thuốc hoặc 2 thuốc cho thấy ảnh hưởng có ý nghĩa của điều trị phối hợp 3 loại thuốc lên tỷ lệ tử vong và bệnh tật.
*Từ viết tắt* *HATT: huyết áp tâm thu; HATTr: huyết áp tâm trương; HA: huyết áp; UCMC: ức chế men chuyển; UCTT: ức chế thụ thể; HCT: hydrocholorothiazde* **Các bài viết khác** [Troponin tăng khi bị nhiễm trùng giúp tiên đoán tử vong, bệnh tim mạch mới - 11/04/2018](/vi/thong-tin-khoa-hoc/1428-troponin-tang-khi-bi-nhiem-trung-giup-tien-doan-tu-vong-benh-tim-mach-moi.html) [Ảnh hưởng của bệnh động mạch vành ổn định đến chất lượng cuộc sống - Từ góc nhìn của bệnh nhân - 11/04/2018](/vi/thong-tin-khoa-hoc/1427-anh-huong-cua-benh-dong-mach-vanh-on-dinh-den-chat-luong-cuoc-song-tu-goc-nhin-cua-benh-nhan.html) [Kiểm soát huyết áp tốt nhất với phương pháp tiếp cận đa thành phần - 08/03/2018](/vi/thong-tin-khoa-hoc/1422-kiem-soat-huyet-ap-tot-nhat-voi-phuong-phap-tiep-can-da-thanh-phan.html) [Quá khứ, hiện tại và tương lai của Stent tự tiêu (The past, present, and future of Bioresorbable Vascular Scaffolds) - 08/03/2018](/vi/thong-tin-khoa-hoc/1421-qua-khu-hien-tai-va-tuong-lai-cua-stent-tu-tieu-the-past-present-and-future-of-bioresorbable-vascular-scaffolds.html) [Phân tích gộp hiệu quả và tính an toàn của phối hợp chẹn kênh canxi - lợi tiểu ở bệnh nhân tăng huyết áp - 08/03/2018](/vi/thong-tin-khoa-hoc/1420-phan-tich-gop-hieu-qua-va-tinh-an-toan-cua-phoi-hop-chen-kenh-canxi-loi-tieu-o-benh-nhan-tang-huyet-ap.html)

P3P: CP="NOI ADM DEV PSAi COM NAV OUR OTRo STP IND DEM"

Cache-Control: no-cache

Vary: User-Agent

Keep-Alive: timeout=1, max=100


text:
Phụ lục tại tài liệu đính kèm
Văn bản số 5395/BNN-TCLN ngày 30/6/2017 về triển khai Chương trình mục tiêu phát triển lâm nghiệp bền vững giai đoạn 2016 - 2020
File đính kèm: Phụ_lục.rar
Các bài viết khác:
- Cung cấp thông tin về hệ thống rừng phòng hộ của địa phương (văn bản số 1528/TCLN-ĐDPH ngày 18/9/2018 của Tổng cục Lâm nghiệp)
- Công điện khẩn về việc phòng cháy, chữa cháy rừng
- Thông tin dự báo khí tượng thủy văn thời hạn mùa và khuyến cáo mùa vụ trồng rừng tháng 7 - 9/2018
- Thông báo về việc truy cập thông tin, dữ liệu Tài nguyên rừng
- Công điện khẩn về việc tăng cường các biện pháp bảo vệ rừng, ngăn chặn tình trạng phá rừng trái pháp luật (Văn bản số 3542/CĐ-BNN-TCLN ngày 10/5/2018)
- Tổng cục Lâm nghiệp đề nghị Báo cáo về các dự án Bảo vệ và Phát triển rừng ven biển (thay thế VB số 1455/TCLN-KHTC ngày 02/10/2015)
- Quyết định số 390/QĐ-TTg ngày 11/4/2018 Ban hành Kế hoạch triển khai thi hành Luật Lâm nghiệp, Luật Thủy sản
- Công điện khẩn số 453/CĐ-TCLN-CKL ngày 08/4/2018 về việc phòng cháy, cháy rừng
- Công bố hiện trạng rừng toàn quốc năm 2017 (Văn bản số 1187/QĐ-BNN-TCLN ngày 03/4/2018)
- Văn bản số 644/BNN-TCLN ngày 23/01/2018 về việc giải ngân tiền chi trả dịch vụ môi trường rừng

markdown:
Phụ lục tại tài liệu đính kèm
#### Văn bản số 5395/BNN-TCLN ngày 30/6/2017 về triển khai Chương trình mục tiêu phát triển lâm nghiệp bền vững giai đoạn 2016 - 2020
**File đính kèm:** [
Phụ_lục.rar
](/Media/AuflaNews/Attachment/Phụ_lục.rar)
### Các bài viết khác:
-
[Cung cấp thông tin về hệ thống rừng phòng hộ của địa phương (văn bản số 1528/TCLN-ĐDPH ngày 18/9/2018 của Tổng cục Lâm nghiệp)](cung-cap-thong-tin-ve-he-thong-rung-phong-ho-cua-dia-phuong-van-ban-so-1528tcln-ddph-ngay-1892018-cua-tong-cuc-lam-nghiep-3835)
-
[Công điện khẩn về việc phòng cháy, chữa cháy rừng](cong-dien-khan-ve-viec-phong-chay-chua-chay-rung-3754)
-
[Thông tin dự báo khí tượng thủy văn thời hạn mùa và khuyến cáo mùa vụ trồng rừng tháng 7 - 9/2018](thong-tin-du-bao-khi-tuong-thuy-van-thoi-han-mua-va-khuyen-cao-mua-vu-trong-rung-thang-7-92018-3753)
-
[Thông báo về việc truy cập thông tin, dữ liệu Tài nguyên rừng](thong-bao-ve-viec-truy-cap-thong-tin-du-lieu-tai-nguyen-rung--3723)
-
[Công điện khẩn về việc tăng cường các biện pháp bảo vệ rừng, ngăn chặn tình trạng phá rừng trái pháp luật (Văn bản số 3542/CĐ-BNN-TCLN ngày 10/5/2018)](cong-dien-khan-ve-viec-tang-cuong-cac-bien-phap-bao-ve-rung-ngan-chan-tinh-trang-pha-rung-trai-phap-luat-van-ban-so-3542cd-bnn-tcln-ngay-1052018-3705)
-
[Tổng cục Lâm nghiệp đề nghị Báo cáo về các dự án Bảo vệ và Phát triển rừng ven biển (thay thế VB số 1455/TCLN-KHTC ngày 02/10/2015)](tong-cuc-lam-nghiep-de-nghi-bao-cao-ve-cac-du-an-bao-ve-va-phat-trien-rung-ven-bien-thay-the-vb-so-1455tcln-khtc-ngay-02102015-3702)
-
[Quyết định số 390/QĐ-TTg ngày 11/4/2018 Ban hành Kế hoạch triển khai thi hành Luật Lâm nghiệp, Luật Thủy sản](quyet-dinh-so-390qd-ttg-ngay-1142018-ban-hanh-ke-hoach-trien-khai-thi-hanh-luat-lam-nghiep-luat-thuy-san-3682)
-
[Công điện khẩn số 453/CĐ-TCLN-CKL ngày 08/4/2018 về việc phòng cháy, cháy rừng](cong-dien-khan-so-453cd-tcln-ckl-ngay-0842018-ve-viec-phong-chay-chay-rung--3672)
-
[Công bố hiện trạng rừng toàn quốc năm 2017 (Văn bản số 1187/QĐ-BNN-TCLN ngày 03/4/2018)](cong-bo-hien-trang-rung-toan-quoc-nam-2017-van-ban-so-1187qd-bnn-tcln-ngay-0342018-3671)
-
[Văn bản số 644/BNN-TCLN ngày 23/01/2018 về việc giải ngân tiền chi trả dịch vụ môi trường rừng](van-ban-so-644bnn-tcln-ngay-23012018-ve-viec-giai-ngan-tien-chi-tra-dich-vu-moi-truong-rung-3623)