text:
Khi đã quyết định cần điều trị HAART, thì câu hỏi tiếp theo là bắt đầu bằng thuốc nào? Hiện đã có hơn 24 loại thuốc được lưu hành, và số lượng các khả năng phối hợp thuốc về lý thuyết thoạt nhìn là rất phức tạp. Trong nhiều hướng dẫn điều trị, có tới vài chục cách phối hợp khác nhau được khuyến cáo.
Do đó, nếu được thì mọi bệnh nhân chưa từng điều trị đều nên tham gia một nghiên cứu lâm sàng. Đây là cách duy nhất để cải thiện phác đồ HAART. Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng không phải lúc nào cũng đưa được bệnh nhân vào khuôn khổ các thử nghiệm lâm sàng. Đối với những bệnh nhân này, cần tổng hợp những kiến thức hiện có.
Mục lục
Sơ bộ về các phác đồ ban đầu (bậc 1) được khuyến cáo
Các phối hợp thuốc mà chúng tôi khuyến cáo cho phác đồ bậc 1 (tính tới tháng 1/2007) được liệt kê trong bảng 6.1.
Các phối hợp NRTI ở cột bên trái có thể phối hợp thêm với NNRTI/PI (cột bên phải) và ngược lại.
* Các dữ liệu đáng thuyết phục khi phối hợp efavirenz.
** Khi phối hợp NNRTI mà không xác định HLA có thể gây dị ứng
*** Lưu ý ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ
**** Lưu ý độc tính gan khi CD4+ cao (nữ > 250, nam > 400/µl).
Ngoài ra, nhiều phối hợp khác cũng có thể được áp dụng và cũng đã được cấp phép. Những phối hợp đó có thể dùng cho những ca cụ thể hoặc trong các nghiên cứu thăm dò, nhưng không thể đưa ra khuyến cáo chung cho chúng. Các phối hợp thuốc “có vấn đề” không nên sử dụng được liệt kê ở cuối chương.
Tiếp cận thực tiễn phác đồ bậc 1 – các nguyên tắc quan trọng
Mọi phác đồ bậc 1 hiện nay đều chứa 2 NRTI, phối hợp với hoặc 1 PI tăng cường (boosted PI), một NNRTI hoặc một NRTI thứ ba (rất hạn chế). Chưa có phối hợp nào vượt trội hơn hẳn so với phối hợp khác, không có tiêu chuẩn vàng nào cả. Khi chọn phác đồ khởi đầu, ngoài yếu tố độ mạnh của thuốc và tính dung nạp, cần chú ý đến nhiều yếu tố khác nữa. Đặc điểm của từng bệnh nhân, ví dụ tính tuân thủ, các bệnh kèm theo, các thuốc đang sử dụng và các yêu cầu của bệnh nhân đều cần được tính tới. Lưu ý rằng phác đồ ban đầu vô cùng quan trọng và phải được chuẩn bị kỹ. Đây chính là thời điểm khả năng ức chế virus là cao nhất.
Hướng dẫn chọn phác đồ bậc 1:
Cần phải làm rõ những gì trước khi bắt đầu?
Liều lượng thuốc
Liệu có thể tin tưởng bệnh nhân uống thuốc đúng liều không? Điều đó có khả thi với tính cách, nghề nghiệp hoặc tình trạng xã hội của bệnh nhân không? Bệnh nhân sinh hoạt, ăn, ngủ ra sao? Nếu nghi ngờ, nên ưu tiên những phác đồ đơn giản hơn. Ví dụ, thường khó có hy vọng một người nghiện chích sẽ uống thuốc vài lần mỗi ngày theo một quy trình nghiêm ngặt. Tuy nhiên, đã có những thành công với các phác đồ ngày 1 lần cho người nghiện (Staszewski 2001) và có thể áp dụng được DOT (Điều trị có kiểm soát trực tiếp) kết hợp với methadone (chất thay thế heroin).
Đối với nhiều bệnh nhân, số lượng viên thuốc hoặc các liên quan đến bữa ăn là rất quan trọng. Các phác đồ bậc 1 được khuyến cáo hiện nay có thể từ 2 viên đến 13 viên mỗi ngày. Một số bệnh nhân không thể uống thuốc vào các thời điểm nhất định trong ngày với các thức ăn có mỡ. Bệnh nhân ngày nay có nhiều đòi hỏi hơn. Tuy vậy hiện đã có các phương án khác nhau đáp ứng cho từng trường hợp. Thậm chí kích cỡ viên thuốc cũng là vấn đề. Những vấn đề đó cần được thảo luận trước khi bắt đầu điều trị.
Các bệnh kèm theo
Trước khi điều trị, cần xác định các bệnh kèm theo bởi chúng có thể ảnh hưởng tới lựa chọn thuốc (xem Bảng 6.2). Ví dụ, một bệnh nhân đang ỉa chảy có thể không dung nạp được nelfinavir, fosamprenavir hoặc lopinavir. ddI bị chống chỉ định ở bệnh nhân có tiền sử viêm tụy. Lưu ý TDF và IDV trong bệnh thận! Bệnh lý đa dây thần kinh cần tránh các thuốc “d” (ddI, d4T); các thuốc này chỉ được dùng cho phác đồ bậc 1 trong các tình huống ngoại lệ.
Tiểu đường không phụ thuộc insulin có thể trở thành phụ thuộc insulin khi điều trị PI.
Nguy cơ nhiễm độc gan nặng khi dùng NVP hoặc ritonavir sẽ là cao nhất ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh gan và viêm gan mạn tính (Den Brinker 2000, Sulkowski 2000). Cũng cần lưu ý với PI tăng cường (boosted PI). Tuy nhiên, một nghiên cứu tiến hành trên 1000 bệnh nhân đã không thấy sự khác biệt giữa LPV/r và PI không tăng cường (unboosted PI) như nelfinavir ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV (Sulkowski 2004). Trong trường hợp đồng nhiễm HBV, 3TC hoặc FTC phối hợp với TDF là lý tưởng nhất.
Tương tác thuốc
Tương tác thuốc rất quan trọng trong việc chọn phác đồ phối hợp. Trong khi tương tác giữa các ARV đã được biết rõ, tương tác với các thuốc khác hiện chưa được hiểu hết (xem chương “Tương tác thuốc”). Nhu cầu cấp thiết cho các nghiên cứu sâu hơn đã được thể hiện rõ trong một nghiên cứu đánh giá tương tác giữa HAART và statin. Ở người tình nguyện khỏe mạnh, đo nồng độ thuốc huyết tương cho thấy nồng độ simvastatin đã tăng lên 3059% sau khi uống cùng ritonavir hoặc saquinavir (Fichtenbaum 2002). Một ca tiêu cơ vân gây tử vong do phối hợp simvastatin và nelfinavir đã được công bố (Hare 2002).
Nhiều thuốc nên tránh phối hợp với một số ARV cụ thể do những tương tác không tính trước được có thể xảy ra, ví dụ một số thuốc tránh thai. Thậm chí những thuốc có vẻ không vấn đề gì vẫn có thể có các tương tác không có lợi: ví dụ nồng độ huyết tương của saquinavir có thể bị giảm một nửa khi dùng đồng thời với viên tỏi (Piscitelli 2002). Kể cả các thuốc vô hại như vitamin C cũng có thể làm giảm rõ nồng độ indinavir (Slain 2005).
Các thuốc chống đông dẫn chất coumarin như warfarin cũng có thể là vấn đề; ritonavir có thể làm giảm rõ nồng độ huyết tương (Llibre 2002). Các thuốc “có vấn đề” khác là thuốc chữa đau nửa đầu, thuốc tăng nhu động và các thuốc an thần/gây ngủ. Một ca tử vong đã được mô tả sau khi phối hợp ergotamine và ritonavir (Pardo 2003). Dùng đồng thời HAART và thuốc ức chế PDE-5 (sildenafil, vardenafil, tadalafil) cũng là vấn đề, xem chương về “Rối loạn chức năng tình dục”.
Các thuốc gây nghiện hoặc ruợu cũng có thể tương tác với HAART. Với những bệnh nhân trong các chương trình điều trị thay thế, liều methadone có thể phải tăng lên nếu điều trị cùng với các ARV như NVP và EFV (Clarke 2001). Điều này cũng đúng với ritonavir và nelfinavir nhưng ở mức độ thấp hơn. Dữ liệu về lopinavir không nhất quán, nhưng cũng có thể phải chỉnh liều (McCance-Katz 2003, Stevens 2003). TDF có lẽ không có tương tác đáng kể với methadone (Smith 2004).
Các tương tác khác thậm chí còn nguy hiểm hơn. Một số ca tử vong đã được báo cáo sau khi điều trị cùng lúc ritonavir và amphetamines hoặc MDMA/ecstasy, hoặc loại ma túy rất thông dụng là gamma hydroxybutyric acid (GHB, Samsonit™ hoặc “ecstasy lỏng”; Henry 1998, Harrington 1999, Hales 2000). Ritonavir ức chế chuyển hóa của amphetamine (MDMA/ectasy), ketamine hoặc LSD (tổng quan trong: Antoniou 2002). Bác sỹ và bệnh nhân cần thảo luận cởi mở về thuốc gây nghiện trước khi bắt đầu điều trị. Marijuana và THC ít có khả năng tương tác (Kosel 2002). Amphetamine tỏ ra rất nguy hiểm và gây độc thần kinh cho bệnh nhân HIV (Langford 2003).
Không thể thảo luận mọi thuốc ở đây. Nhiều thuốc sẽ được thảo luận ở những phần riêng biệt cho từng thuốc. Luôn phải kiểm tra thông tin kê toa. Việc bắt đầu HAART là một cơ hội tốt để đánh giá lại các thuốc đang uống.
Độc tính phụ trội
Một số độc tính phụ trội cần được xem xét khi lựa chọn điều trị. Nếu cần điều trị các thuốc gây độc tủy xương (valganciclovir!), thì phải lưu ý AZT. Tương tự với cotrimoxazole và dapsone. Khi điều trị viêm gan C bằng interferon và ribavirin, cần tránh ddI, và nếu được thì tránh cả AZT và d4T.
Cũng không nên bắt đầu phác đồ bằng các thuốc dễ gây dị ứng nếu cần phải điều trị dự phòng bằng co-trimoxazole hay các sulfonamide khác. Các thuốc này bao gồm NVP, EFV và ABC (có thể cả fosamprenavir). Để tránh ảnh hưởng tới dự phòng, nên tránh các thuốc đó, nếu không có thể sẽ rất khó xác định thuốc nào gây phát ban dị ứng.
Nhóm thuốc nào sẽ được dùng?
Các phối hợp thuốc đang dùng hiện nay đều bao gồm 2 dẫn chất nucleoside và một PI hoặc một NNRTI. Một nucleoside thứ ba chỉ được dùng trong những trường hợp rất hiếm. Ba chiến lược đó gần như tương đương về khả năng làm giảm nguy cơ mắc AIDS (Olsen 2005).
Các phối hợp thuốc khác đều đang trong giai đoạn thử nghiệm hoặc chưa được áp dụng ngoài phạm vi các nghiên cứu lâm sàng. Ưu nhược điểm của 3 chiến lược được liệt kê trong Bảng 6.3.
Có rất ít các nghiên cứu so sánh 3 chiến lược. Ngoài ra, phối hợp được nghiên cứu nhiều nhất thì nay ít dùng nên giá trị của các nghiên cứu đó cũng bị hạn chế. Điều này áp dụng cho nghiên cứu ATLANTIC (Van Leeuwen 2003), CLASS trial (Bartlett 2004) và một số nghiên cứu khác (Gerstoft 2003).
Trong năm 2006, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ACTG 5142 đã được công bố. Nghiên cứu này so sánh lopinavir/r với efavirenz (Riddler 2006) – đây là hai loại thuốc hay dùng nhất hiện nay. 753 bệnh nhân đã tham gia nghiên cứu này ở Mỹ theo 3 nhóm. Hai nhóm được uống 2 NRTI (lựa chọn tự do, nhưng thường là 3TC phối hợp AZT, TDF hoặc d4T- XR) với hoặc efavirenz hoặc lopinavir/r, nhóm còn lại uống efavirenz+lopinavir/r (không có NRTI).
* định nghĩa là VL > 200 bản sao/ml hoặc VL giảm ít hơn 1 log sau 32 tuần hoặc thay đổi phác đồ do tác dụng phụ
Sự khác biệt về hiệu lực kháng virus giữa EFV+NRTI và LPV/r+NRTI là rõ rệt với tỷ lệ dưới 50 bản sao/ml sau 96 tuần chênh nhau giữa 2 nhóm là 12%. Nhóm không NRTI nằm ở giữa hai nhóm kia. Tuy nhiên nhóm EFV+NRTI, tỷ lệ thất bại về virus học thấp hơn – nếu thất bại thì nhóm LPV/r gặp nhiều đột biến hơn. Lượng CD4 tăng lên cao hơn ở nhóm LPV/r so với nhóm EFV. Điều ngạc nhiên ở đây là kết quả khá tốt của nhóm không NRTI. Như vậy ACTG 5142 chưa thể trả lời được chính xác cho câu hỏi phác đồ khởi đầu nào là tốt nhất và mỗi chiến lược đều có ưu nhược điểm
Các chiến lược khác nhau cho phác đồ bậc 1 sẽ được thảo luận chi tiết ở đây, bao gồm:
- 2 NRTI + NNRTI
- 2 NRTI + PI
- 3 NRTI
- Phối hợp ngày 1 lần
- Các phối hợp thử nghiệm (không NRTI, tiếp cận tăng cường)
- Các phác đồ “có vấn đề” cần tránh
2 nuke + NNRTI
NNRTI tương đương, thậm chí có phần tốt hơn, so với PI khi xét trên hiệu lực kháng virus. NNRTI khá tốt trong nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên: các phác đồ chứa EFV trong các nghiên cứu như 006, ACTG 384, ACTG 5095 hay CLASS đều trội hơn so với indinavir, nelfinavir, amprenavir/r hay 3 NRTI (Staszewski 1999, Robbins 2003, Gulick 2004, Bartlett 2004).
Các nghiên cứu mới hơn như ACTG 5142 (xem trên) hoặc FIRST đều ủng hộ tính vượt trội của NNRTI (MacArthur 2006, Riddler 2006). Phác đồ chứa NVP trong COMBINE hay ATLANTIC có hiệu lực tương đương với NFV và IDV, và tốt hơn phác đồ 3 nuke (Podzamczer 2002, van Leeuwen 2003). So sánh trực tiếp EFV và NVP trong nghiên cứu 2NN đã không thấy có khác biệt lớn (van Leth 2004).
Ưu điểm của phác đồ NNRTI là số viên thuốc ít và dung nạp tốt. Ngược lại với PI, chưa có các dữ kiện với kết cục lâm sàng. Chưa hề có các nghiên cứu dài hơi cũng như các nghiên cứu trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng. Nhược điểm của NNRTI là kháng thuốc chéo xuất hiện rất nhanh. Dị ứng với NNRTI cũng đã được mô tả kỹ. Nevirapine cần được dùng theo liệu trình 2 pha tăng liều do nó tự kích ứng chuyển hóa bản thân; đối với efavirenz thì các rối loạn về thần kinh trung ương là khá phổ biến.
TDF+3TC/FTC + efavirenz (hoặc nevirapine)
Theo chúng tôi, phác đồ này là một trong những phối hợp nên được ưu tiên. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi Gilead 903, hiệu lực về virus tương đương với d4T+3TC (kết hợp EFV), mặc dù tính dung nạp tốt hơn nhiều (Gallant 2004). Độc tính giảm đi, bệnh lý đa dây thần kinh, rối loạn phân bố mỡ và rối loạn mỡ máu ít hơn hẳn ở nhánh TDF. Trong nghiên cứu Gilead 934, TDF+3TC+EFV có hiệu quả hơn AZT+3TC+EFV sau 48 tuần bởi có tính dung nạp tốt hơn (Gallant 2006). Hiện chưa có các dữ kiện đáng tin cậy về phối hợp NVP với TDF+3TC/FTC. Tuy nhiên, người ta mong đợi cũng không có khác biệt gì lớn. Với mọi phác đồ chứa TDF, cần theo dõi chặt chức năng thận hàng tháng.
AZT+3TC + efavirenz hoặc nevirapine
Các phác đồ này là những phác đồ phổ biến nhất và đã được nghiên cứu ở nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn mang tính then chốt (006, COMBINE, ACTG 384, 5095, 934). Các tác dụng phụ có thể xảy ra trong những tuần đầu và thường do AZT. Trong nghiên cứu 934, thiếu máu và rối loạn tiêu hóa thường xảy ra, khiến hiệu quả của AZT+3TC giảm đi so với TDF+3TC (Gallant 2006, Pozniak 2006). Cần nhớ là AZT phải được uống ngày 2 lần do đó không thể có phác đồ ngày 1 lần chứa AZT.
d4T+3TC + efavirenz hoặc nevirapine
Từ khi có nghiên cứu 903 (xem trên) và nghiên cứu ABCDE (Podzamczer 2006), việc sử dụng d4T+3TC trở nên hạn chế. Phác đồ này chỉ có ích trong những trường hợp bệnh nhân có vấn đề về thận hoặc hệ tạo máu (thiếu máu hoặc giảm tiểu cầu) từ khi bắt đầu điều trị, ví dụ các bệnh nhân dùng hóa trị liệu hoặc ganciclovir. Trong nghiên cứu 2NN, d4T+3TC+efavirenz và d4T+3TC+nevirapine là tương đương (Van Leth 2004).
Phác đồ 2 nuke + PI
Phối hợp 2 NRTI + 1 PI là phối hợp duy nhất có đủ dữ kiện từ các nghiên cứu ngẫu nhiên có kết cục lâm sàng (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Các dữ kiện có thời gian theo dõi dài hơn so với các phối hợp khác khi một số nghiên cứu đã kéo dài tới trên 5-6 năm (Gulick 2003, Hicks 2003). Những chuyên gia vẫn ưa dùng các phối hợp đó, đặc biệt ở bệnh nhân AIDS hoặc bệnh nhân có VL cao do một ưu thế của boosted PI là hàng rào kháng thuốc cao. Nhược điểm của phác đồ bậc 1 chứa PI là số viên thuốc và tác dụng phụ, khiến việc tuân thủ trở nên khó khăn. Xin mô tả một số phối hợp hay dùng:
2 NRTI + lopinavir/r
Phác đồ này có trong nhiều hướng dẫn với tư cách là một phối hợp được ưu tiên so với các phác đồ khác. Hiệu quả lâu dài cũng tốt (Hicks 2003). Tới nay chưa có báo cáo nào về kháng thuốc với phác đồ bậc 1 đó. Phối hợp d4T+3TC+lopinavir/r có hiệu quả cao hơn so với d4T+3TC+nelfinavir trong nghiên cứu so sánh duy nhất có được tới nay. Sau 48 tuần, 67% so với 52% bệnh nhân có VL dưới 50 bản sao/ml (Walmsley 2002). Sau các nghiên cứu KLEAN và Gemini, lopinavir/r cũng không phải là hiệu quả hơn so với các PI tăng cường khác khi dùng cho phác đồ bậc 1 (Eron 2006, Slim 2006). Theo nghiên cứu ACTG 5142 thì thậm chí efavirenz còn ưu việt hơn (Riddler 2006, xem trên). Xương sống nuke được dùng trong phần lớn các nghiên cứu là TDF+3TC (Johnson 2006).
ABC+3TC+fosamprenavir
Viên kết hợp liều cố định Kivexa™ (US: Epzicom™) trong các nghiên cứu NEAT và SOLO, tỏ ra có hiệu lực tốt khi phối hợp với fosamprenavir (Gathe 2004, Rodriguez-French 2004). Trong nghiên cứu KLEAN, không thấy có sự khác biệt giữa lopinavir/r và fosamprenavir/r, kể cả về hiệu lực lẫn khả năng dung nạp. Ỉa chảy và tăng cholesterol không hề ít gặp hơn (Eron 2006). Trong nghiên cứu ALERT, fosamprenavir/r cũng hiệu quả tương đương atazanavir/r khi phối hợp với TDF+FTC (Smith 2006).
2 NRTI + saquinavir/r
Phối hợp AZT+ddC+saquinavir-HGC là phối hợp chứa PI đầu tiên được chứng tỏ là có tác dụng tốt tới tỷ lệ sống sót (Stellbrink 2000). Tuy nhiên, SQV vẫn đang được dùng với các NRTI khác chứ không phải là AZT+ddC nữa, và chỉ dưới dạng tăng cường (SQV/r 1000/100 bid). Tính dung nạp có lẽ tốt hơn so với IDV/r (Dragstedt 2003). Khi phối hợp saquinavir thì dữ kiện về xương sống NRTI chứa AZT hiện nhiều hơn so với dữ kiện về NRTI chứa TDF. Tuy nhiên, trong nghiên cứu nhỏ GEMINI, saquinavir/r khi phối hợp TDF/FTC không hề kém hơn so với lopinavir (Slim 2006).
2 nuke + nelfinavir
Phối hợp có NFV trước đây là một trong các phác đồ thường dùng nhất. Các nghiên cứu dẫn tới cấp phép cho thuốc chủ yếu thử nghiệm NFV kết hợp AZT+3TC (Saag 2001, Gartland 2001). Trong nghiên cứu COMBINE, NFV có xu hướng yếu hơn so với NVP (Podczamzer 2002); trong nghiên cứu INITIO, nó yếu hơn rõ rệt so với EFV (Yeni 2006). Khi so sánh trực tiếp với các boosted PI khác như lopinavir/r hay fosamprenavir/r, nelfinavir cũng yếu hơn (Walmsley 2002, Gathe 2004, Rodriguez-French 2004). Do số viên thuốc mỗi ngày nhiều và gây ỉa chảy rất khó chịu, NFV không còn được khuyến cáo cho phác đồ bậc 1 nữa.
Phác đồ 3 NRTI
Phác đồ phối hợp 2 NRTI có một số ưu điểm: số viên thuốc ít, tương tác thuốc ít, không có tác dụng phụ của NNRTI và PI, và có thể để dành các nhóm thuốc còn lại cho tương lai.
Nhược điểm lớn của phác đồ 3 nuke là ức chế virus yếu hơn so với các phối hợp khác. Với những hiểu biết hiện nay về độc tính ty thể của các NRTI, một số đặc tính hấp dẫn của phác đồ 3 NRTI đã mất đi.
AZT+3TC+ABC
Phối hợp AZT+3TC+ABC trong 1 viên duy nhất Trizivir™ (ngày 2 lần) là phác đồ 3 nuke cổ điển và đơn giản. Trizivir™ không mạnh bằng các phối hợp thuốc từ nhiều nhóm. Ban đầu thì phối hợp 2 NRTI với các PI không tăng cường như atazanavir hoặc nelfinavir (Matheron 2003, Kumar 2006) hoặc indinavir (Staszewski 2001, Vibhagool 2004) cũng được chấp nhận, nhưng từ khi có ACTG 5095, Trizivir™ không còn là phác đồ bậc 1 nữa (Gulick 2004).
Trong nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi này, 1147 bệnh nhân chưa từng điều trị đã được uống hoặc AZT+3TC+ABC, hoặc AZT+3TC + efavirenz, hoặc AZT+3TC+ABC + efavirenz.
Điểm kết là thất bại về virus, định nghĩa bằng VL trên 200 bản sao/ml sau 16 tuần hoặc muộn hơn. Sau 32 tuần nghiên cứu, 21% số bệnh nhân điều trị Trizivir™ có VL trên 200 bản sao/ml – ở các nhánh phối hợp EFV, tỷ lệ chỉ là 11%. Sự khác biệt là có ý nghĩa, và nhánh 3 NRTI đã bị dừng. Trizivir™ thường dung nạp tốt, mặc dù vậy vẫn cần tư vấn đầy đủ về phản ứng quá mẫn với ABC. Về liều AZT, cũng tương tự như Combivir™: liều AZT trong Trizivir™ có thể quá cao đối với một số bệnh nhân.
TDF+3TC+ABC/ddI
Nên tránh phối hợp này (Jemsek 2004, Gallant 2005, Khanlou 2005). Nguy cơ thất bại gặp ở 49% bệnh nhân, có lẽ do hàng rào kháng thuốc thấp (Landman 2005). Kết quả này cũng áp dụng cho những bệnh nhân đã từng điều trị nay muốn đơn giản hóa HAART (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005).
TDF+AZT+3TC(+ABC)
Chúng tôi đã có những kết quả tốt với AZT+3TC+tenofovir trong một nghiên cứu hồi cứu (Mauss 2005). Dẫn chất thymidine có lẽ có tác dụng bảo vệ tránh các đột biến do TDF do chúng có các con đường đột biến khác nhau (Rey 2006, xem thêm chương “Kháng thuốc”).
Một số nghiên cứu thử nghiệm đã thông báo tỷ lệ thất bại về virus là thấp khi dùng phác đồ 4 nuke AZT+3TC+abacavir+tenofovir (Elion 2006, Moyle 2006), tuy nhiên độc tính lâu dài và hiệu quả lâu dài của phác đồ này hiện còn chưa rõ.
Ngoài Trizivir™ và phác đồ chứa tenofovir, một số phác đồ 3 nuke khác cũng đã được đánh giá, chủ yếu là với d4T và ddI (Gerstoft 2003, Van Leeuwen 2003, Bartlett 2004). Tuy nhiên, ngày nay chúng còn rất ít giá trị ứng dụng thực tiễn.
Tổng kết về phác đồ 3 NRTI: rất khó để chiến lược này sẽ tiếp tục cầm lá cờ tiên phong trong phác đồ bậc 1. Chiến lược này chỉ có ích cho những bệnh nhân có vấn đề về tuân thủ hoặc bệnh nhân phải uống các thuốc kèm theo với nguy cơ tương tác cao (lao, MAC). Phác đồ 3 nuke vẫn có thể được tính đến cho điều trị duy trì (xem các chương sau).
Phác đồ ngày 1 lần
Trong những năm gần đây, rất nhiều thuốc đã được cấp phép dùng ngày 1 lần (xem bảng 6.5). Kết quả là rất nhiều lựa chọn ngày 1 lần cho phác đồ bậc 1 đã được tạo ra, ví dụ TDF+FTC(3TC)+EFV (Saag 2004, Gallant 2006), ABC+3TC+EFV (Moyle 2005), và TDF+FTC+LPV/r (Johnson 2006).
Bảng 6.5: Thuốc ARV và cách dùng ngày 1 lần (OD)
Unboosted ritonavir, amprenavir và ddC không còn được nhắc đến.
Về lý thuyết, nhiều chuyên gia vẫn e ngại rằng uống thuốc ngày 1 lần là không có lợi xét về mặt kháng thuốc. Nếu quên 1 liều là mất cả 1 ngày thuốc. Như thế các phác đồ ngày 1 lần sẽ có vấn đề với những bệnh nhân kém tuân thủ. Tuy nhiên, với chương trình điều trị có kiểm soát trực tiếp (DOT), phác đồ ngày 1 lần có thể sẽ giúp ích cho những bệnh nhân này (Staszewski 2000, Mitty 2005 + 2006). Nhưng trong nghiên cứu ACTG 5073, DOT với lopinavir/r+FTC+d4T-XR không hề ưu việt mà trên thực tế còn kém hiệu quả hơn (Mildvan 2007).
Cũng chưa khẳng định được liệu các phác đồ ngày 1 lần có thực sự cải thiện tuân thủ. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, giảm từ 3 xuống 2 liều là một bước tiến dài hơn so với từ 2 xuống Một phân tích meta (Claxton 2001) cho thấy phác đồ ngày 1 lần khiến tuân thủ tốt hơn so với ngày 3 hay 4 lần, nhưng cũng không khác nhiều so với ngày 2 lần. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy phác đồ ngày 1 lần và ngày 2 lần cũng không khác nhau nếu phác đồ ngày 2 lần đơn giản và dung nạp tốt (Stone 2004). Bệnh nhân thường yêu cầu phác đồ ngày 1 lần nếu không có ảnh hưởng tới bữa ăn và số viên thuốc ít (Moyle 2003). Một số phối hợp PI ngày 1 lần có số viên thuốc nhiều ví dụ saquinavir/r và lopinavir/r cũng làm hạn chế sự phổ biến của chúng cho dù đã có nhiều dữ kiện tốt (Mildvan 2007).
Nồng độ đỉnh cao hơn cũng có thể làm giảm tính dung nạp và điều này đã được một số nghiên cứu đưa ra. Trong nghiên cứu 418, lopinavir ngày 1 lần gây ỉa chảy nhiều hơn so với ngày 2 lần (Johnson 2006). Nhưng phác đồ ngày 1 lần không chỉ ảnh hưởng nồng độ đỉnh – khoảng cách dài giữa các liều cũng khiến nồng độ thấp nhất hạ xuống, đặc biệt đối với các PI tăng cường (Gibbons 2005). Điều này có thể là vấn đề với bệnh nhân đã từng điều trị nhiều (Elston 2004, la Porte 2005), nhưng không ảnh hưởng tới phác đồ bậc 1.
Tóm lại: Không phải mọi bệnh nhân đều cần phác đồ ngày 1 lần. Cần tôn trọng mong muốn của bệnh nhân. Đặc biệt, uống thuốc ngày 2 lần vào những giờ nhất định có thể là khó khăn cho những bệnh nhân phải làm ca hoặc có cách sống lạ thường. Tuy nhiên, những bệnh nhân đó cần được tư vấn kỹ rằng uống thuốc ngày 1 lần cũng phải uống đúng giờ, và điều này rất quan trọng.
Các phối hợp đang được thử nghiệm
HAART cần phải đơn giản hơn và dung nạp tốt hơn. Tuy nhiên, không phải luôn có thời gian để chờ chế tạo thuốc mới. Do đó, có 2 biện pháp hiện được đánh giá: phối hợp không có NRTI, và liệu pháp “kích ứng” chứa các phối hợp của trên 3 thuốc hoặc thuốc từ 3 nhóm khác nhau.
Phác đồ không nuke
Các phác đồ HAART cho tới nay đều chứa một “xương sống” gồm 2 NRTI. Điều này có các lý do về lịch sử: NRTI là các thuốc lưu hành sớm nhất, và khi NNRTI và PI đang được chế tạo, phác đồ 2 NRTI được coi là tiêu chuẩn. Khi các kiến thức về độc tính ty thể của NRTI ngày càng nhiều, phác đồ không nuke, kể cả cho phác đồ ban đầu, đang được thảo luận ngày càng nhiều (xem Bảng 6.6). Một số ít nghiên cứu trên bệnh nhân đã từng điều trị đã thử nghiệm thành công phác đồ không nuke (xem “Khi nào thay đổi HAART”), và phác đồ cứu cánh với 2 PI cũng đã được đánh giá.
Thế có áp dụng được cho phác đồ bậc 1 không? Từ khi một phối hợp không nuke gồm indinavir+efavirenz tỏ ra khá tồi trong nghiên cứu 006 (Staszewski 1999), phác đồ không nuke có vẻ đã trở thành dĩ vãng. Tuy nhiên áp lực lên các NRTI ngày càng tăng. Nghiên cứu lớn nhất về phác đồ không NRTI là ACTG 5142 (Riddler 2006, xem trên). Nghiên cứu này cho thấy phối hợp lopinavir/r và efavirenz không hề kém hơn so với phác đồ 2 NRTI + efavirenz hoặc lopinavir/r. ACTG 5142 hiển nhiên sẽ kéo theo các nghiên cứu thêm để khẳng định vai trò của phác đồ không NRTI trong điều trị ban đầu.
Ngoài ACTG 5142 và 006, chỉ có một số ít nghiên cứu ngẫu nhiên được tiến hành cho tới hiện tại. Nghiên cứu EASIER điều trị bệnh nhân bằng indinavir/r và efavirenz có hoặc không kèm theo d4T. Phân tích sau 48 tuần cho thấy hiệu quả là tương đương nếu xét tới chỉ số phụ và d4T không có bất cứ hiệu quả bổ trợ nào. Tuy nhiên, nghiên cứu này có nhược điểm là tỷ lệ bỏ trị cao (Stek 2003). Hai nghiên cứu ngẫu nhiên nhỏ khác cũng không thấy khác biệt giữa phác đồ không nuke và phác đồ tiêu chuẩn (Harris 2005, Cameron 2005).
Còn chưa rõ liệu các tác dụng phụ có thực sự được cải thiện khi không có nuke. Nghiên cứu HIVNAT009 cho thấy teo mỡ được giải quyết (Boyd 2003b); trong nghiên cứu CTN 177, phác đồ không nuke có hiệu quả tốt lên lactate (Harris 2005). Trong ACTG 5142, tỷ lệ teo mỡ giảm, nhưng khả năng dung nạp cũng không hề tốt hơn so với phác đồ truyền thống.
Thậm chí rối loạn mỡ máu còn gặp nhiều hơn (Riddler 2006, Haubrich 2007).
Cho dù có các kết quả này, vẫn còn quá sớm để khuyến cáo phác đồ không nuke trở thành một phác đồ thay thế đúng nghĩa.
*Bệnh nhân chưa từng điều trị PI. **22/42 có VL dưới 50 bản sao/ml tại thời điểm chuyển phác đồ. Số bệnh nhân chưa từng điều trị bất cứ thuốc nào đặt trong ngoặc. na = không có số liệu.
Các phác đồ đơn trị, điều trị thay đổi
Liệu chúng có đơn giản hơn? Một khái niệm rất mới được đưa ra vào mùa hè 2003: đơn trị liệu bằng PI tăng cường (boosted PI). Chính hàng rào kháng thuốc rất cao của PI khiến kết quả rất đáng khích lệ (xem chương “Thay đổi HAART ra sao?”). Do ngày càng có nhiều loại thuốc dung nạp tốt nên không có lý do để dùng đơn trị cho phác đồ bậc 1.
Một biện pháp khác là điều trị thay đổi. Trong nghiên cứu SWATCH, 161 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành nhóm điều trị d4T+ddI+efavirenz hoặc AZT+3TC+nelfinavir (Martinez-Picado 2003). Nhóm thứ ba điều trị đổi 2 phác đồ đó mỗi 3 tháng ngay khi VL dưới ngưỡng phát hiện. Sau 48 tuần, thất bại điều trị ở nhóm thay đổi giảm đi rõ rệt. Không có sự khác biệt về các chỉ số khác (CD4, tác dụng phụ, tuân thủ, chất lượng cuộc sống). Tuy nhiên, do có nhiều thuốc mới dễ dung nạp nên những cách thay đổi như vậy sẽ khó còn chỗ đứng bởi chúng quá phức tạp đối với bệnh nhân.
Điều trị tăng cường (kích ứng) bằng 4 hoặc 5 thuốc
Luôn có một câu hỏi đặt ra là liệu một cách tiếp cận mạnh hơn (phối hợp trên 3 loại thuốc) có cần thiết ở một vài bệnh nhân có tải lượng virus cao. Do nguy cơ kháng thuốc xuất hiện nhanh hơn, một số bác sỹ đã bắt đầu điều trị “kích ứng” bằng 4 hoặc thậm chí 5 thuốc, sau đó đơn giản hóa còn 3 thuốc sau vài tháng khi VL đã giảm xuống dưới ngưỡng phát hiện. Cách tiếp cận này chưa được xác nhận, và chủ yếu chỉ dựa trên các giả thuyết về lý thuyết hoặc các nghiên cứu nhỏ, vốn chỉ chứng minh được VL giảm nhanh hơn khi điều trị tăng cường so với điều trị tiêu chuẩn 3 thuốc (Ramratnam 2004).
Biện pháp dùng nhiều thuốc đơn lẻ cần được phân biệt với biện pháp trong đó cả 3 nhóm thuốc đều được dùng.
Cách dùng nhiều thuốc đơn lẻ
Các dữ kiện hiện nay cho thấy không có lợi ích nào khi dùng chiến lược này. Dùng 2 PI hoặc 2 NNRTI đôi khi còn gây kết quả không tốt (Moyle 2000, Katzenstein 2000, van Leth 2004). Cũng có ít bằng chứng ủng hộ việc uống 3 NRTI thay vì 2 (Staszewski 2003, Orkin 2004).
Trong ACTG 5095, không có sự khác biệt giữa Combivir™+efavirenz và Trizivir™+efavirenz, kể cả ở bệnh nhân có VL cao (Gulick 2005).
Dùng nhiều nhóm thuốc hơn
Dữ kiện về việc nên dùng 3 hay 2 nhóm thuốc hiện còn chưa rõ.
ACTG 388: 517 bệnh nhân ở giai đoạn khá muộn của HIV đã được điều trị bằng indinavir, indinavir+efavirenz hoặc indinavir+nelfinavir (Fischl 2003). Sau 2 năm, thất bại điều trị ở nhóm indinavir+efavirenz ít hơn rõ rệt so với 2 nhóm kia. Kết quả tồi nhất là của nhóm IDV+NFV. Do đó, ACTG388 cho thấy có ưu thế của phác đồ 3 nhóm thuốc so với phác đồ 2 nhóm thuốc. Tuy nhiên, một số bệnh nhân trong nghiên cứu này đã từng điều trị và khoảng 10% đã có đột biến kháng thuốc từ ban đầu.
ACTG 384: 980 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 6 nhóm (Robbins 2003, Shafer 2003): AZT+3TC hoặc d4T+ddI phối hợp với efavirenz, nelfinavir hoặc efavirenz+nelfinavir. Các NRTI được làm mù; các thuốc khác được mở. Kết quả sơ bộ sau 28 tháng theo dõi đã thực sự gây bối rối: AZT+3TC hiệu quả hơn so với d4T+ddI chỉ khi phối hợp với EFV, không phải với NFV. Ngược lại, EFV tốt hơn NFV chỉ khi “xương sống” là AZT+3TC.
Nhóm 4 thuốc có kết quả tốt hơn mọi nhóm 3 thuốc khác, trừ nhóm hiệu quả nhất AZT+3TC+EFV.
INITIO: 911 bệnh nhân tham gia, so sánh EFV, NFV và EFV+NFV trên nền d4T+ddI, thiết kế mở. Không thấy có sự khác biệt giữa nhánh 3 thuốc và nhánh 4 thuốc (Yeni 2006). Nhược điểm của nghiên cứu này là phác đồ khá lỗi thời, và tỷ lệ bỏ cao.
ANRS 081 so sánh phác đồ 3 thuốc gồm d4T+nevirapine+indinavir với phác đồ truyền thống d4T+3TC+indinavir trên 145 bệnh nhân chưa từng điều trị hoặc đã từng điều trị nhưng rất ít. Nhánh 3 nhóm thuốc có kết quả tồi hơn. Sau 72 tuần, 52% có VL dưới 20 bản sao/ml trong khi nhánh truyền thống là 79%. Có 43% ngừng phác đồ NVP (Launay 2002).
FIRST (CPCRA 058) 1397 bệnh nhân được điều trị 2 NRTI cộng với hoặc 1 NNRTI, hoặc 1 PI hoặc 1 NNRTI+1 PI. Do nghiên cứu này khởi động từ hơn 5 năm trước nên PI được dùng chủ yếu là nelfinavir, rất ít có PI tăng cường. Cho dù có những hạn chế, nghiên cứu này vẫn chứng tỏ NNRTI có hiệu quả vượt trội (MacArthur 2006).
Kết luận: các nghiên cứu nêu trên cho thấy hiệu quả cao hơn của các phác đồ là chưa được chứng minh, thậm chí các tác dụng phụ nhiều hơn của các phác đồ tăng cường còn ảnh hưởng không tốt tới tuân thủ điều trị. Cụ thể là có nguy cơ làm bệnh nhân “sợ” do số viên thuốc quá nhiều và nhiều tác dụng phụ. Hiện còn chưa rõ liệu đối với các bệnh nhân bắt đầu điều trị HAART khi đang trong giai đoạn nặng của bệnh (“những người đến chậm”), việc sử dụng phác đồ tăng cường như vậy là có ích hay không.
Các phác đồ bậc 1 không tốt
Các phối hợp thuốc không tối ưu bao gồm mọi dạng phác đồ 1 hoặc 2 thuốc, đặc biệt là 2 NRTI. Thậm chí 1 NRTI + 1 NNRTI cũng không tốt theo như thử nghiệm INCAS (Montaner 1998). Khi sử dụng NRTI, cần đảm bảo chúng không cạnh tranh cùng 1 loại base. Do đó, phối hợp 2 dẫn chất thymidine (AZT và d4T) hay 2 dẫn chất cytidine (FTC, 3TC) là hoàn toàn vô nghĩa. AZT và d4T thậm chí còn đối kháng nhau (Havlir 2000, Pollard 2002). Cũng nên tránh (HIVID™), saquinavir-SGC (Fortovase™) và amprenavir (Agenerase™), là các thuốc đang dần được thu hồi. T-20, darunavir và tipranavir cũng như delavirdine và atazanavir (ở một số quốc gia) không được cấp phép sử dụng cho phác đồ tiên phát bậc 1.
Ritonavir liều đầy đủ (không dùng tăng cường) có thể được loại bỏ do tính dung nạp quá kém. Phối hợp d4T+ddI cũng không còn được khuyến cáo nữa do độc tính ty thể.
Bắt đầu abacavir và NNRTI cùng lúc
Một phác đồ mới có chứa abacavir không nên chứa một NNRTI mới. Cả 2 loại có thể gây dị ứng mà không thể phân biệt được. Trong trường hợp của abacavir, thậm chí chỉ cần nghi ngờ dị ứng thôi là đã không được dùng lại, và một thuốc quan trọng này có thể bị loại khỏi các lựa chọn phác đồ trong tương lai một cách không cần thiết. Trong nghiên cứu CNA30024 Study, tới 9% số bệnh nhân có phản ứng qua mẫn khi dùng ABC+3TC+efavirenz (DeJesus 2004).
Phối hợp các NNRTI
NNRTI tác dụng không cạnh tranh tại cùng 1 điểm, và đều có thể gây phát ban khiến chẩn đoán phân biệt trở nên khó khăn. Nồng độ EFV giảm đi đáng kể khi phối hợp EFV (Veldkamp 2001). Sau nghiên cứu 2NN, kết luận được rút ra là nên tránh phối hợp EFV và NVP. Nhánh dùng 2 thuốc này có kết quả tồi hơn rõ so với các nhánh khác, chủ yếu là do độc tính (Van Leth 2004).
Phác đồ 3 nuke chứa TDF
Không nên dùng TDF trong một phác đồ 3 nuke. Rất nhiều nghiên cứu đã thông báo tỷ lệ đáp ứng tồi, đặc biệt là khi phối hợp với ABC+3TC (Hoogewerf 2003, Jemsek 2004, Khanlou 2005, Gallant 2005). Xem phần “3 NRTI”.
TDF+ddI
Rất hiếm khi 1 phối hợp thuốc bị loại bỏ chỉ sau vài tháng thu thập số liệu: có ít nhất 5 thử nghiệm lâm sàng với TDF+ddI+NNRTI có tỷ lệ thất bại điều trị cao, và một số thử nghiệm đã bị ngừng sớm (Leon 2005, Podzamczer 2005, Maitland 2005, van Lunzen 2005, Torti 2005). Hiệu quả kém nhất là ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng và VL cao. Công ty BMS thậm chí đã gửi một thông báo về TDF+ddI. Trong khi đó, còn có các báo cáo khác về tác động kém trên CD4 ngay cả khi đã đạt được hiệu quả tốt về virus (Kakuda 2004, Barrios 2005). Nguyên nhân của vấn đề này vẫn chưa được giải thích rõ. Các báo cáo về tỷ lệ độc tính cao, đặc biệt là viêm tụy (Blanchard 2003, Martinez 2004, Masia 2005, Crane 2006), đã khẳng định phối hợp TDF+ddI không còn được khuyến cáo nữa.
Bắt đầu từ từ từng thuốc
Mọi thuốc phải được bắt đầu đồng thời. Trong một số nghiên cứu, hiệu quả là khác nhau rõ rệt giữa bệnh nhân uống 3 thuốc cùng lúc và bệnh nhân chỉ bắt đầu bằng 2 thuốc (Gulick 1998, Ait-Khaled 2002). Nguy cơ thất bại điều trị về virus tăng gấp đôi sau thậm chí hàng năm nếu dùng phác đồ 2 thuốc chỉ trong vài tuần (Phillips 2002). Do đó, việc bắt đầu từng thuốc một là sai lầm và rất nguy hiểm, đáng tiếc là điều này đôi khi vẫn xảy ra do những lo ngại về tác dụng phụ. Cũng cần phải bắt đầu với liều đầy đủ của mỗi thuốc (trừ nevirapine, xem chương tương ứng)

markdown:
Khi đã quyết định cần điều trị HAART, thì câu hỏi tiếp theo là bắt đầu bằng thuốc nào? Hiện đã có hơn 24 loại thuốc được lưu hành, và số lượng các khả năng phối hợp thuốc về lý thuyết thoạt nhìn là rất phức tạp. Trong nhiều hướng dẫn điều trị, có tới vài chục cách phối hợp khác nhau được khuyến cáo.
Do đó, nếu được thì mọi bệnh nhân chưa từng điều trị đều nên tham gia một nghiên cứu lâm sàng. Đây là cách duy nhất để cải thiện phác đồ HAART. Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng không phải lúc nào cũng đưa được bệnh nhân vào khuôn khổ các thử nghiệm lâm sàng. Đối với những bệnh nhân này, cần tổng hợp những kiến thức hiện có.
Mục lục
## Sơ bộ về các phác đồ ban đầu (bậc 1) được khuyến cáo
Các phối hợp thuốc mà chúng tôi khuyến cáo cho phác đồ bậc 1 (tính tới tháng 1/2007) được liệt kê trong bảng 6.1.
|
|Bảng 6.1: Các phác đồ bậc 1 (không theo thứ tự ưu tiên)
|
|NRTIs |
|NNRTI/PI
|* TDF + FTC||Lopinavir/ritonavir|
|* TDF + 3TC||Kết hợp một trong các thuốc||Fosamprenavir/ritonavir|
|** ABC + 3TC||Efavirenz***|
|Nevirapine****|
|
|Thay thế |
|Thay thế
|AZT + FTC|
|AZT + 3TC||Saquinavir/ritonavir|*Các phối hợp NRTI ở cột bên trái có thể phối hợp thêm với NNRTI/PI (cột bên phải) và ngược lại.* ** Các dữ liệu đáng thuyết phục khi phối hợp efavirenz.* *** Khi phối hợp NNRTI mà không xác định HLA có thể gây dị ứng* **** Lưu ý ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ* ***** Lưu ý độc tính gan khi CD4+ cao (nữ > 250, nam > 400/µl).*
Ngoài ra, nhiều phối hợp khác cũng có thể được áp dụng và cũng đã được cấp phép. Những phối hợp đó có thể dùng cho những ca cụ thể hoặc trong các nghiên cứu thăm dò, nhưng không thể đưa ra khuyến cáo chung cho chúng. Các phối hợp thuốc “có vấn đề” không nên sử dụng được liệt kê ở cuối chương.
## Tiếp cận thực tiễn phác đồ bậc 1 – các nguyên tắc quan trọng
Mọi phác đồ bậc 1 hiện nay đều chứa 2 NRTI, phối hợp với hoặc 1 PI tăng cường (boosted PI), một NNRTI hoặc một NRTI thứ ba (rất hạn chế). Chưa có phối hợp nào vượt trội hơn hẳn so với phối hợp khác, không có tiêu chuẩn vàng nào cả. Khi chọn phác đồ khởi đầu, ngoài yếu tố độ mạnh của thuốc và tính dung nạp, cần chú ý đến nhiều yếu tố khác nữa. Đặc điểm của từng bệnh nhân, ví dụ tính tuân thủ, các bệnh kèm theo, các thuốc đang sử dụng và các yêu cầu của bệnh nhân đều cần được tính tới. Lưu ý rằng phác đồ ban đầu vô cùng quan trọng và phải được chuẩn bị kỹ. Đây chính là thời điểm khả năng ức chế virus là cao nhất.
**Hướng** **dẫn** **chọn** **phác đồ bậc 1:**
|§ Phác đồ đầu tiên phải đem đến cho bệnh nhân cơ hội tốt nhất. Điều này có nghĩa VL phải giảm dưới mức phát hiện trong vòng 3-6 tháng!§ Không vội vàng – bệnh nhân phải chuẩn bị sẵn sàng cho HAART, không bắt đầu một cách nửa vời! Nếu chưa chắc chắn, chờ và tiếp tục theo dõi.§ Nếu được, không kê đơn ngay trong lần khám đầu tiên cho bệnh nhân mới. Bạn đã biết rõ bệnh nhân chưa? Bệnh nhân đã sẵn sàng chưa? Anh ta có quay lại khám không?
|
§ Với mọi bệnh nhân, chỉ kê loại ART anh ta có thể uống được! Không bó buộc vào các phác đồ ưu thế trên lý thuyết.
§ Ưu nhược điểm (tác dụng phụ) của các phác đồ khác nhau cần được thảo luận – luôn có đủ thời gian làm việc này.
§ Phác đồ ban đầu
§ Nếu được, không dùng các thuốc có đặc điểm độc tính trùng nhau – không bao giờ dùng kết hợp các thuốc cùng có đặc tính gây dị ứng
§ Hỏi về các loại thuốc khác – có khả năng tương tác không?
§ Kiểm tra các bệnh kèm theo – lưu ý viêm gan, bệnh thận?
§ Mọi thuốc ARV phải được bắt đầu trong cùng 1 ngày – không được dùng liều “dẫn”
đơn hoặc hai thuốc.
§ Lưu ý xem bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn cho một nghiên cứu lâm sàng! Mọi bệnh nhân, đặc biệt là những bệnh nhân chưa từng điều trị, cần được khuyến khích tham gia các thử nghiệm lâm sàng!
## Cần phải làm rõ những gì trước khi bắt đầu?
*Liều* *lượng* *thuốc*
Liệu có thể tin tưởng bệnh nhân uống thuốc đúng liều không? Điều đó có khả thi với tính cách, nghề nghiệp hoặc tình trạng xã hội của bệnh nhân không? Bệnh nhân sinh hoạt, ăn, ngủ ra sao? Nếu nghi ngờ, nên ưu tiên những phác đồ đơn giản hơn. Ví dụ, thường khó có hy vọng một người nghiện chích sẽ uống thuốc vài lần mỗi ngày theo một quy trình nghiêm ngặt. Tuy nhiên, đã có những thành công với các phác đồ ngày 1 lần cho người nghiện (Staszewski 2001) và có thể áp dụng được DOT (Điều trị có kiểm soát trực tiếp) kết hợp với methadone (chất thay thế heroin).
Đối với nhiều bệnh nhân, số lượng viên thuốc hoặc các liên quan đến bữa ăn là rất quan trọng. Các phác đồ bậc 1 được khuyến cáo hiện nay có thể từ 2 viên đến 13 viên mỗi ngày. Một số bệnh nhân không thể uống thuốc vào các thời điểm nhất định trong ngày với các thức ăn có mỡ. Bệnh nhân ngày nay có nhiều đòi hỏi hơn. Tuy vậy hiện đã có các phương án khác nhau đáp ứng cho từng trường hợp. Thậm chí kích cỡ viên thuốc cũng là vấn đề. Những vấn đề đó cần được thảo luận trước khi bắt đầu điều trị.
*Các* *bệnh* *kèm* *theo*
Trước khi điều trị, cần xác định các bệnh kèm theo bởi chúng có thể ảnh hưởng tới lựa chọn thuốc (xem Bảng 6.2). Ví dụ, một bệnh nhân đang ỉa chảy có thể không dung nạp được nelfinavir, fosamprenavir hoặc lopinavir. ddI bị chống chỉ định ở bệnh nhân có tiền sử viêm tụy. Lưu ý TDF và IDV trong bệnh thận! Bệnh lý đa dây thần kinh cần tránh các thuốc “d” (ddI, d4T); các thuốc này chỉ được dùng cho phác đồ bậc 1 trong các tình huống ngoại lệ.
[Tiểu đường]( https://thuocchuabenh.vn/benh-noi-tiet/dai-thao-duong-typ-2.html) không phụ thuộc insulin có thể trở thành phụ thuộc insulin khi điều trị PI.
Nguy cơ nhiễm độc gan nặng khi dùng NVP hoặc ritonavir sẽ là cao nhất ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh gan và viêm gan mạn tính (Den Brinker 2000, Sulkowski 2000). Cũng cần lưu ý với PI tăng cường (boosted PI). Tuy nhiên, một nghiên cứu tiến hành trên 1000 bệnh nhân đã không thấy sự khác biệt giữa LPV/r và PI không tăng cường (unboosted PI) như nelfinavir ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV (Sulkowski 2004). Trong trường hợp đồng nhiễm HBV, 3TC hoặc FTC phối hợp với TDF là lý tưởng nhất.
|
|Bảng 6.2: Các bệnh kèm theo cần lưu ý với các thuốc đặc biệt. Không có chống chỉ định tuyệt đối.
|
|Bệnh |
|Lưu ý với
|Viêm gan B hoạt động||Nevirapine, boosted PIs (ngược lại 3TC, FTC, tenofovir đều có lợi)|
|Viêm gan C hoạt động||Nevirapine, boosted PIs|
|Đang nghiện thuốc hoặc đang điều trị thay thế||NNRTIs, ritonavir|
|Thiếu máu||AZT, có thể cả 3TC|
|
|*Tương* *tác* *thuốc*
Tương tác thuốc rất quan trọng trong việc chọn phác đồ phối hợp. Trong khi tương tác giữa các ARV đã được biết rõ, tương tác với các thuốc khác hiện chưa được hiểu hết (xem chương “Tương tác thuốc”). Nhu cầu cấp thiết cho các nghiên cứu sâu hơn đã được thể hiện rõ trong một nghiên cứu đánh giá tương tác giữa HAART và statin. Ở người tình nguyện khỏe mạnh, đo nồng độ thuốc huyết tương cho thấy nồng độ simvastatin đã tăng lên 3059% sau khi uống cùng ritonavir hoặc saquinavir (Fichtenbaum 2002). Một ca tiêu cơ vân gây tử vong do phối hợp simvastatin và nelfinavir đã được công bố (Hare 2002).
Nhiều thuốc nên tránh phối hợp với một số ARV cụ thể do những tương tác không tính trước được có thể xảy ra, ví dụ một số thuốc tránh thai. Thậm chí những thuốc có vẻ không vấn đề gì vẫn có thể có các tương tác không có lợi: ví dụ nồng độ huyết tương của saquinavir có thể bị giảm một nửa khi dùng đồng thời với viên tỏi (Piscitelli 2002). Kể cả các thuốc vô hại như vitamin C cũng có thể làm giảm rõ nồng độ indinavir (Slain 2005).
Các thuốc chống đông dẫn chất coumarin như warfarin cũng có thể là vấn đề; ritonavir có thể làm giảm rõ nồng độ huyết tương (Llibre 2002). Các thuốc “có vấn đề” khác là thuốc chữa đau nửa đầu, thuốc tăng nhu động và các thuốc an thần/gây ngủ. Một ca tử vong đã được mô tả sau khi phối hợp ergotamine và ritonavir (Pardo 2003). Dùng đồng thời HAART và thuốc ức chế PDE-5 (sildenafil, vardenafil, tadalafil) cũng là vấn đề, xem chương về “Rối loạn chức năng tình dục”.
Các thuốc gây nghiện hoặc ruợu cũng có thể tương tác với HAART. Với những bệnh nhân trong các chương trình điều trị thay thế, liều methadone có thể phải tăng lên nếu điều trị cùng với các ARV như NVP và EFV (Clarke 2001). Điều này cũng đúng với ritonavir và nelfinavir nhưng ở mức độ thấp hơn. Dữ liệu về lopinavir không nhất quán, nhưng cũng có thể phải chỉnh liều (McCance-Katz 2003, Stevens 2003). TDF có lẽ không có tương tác đáng kể với methadone (Smith 2004).
Các tương tác khác thậm chí còn nguy hiểm hơn. Một số ca tử vong đã được báo cáo sau khi điều trị cùng lúc ritonavir và amphetamines hoặc MDMA/ecstasy, hoặc loại ma túy rất thông dụng là gamma hydroxybutyric acid (GHB, Samsonit™ hoặc “ecstasy lỏng”; Henry 1998, Harrington 1999, Hales 2000). Ritonavir ức chế chuyển hóa của amphetamine (MDMA/ectasy), ketamine hoặc LSD (tổng quan trong: Antoniou 2002). Bác sỹ và bệnh nhân cần thảo luận cởi mở về thuốc gây nghiện trước khi bắt đầu điều trị. Marijuana và THC ít có khả năng tương tác (Kosel 2002). Amphetamine tỏ ra rất nguy hiểm và gây độc thần kinh cho bệnh nhân HIV (Langford 2003).
Không thể thảo luận mọi thuốc ở đây. Nhiều thuốc sẽ được thảo luận ở những phần riêng biệt cho từng thuốc. Luôn phải kiểm tra thông tin kê toa. Việc bắt đầu HAART là một cơ hội tốt để đánh giá lại các thuốc đang uống.
*Độc tính phụ trội*
Một số độc tính phụ trội cần được xem xét khi lựa chọn điều trị. Nếu cần điều trị các thuốc gây độc tủy xương (valganciclovir!), thì phải lưu ý AZT. Tương tự với cotrimoxazole và dapsone. Khi điều trị viêm gan C bằng interferon và ribavirin, cần tránh ddI, và nếu được thì tránh cả AZT và d4T.
Cũng không nên bắt đầu phác đồ bằng các thuốc dễ gây dị ứng nếu cần phải điều trị dự phòng bằng co-trimoxazole hay các sulfonamide khác. Các thuốc này bao gồm NVP, EFV và ABC (có thể cả fosamprenavir). Để tránh ảnh hưởng tới dự phòng, nên tránh các thuốc đó, nếu không có thể sẽ rất khó xác định thuốc nào gây phát ban dị ứng.
## Nhóm thuốc nào sẽ được dùng?
Các phối hợp thuốc đang dùng hiện nay đều bao gồm 2 dẫn chất nucleoside và một PI hoặc một NNRTI. Một nucleoside thứ ba chỉ được dùng trong những trường hợp rất hiếm. Ba chiến lược đó gần như tương đương về khả năng làm giảm nguy cơ mắc AIDS (Olsen 2005).
Các phối hợp thuốc khác đều đang trong giai đoạn thử nghiệm hoặc chưa được áp dụng ngoài phạm vi các nghiên cứu lâm sàng. Ưu nhược điểm của 3 chiến lược được liệt kê trong Bảng 6.3.
|
|Bảng 6.3: Phối hợp các nhóm thuốc: Ưu ($ ) và nhược điểm (t )
|
|2 NRTI + PI |
|2 NRTI + NNRTI |
|3 NRTI
|$ nhiều dữ liệu, về các kết cục lâm sàng và ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng||$ tương đương, thậm chí ức chế virus còn tốt hơn so với PI||$ số viên ít, liều dùng dễ dàng|
|$ có nhiều dữ liệu với thời gian theo dõi dài||$ số viên ít, có thể ngày 1 viên||$ còn nhiều lựa chọn để dùng sau này|
|$ hàng rào kháng thuốc cao||$ để dành được PI||$ ít tương tác|
|t số viên nhiều (với các PI||t hiệu quả lâm sàng chưa||t hiệu lực thấp, đặc biệt khi|
|cũ), cách uống tương đối chặt||được chứng minh (chỉ có||VL cao và phác đồ 3 nuke|
|chẽ, các phác đồ ngày 1 lần||các nghiên cứu dùng các||chứa TDF|
|chưa được cấp phép||chỉ số phụ)|
|t nhiều tương tác thuốc||t ít dữ kiện ở các bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng||t không thể uống ngày 1 lần khi có AZT|
|t một số PI có kháng chéo khiến các lựa chọn còn lại bị thu hẹp||t kháng chéo xảy ra nhanh và hoàn toàn||t không có kết cục lâm sàng, dữ kiện trong thời gian dài|
|t độc tính lâu dài, rối loạn phân bố mỡ, rối loạn mỡ máu||t cần theo dõi chặt trong thời gian đầu (đặc biệt NVP), hay dị ứng||t độc tính ty thể tăng lên khi dùng 3 NRTI|
Có rất ít các nghiên cứu so sánh 3 chiến lược. Ngoài ra, phối hợp được nghiên cứu nhiều nhất thì nay ít dùng nên giá trị của các nghiên cứu đó cũng bị hạn chế. Điều này áp dụng cho nghiên cứu ATLANTIC (Van Leeuwen 2003), CLASS trial (Bartlett 2004) và một số nghiên cứu khác (Gerstoft 2003).
Trong năm 2006, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ACTG 5142 đã được công bố. Nghiên cứu này so sánh lopinavir/r với efavirenz (Riddler 2006) – đây là hai loại thuốc hay dùng nhất hiện nay. 753 bệnh nhân đã tham gia nghiên cứu này ở Mỹ theo 3 nhóm. Hai nhóm được uống 2 NRTI (lựa chọn tự do, nhưng thường là 3TC phối hợp AZT, TDF hoặc d4T- XR) với hoặc efavirenz hoặc lopinavir/r, nhóm còn lại uống efavirenz+lopinavir/r (không có NRTI).
|Bảng 6.4: ACTG 5142 – kết quả sau 96 tuần (Riddler 2006)|
|Nhóm||Không thất bạiđiều trị *||Tiếp tục điều trị||< 50 (< 200)bản sao/ml||CD4 tăng|
|EFV + 2 NRTIs||76 %||60 %||89 % (93 %)||241|
|LPV/r + 2 NRTIs||67 %||54 %||77 % (86 %)||285|
|EFV + LPV/r||73 %||61 %||83 % (92 %)||268|** định nghĩa là VL > 200 bản sao/ml hoặc VL giảm ít hơn 1 log sau 32 tuần hoặc thay đổi phác đồ do tác dụng phụ*
Sự khác biệt về hiệu lực kháng virus giữa EFV+NRTI và LPV/r+NRTI là rõ rệt với tỷ lệ dưới 50 bản sao/ml sau 96 tuần chênh nhau giữa 2 nhóm là 12%. Nhóm không NRTI nằm ở giữa hai nhóm kia. Tuy nhiên nhóm EFV+NRTI, tỷ lệ thất bại về virus học thấp hơn – nếu thất bại thì nhóm LPV/r gặp nhiều đột biến hơn. Lượng CD4 tăng lên cao hơn ở nhóm LPV/r so với nhóm EFV. Điều ngạc nhiên ở đây là kết quả khá tốt của nhóm không NRTI. Như vậy ACTG 5142 chưa thể trả lời được chính xác cho câu hỏi phác đồ khởi đầu nào là tốt nhất và mỗi chiến lược đều có ưu nhược điểm
Các chiến lược khác nhau cho phác đồ bậc 1 sẽ được thảo luận chi tiết ở đây, bao gồm:
- 2 NRTI + NNRTI
- 2 NRTI + PI
- 3 NRTI
- Phối hợp ngày 1 lần
- Các phối hợp thử nghiệm (không NRTI, tiếp cận tăng cường)
- Các phác đồ “có vấn đề” cần tránh
*2 nuke + NNRTI*
NNRTI tương đương, thậm chí có phần tốt hơn, so với PI khi xét trên hiệu lực kháng virus. NNRTI khá tốt trong nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên: các phác đồ chứa EFV trong các nghiên cứu như 006, ACTG 384, ACTG 5095 hay CLASS đều trội hơn so với indinavir, nelfinavir, amprenavir/r hay 3 NRTI (Staszewski 1999, Robbins 2003, Gulick 2004, Bartlett 2004).
Các nghiên cứu mới hơn như ACTG 5142 (xem trên) hoặc FIRST đều ủng hộ tính vượt trội của NNRTI (MacArthur 2006, Riddler 2006). Phác đồ chứa NVP trong COMBINE hay ATLANTIC có hiệu lực tương đương với NFV và IDV, và tốt hơn phác đồ 3 nuke (Podzamczer 2002, van Leeuwen 2003). So sánh trực tiếp EFV và NVP trong nghiên cứu 2NN đã không thấy có khác biệt lớn (van Leth 2004).
Ưu điểm của phác đồ NNRTI là số viên thuốc ít và dung nạp tốt. Ngược lại với PI, chưa có các dữ kiện với kết cục lâm sàng. Chưa hề có các nghiên cứu dài hơi cũng như các nghiên cứu trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng. Nhược điểm của NNRTI là kháng thuốc chéo xuất hiện rất nhanh. Dị ứng với NNRTI cũng đã được mô tả kỹ. Nevirapine cần được dùng theo liệu trình 2 pha tăng liều do nó tự kích ứng chuyển hóa bản thân; đối với efavirenz thì các rối loạn về thần kinh trung ương là khá phổ biến.
**TDF+3TC/FTC** **+ efavirenz (hoặc nevirapine)**
Theo chúng tôi, phác đồ này là một trong những phối hợp nên được ưu tiên. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi Gilead 903, hiệu lực về virus tương đương với d4T+3TC (kết hợp EFV), mặc dù tính dung nạp tốt hơn nhiều (Gallant 2004). Độc tính giảm đi, bệnh lý đa dây thần kinh, rối loạn phân bố mỡ và rối loạn mỡ máu ít hơn hẳn ở nhánh TDF. Trong nghiên cứu Gilead 934, TDF+3TC+EFV có hiệu quả hơn AZT+3TC+EFV sau 48 tuần bởi có tính dung nạp tốt hơn (Gallant 2006). Hiện chưa có các dữ kiện đáng tin cậy về phối hợp NVP với TDF+3TC/FTC. Tuy nhiên, người ta mong đợi cũng không có khác biệt gì lớn. Với mọi phác đồ chứa TDF, cần theo dõi chặt chức năng thận hàng tháng.
**AZT+3TC** **+ efavirenz hoặc nevirapine**
Các phác đồ này là những phác đồ phổ biến nhất và đã được nghiên cứu ở nhiều thử nghiệm lâm sàng lớn mang tính then chốt (006, COMBINE, ACTG 384, 5095, 934). Các tác dụng phụ có thể xảy ra trong những tuần đầu và thường do AZT. Trong nghiên cứu 934, thiếu máu và rối loạn tiêu hóa thường xảy ra, khiến hiệu quả của AZT+3TC giảm đi so với TDF+3TC (Gallant 2006, Pozniak 2006). Cần nhớ là AZT phải được uống ngày 2 lần do đó không thể có phác đồ ngày 1 lần chứa AZT.
**d4T+3TC + efavirenz hoặc nevirapine**
Từ khi có nghiên cứu 903 (xem trên) và nghiên cứu ABCDE (Podzamczer 2006), việc sử dụng d4T+3TC trở nên hạn chế. Phác đồ này chỉ có ích trong những trường hợp bệnh nhân có vấn đề về thận hoặc hệ tạo máu (thiếu máu hoặc giảm tiểu cầu) từ khi bắt đầu điều trị, ví dụ các bệnh nhân dùng hóa trị liệu hoặc ganciclovir. Trong nghiên cứu 2NN, d4T+3TC+efavirenz và d4T+3TC+nevirapine là tương đương (Van Leth 2004).
*Phác* *đồ* *2 nuke + PI*
Phối hợp 2 NRTI + 1 PI là phối hợp duy nhất có đủ dữ kiện từ các nghiên cứu ngẫu nhiên có kết cục lâm sàng (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Các dữ kiện có thời gian theo dõi dài hơn so với các phối hợp khác khi một số nghiên cứu đã kéo dài tới trên 5-6 năm (Gulick 2003, Hicks 2003). Những chuyên gia vẫn ưa dùng các phối hợp đó, đặc biệt ở bệnh nhân AIDS hoặc bệnh nhân có VL cao do một ưu thế của boosted PI là hàng rào kháng thuốc cao. Nhược điểm của phác đồ bậc 1 chứa PI là số viên thuốc và tác dụng phụ, khiến việc tuân thủ trở nên khó khăn. Xin mô tả một số phối hợp hay dùng:
**2 NRTI + lopinavir/r**
Phác đồ này có trong nhiều hướng dẫn với tư cách là một phối hợp được ưu tiên so với các phác đồ khác. Hiệu quả lâu dài cũng tốt (Hicks 2003). Tới nay chưa có báo cáo nào về kháng thuốc với phác đồ bậc 1 đó. Phối hợp d4T+3TC+lopinavir/r có hiệu quả cao hơn so với d4T+3TC+nelfinavir trong nghiên cứu so sánh duy nhất có được tới nay. Sau 48 tuần, 67% so với 52% bệnh nhân có VL dưới 50 bản sao/ml (Walmsley 2002). Sau các nghiên cứu KLEAN và Gemini, lopinavir/r cũng không phải là hiệu quả hơn so với các PI tăng cường khác khi dùng cho phác đồ bậc 1 (Eron 2006, Slim 2006). Theo nghiên cứu ACTG 5142 thì thậm chí efavirenz còn ưu việt hơn (Riddler 2006, xem trên). Xương sống nuke được dùng trong phần lớn các nghiên cứu là TDF+3TC (Johnson 2006).
**ABC+3TC+fosamprenavir**
Viên kết hợp liều cố định Kivexa™ (US: Epzicom™) trong các nghiên cứu NEAT và SOLO, tỏ ra có hiệu lực tốt khi phối hợp với fosamprenavir (Gathe 2004, Rodriguez-French 2004). Trong nghiên cứu KLEAN, không thấy có sự khác biệt giữa lopinavir/r và fosamprenavir/r, kể cả về hiệu lực lẫn khả năng dung nạp. Ỉa chảy và tăng cholesterol không hề ít gặp hơn (Eron 2006). Trong nghiên cứu ALERT, fosamprenavir/r cũng hiệu quả tương đương atazanavir/r khi phối hợp với TDF+FTC (Smith 2006).
**2 NRTI + saquinavir/r**
Phối hợp AZT+ddC+saquinavir-HGC là phối hợp chứa PI đầu tiên được chứng tỏ là có tác dụng tốt tới tỷ lệ sống sót (Stellbrink 2000). Tuy nhiên, SQV vẫn đang được dùng với các NRTI khác chứ không phải là AZT+ddC nữa, và chỉ dưới dạng tăng cường (SQV/r 1000/100 bid). Tính dung nạp có lẽ tốt hơn so với IDV/r (Dragstedt 2003). Khi phối hợp saquinavir thì dữ kiện về xương sống NRTI chứa AZT hiện nhiều hơn so với dữ kiện về NRTI chứa TDF. Tuy nhiên, trong nghiên cứu nhỏ GEMINI, saquinavir/r khi phối hợp TDF/FTC không hề kém hơn so với lopinavir (Slim 2006).
**2 nuke + nelfinavir**
Phối hợp có NFV trước đây là một trong các phác đồ thường dùng nhất. Các nghiên cứu dẫn tới cấp phép cho thuốc chủ yếu thử nghiệm NFV kết hợp AZT+3TC (Saag 2001, Gartland 2001). Trong nghiên cứu COMBINE, NFV có xu hướng yếu hơn so với NVP (Podczamzer 2002); trong nghiên cứu INITIO, nó yếu hơn rõ rệt so với EFV (Yeni 2006). Khi so sánh trực tiếp với các boosted PI khác như lopinavir/r hay fosamprenavir/r, nelfinavir cũng yếu hơn (Walmsley 2002, Gathe 2004, Rodriguez-French 2004). Do số viên thuốc mỗi ngày nhiều và gây ỉa chảy rất khó chịu, NFV không còn được khuyến cáo cho phác đồ bậc 1 nữa.
*Phác* *đồ* *3 NRTI*
Phác đồ phối hợp 2 NRTI có một số ưu điểm: số viên thuốc ít, tương tác thuốc ít, không có tác dụng phụ của NNRTI và PI, và có thể để dành các nhóm thuốc còn lại cho tương lai.
Nhược điểm lớn của phác đồ 3 nuke là ức chế virus yếu hơn so với các phối hợp khác. Với những hiểu biết hiện nay về độc tính ty thể của các NRTI, một số đặc tính hấp dẫn của phác đồ 3 NRTI đã mất đi.
**AZT+3TC+ABC**
Phối hợp AZT+3TC+ABC trong 1 viên duy nhất Trizivir™ (ngày 2 lần) là phác đồ 3 nuke cổ điển và đơn giản. Trizivir™ không mạnh bằng các phối hợp thuốc từ nhiều nhóm. Ban đầu thì phối hợp 2 NRTI với các PI không tăng cường như atazanavir hoặc nelfinavir (Matheron 2003, Kumar 2006) hoặc indinavir (Staszewski 2001, Vibhagool 2004) cũng được chấp nhận, nhưng từ khi có ACTG 5095, Trizivir™ không còn là phác đồ bậc 1 nữa (Gulick 2004).
Trong nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi này, 1147 bệnh nhân chưa từng điều trị đã được uống hoặc AZT+3TC+ABC, hoặc AZT+3TC + efavirenz, hoặc AZT+3TC+ABC + efavirenz.
Điểm kết là thất bại về virus, định nghĩa bằng VL trên 200 bản sao/ml sau 16 tuần hoặc muộn hơn. Sau 32 tuần nghiên cứu, 21% số bệnh nhân điều trị Trizivir™ có VL trên 200 bản sao/ml – ở các nhánh phối hợp EFV, tỷ lệ chỉ là 11%. Sự khác biệt là có ý nghĩa, và nhánh 3 NRTI đã bị dừng. Trizivir™ thường dung nạp tốt, mặc dù vậy vẫn cần tư vấn đầy đủ về phản ứng quá mẫn với ABC. Về liều AZT, cũng tương tự như Combivir™: liều AZT trong Trizivir™ có thể quá cao đối với một số bệnh nhân.
**TDF+3TC+ABC/ddI**
Nên tránh phối hợp này (Jemsek 2004, Gallant 2005, Khanlou 2005). Nguy cơ thất bại gặp ở 49% bệnh nhân, có lẽ do hàng rào kháng thuốc thấp (Landman 2005). Kết quả này cũng áp dụng cho những bệnh nhân đã từng điều trị nay muốn đơn giản hóa HAART (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005).
**TDF+AZT+3TC(+ABC)**
Chúng tôi đã có những kết quả tốt với AZT+3TC+tenofovir trong một nghiên cứu hồi cứu (Mauss 2005). Dẫn chất thymidine có lẽ có tác dụng bảo vệ tránh các đột biến do TDF do chúng có các con đường đột biến khác nhau (Rey 2006, xem thêm chương “Kháng thuốc”).
Một số nghiên cứu thử nghiệm đã thông báo tỷ lệ thất bại về virus là thấp khi dùng phác đồ 4 nuke AZT+3TC+abacavir+tenofovir (Elion 2006, Moyle 2006), tuy nhiên độc tính lâu dài và hiệu quả lâu dài của phác đồ này hiện còn chưa rõ.
Ngoài Trizivir™ và phác đồ chứa tenofovir, một số phác đồ 3 nuke khác cũng đã được đánh giá, chủ yếu là với d4T và ddI (Gerstoft 2003, Van Leeuwen 2003, Bartlett 2004). Tuy nhiên, ngày nay chúng còn rất ít giá trị ứng dụng thực tiễn.
Tổng kết về phác đồ 3 NRTI: rất khó để chiến lược này sẽ tiếp tục cầm lá cờ tiên phong trong phác đồ bậc 1. Chiến lược này chỉ có ích cho những bệnh nhân có vấn đề về tuân thủ hoặc bệnh nhân phải uống các thuốc kèm theo với nguy cơ tương tác cao (lao, MAC). Phác đồ 3 nuke vẫn có thể được tính đến cho điều trị duy trì (xem các chương sau).
*Phác* *đồ* *ngày* *1 lần*
Trong những năm gần đây, rất nhiều thuốc đã được cấp phép dùng ngày 1 lần (xem bảng 6.5). Kết quả là rất nhiều lựa chọn ngày 1 lần cho phác đồ bậc 1 đã được tạo ra, ví dụ TDF+FTC(3TC)+EFV (Saag 2004, Gallant 2006), ABC+3TC+EFV (Moyle 2005), và TDF+FTC+LPV/r (Johnson 2006).
**Bảng** **6.5:** **Thuốc** **ARV** **và** **cách** **dùng** **ngày** **1 lần (OD)**
|
|Tên thương mại |
|Viết tắt |
|OD? |
|Bàn luận
|
|Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs)
|Combivir||AZT+3TC||Không||Không thể uống ngày 1 lần do AZT|
|Emtriva||FTC||Có|
|Epivir||3TC||Có|
|Kivexa/Epzicom||3TC+ABC||Có|
|Retrovir||AZT||Không||Không thể uống ngày 1 lần|
|Trizivir||AZT+3TC+ABC||Không||Không thể uống ngày 1 lần do AZT|
|Truvada||FTC+TDF||Có|
|Videx||ddI||Có||Phải uống lúc đói|
|Viread||TDF||Có|
|Zerit||d4T||Không||d4T-XR sẽ không được sản xuất nữa|
|Ziagen||ABC||Có|
|
|Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs)
|Rescriptor||DLV||Không||Không thể ngày 1 lần|
|Sustiva/Stocrin||EFV||Có|
|Viramune||NVP||Có thể||Nhiều dữ kiện, đang thử nghiệm ngày 1 lần (NVP XR)|
|
|Protease inhibitors
|Aptivus||TPV/r||Không||Không thể uống ngày 1 lần|
|Crixivan||IDV/r||Không||Ít dữ kiện|
|DarunavirTM||DRV/r||Có thể||Đang nghiên cứu|
|Invirase 500||SQV/r||Có thể||Đang nghiên cứu|
|Kaletra||LPV/r||Có thể||Đã cấp phép ở Mỹ, chưa ở châu Âu|
|Reyataz||ATV/r||Có||Ngày 1 lần dạng unboosted ở Mỹ|
|Telzir/Lexiva||FPV/r||Có thể||Đã cấp phép ở Mỹ, chưa ở châu Âu|
|Viracept||NFV||Không||Không có dữ kiện|
|
|Fusion inhibitors
|Fuzeon||T-20||Không||Không thể ngày 1 lần|*Unboosted* *ritonavir,* *amprenavir và * *ddC không còn được nhắc đến.*
Về lý thuyết, nhiều chuyên gia vẫn e ngại rằng uống thuốc ngày 1 lần là không có lợi xét về mặt kháng thuốc. Nếu quên 1 liều là mất cả 1 ngày thuốc. Như thế các phác đồ ngày 1 lần sẽ có vấn đề với những bệnh nhân kém tuân thủ. Tuy nhiên, với chương trình điều trị có kiểm soát trực tiếp (DOT), phác đồ ngày 1 lần có thể sẽ giúp ích cho những bệnh nhân này (Staszewski 2000, Mitty 2005 + 2006). Nhưng trong nghiên cứu ACTG 5073, DOT với lopinavir/r+FTC+d4T-XR không hề ưu việt mà trên thực tế còn kém hiệu quả hơn (Mildvan 2007).
Cũng chưa khẳng định được liệu các phác đồ ngày 1 lần có thực sự cải thiện tuân thủ. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, giảm từ 3 xuống 2 liều là một bước tiến dài hơn so với từ 2 xuống Một phân tích meta (Claxton 2001) cho thấy phác đồ ngày 1 lần khiến tuân thủ tốt hơn so với ngày 3 hay 4 lần, nhưng cũng không khác nhiều so với ngày 2 lần. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy phác đồ ngày 1 lần và ngày 2 lần cũng không khác nhau nếu phác đồ ngày 2 lần đơn giản và dung nạp tốt (Stone 2004). Bệnh nhân thường yêu cầu phác đồ ngày 1 lần nếu không có ảnh hưởng tới bữa ăn và số viên thuốc ít (Moyle 2003). Một số phối hợp PI ngày 1 lần có số viên thuốc nhiều ví dụ saquinavir/r và lopinavir/r cũng làm hạn chế sự phổ biến của chúng cho dù đã có nhiều dữ kiện tốt (Mildvan 2007).
Nồng độ đỉnh cao hơn cũng có thể làm giảm tính dung nạp và điều này đã được một số nghiên cứu đưa ra. Trong nghiên cứu 418, lopinavir ngày 1 lần gây ỉa chảy nhiều hơn so với ngày 2 lần (Johnson 2006). Nhưng phác đồ ngày 1 lần không chỉ ảnh hưởng nồng độ đỉnh – khoảng cách dài giữa các liều cũng khiến nồng độ thấp nhất hạ xuống, đặc biệt đối với các PI tăng cường (Gibbons 2005). Điều này có thể là vấn đề với bệnh nhân đã từng điều trị nhiều (Elston 2004, la Porte 2005), nhưng không ảnh hưởng tới phác đồ bậc 1.
Tóm lại: Không phải mọi bệnh nhân đều cần phác đồ ngày 1 lần. Cần tôn trọng mong muốn của bệnh nhân. Đặc biệt, uống thuốc ngày 2 lần vào những giờ nhất định có thể là khó khăn cho những bệnh nhân phải làm ca hoặc có cách sống lạ thường. Tuy nhiên, những bệnh nhân đó cần được tư vấn kỹ rằng uống thuốc ngày 1 lần cũng phải uống đúng giờ, và điều này rất quan trọng.
*Các* *phối* *hợp* *đang* *được thử nghiệm*
HAART cần phải đơn giản hơn và dung nạp tốt hơn. Tuy nhiên, không phải luôn có thời gian để chờ chế tạo thuốc mới. Do đó, có 2 biện pháp hiện được đánh giá: phối hợp không có NRTI, và liệu pháp “kích ứng” chứa các phối hợp của trên 3 thuốc hoặc thuốc từ 3 nhóm khác nhau.
**Phác đồ không nuke**
Các phác đồ HAART cho tới nay đều chứa một “xương sống” gồm 2 NRTI. Điều này có các lý do về lịch sử: NRTI là các thuốc lưu hành sớm nhất, và khi NNRTI và PI đang được chế tạo, phác đồ 2 NRTI được coi là tiêu chuẩn. Khi các kiến thức về độc tính ty thể của NRTI ngày càng nhiều, phác đồ không nuke, kể cả cho phác đồ ban đầu, đang được thảo luận ngày càng nhiều (xem Bảng 6.6). Một số ít nghiên cứu trên bệnh nhân đã từng điều trị đã thử nghiệm thành công phác đồ không nuke (xem “Khi nào thay đổi HAART”), và phác đồ cứu cánh với 2 PI cũng đã được đánh giá.
Thế có áp dụng được cho phác đồ bậc 1 không? Từ khi một phối hợp không nuke gồm indinavir+efavirenz tỏ ra khá tồi trong nghiên cứu 006 (Staszewski 1999), phác đồ không nuke có vẻ đã trở thành dĩ vãng. Tuy nhiên áp lực lên các NRTI ngày càng tăng. Nghiên cứu lớn nhất về phác đồ không NRTI là ACTG 5142 (Riddler 2006, xem trên). Nghiên cứu này cho thấy phối hợp lopinavir/r và efavirenz không hề kém hơn so với phác đồ 2 NRTI + efavirenz hoặc lopinavir/r. ACTG 5142 hiển nhiên sẽ kéo theo các nghiên cứu thêm để khẳng định vai trò của phác đồ không NRTI trong điều trị ban đầu.
Ngoài ACTG 5142 và 006, chỉ có một số ít nghiên cứu ngẫu nhiên được tiến hành cho tới hiện tại. Nghiên cứu EASIER điều trị bệnh nhân bằng indinavir/r và efavirenz có hoặc không kèm theo d4T. Phân tích sau 48 tuần cho thấy hiệu quả là tương đương nếu xét tới chỉ số phụ và d4T không có bất cứ hiệu quả bổ trợ nào. Tuy nhiên, nghiên cứu này có nhược điểm là tỷ lệ bỏ trị cao (Stek 2003). Hai nghiên cứu ngẫu nhiên nhỏ khác cũng không thấy khác biệt giữa phác đồ không nuke và phác đồ tiêu chuẩn (Harris 2005, Cameron 2005).
Còn chưa rõ liệu các tác dụng phụ có thực sự được cải thiện khi không có nuke. Nghiên cứu HIVNAT009 cho thấy teo mỡ được giải quyết (Boyd 2003b); trong nghiên cứu CTN 177, phác đồ không nuke có hiệu quả tốt lên lactate (Harris 2005). Trong ACTG 5142, tỷ lệ teo mỡ giảm, nhưng khả năng dung nạp cũng không hề tốt hơn so với phác đồ truyền thống.
Thậm chí rối loạn mỡ máu còn gặp nhiều hơn (Riddler 2006, Haubrich 2007).
Cho dù có các kết quả này, vẫn còn quá sớm để khuyến cáo phác đồ không nuke trở thành một phác đồ thay thế đúng nghĩa.
|
|Bảng 6.6: Các nghiên cứu tiến cứu về điều trị không nuke ở bệnh nhân chưa từng điều trị và bệnh nhân có rất ít tiền sử điều trị (phân tích “dự định điều trị”)
|
|N (chưa từng điều trị) |
|Phối hợp (tên nghiên cứu) |
|Tỷ lệ có VL < 50 bản sao/ml
|Staszewski 1999||148 (126)*||EFV+IDV (006 Study)||47 % sau 48 tuần|
|Gisolf 2000||104 (104)||SQV+RTV (Prometheus)||63 % sau 48 tuần (< 400)|
|Lopez-Cortez 2003||42 (0)**||EFV+SQV/r||71 % sau 52 tuần|
|Stek 2003||47 (na)*||EFV+IDV/r (EASIER)||53 % sau 48 tuần|
|Boyd 2003||61 (0)*||EFV+IDV/r (HIVNAT 009)||69 % sau 96 tuần|
|Hellinger 2005||20 (4)*||SQV+LPV/r (PIN)||70 % sau 48 tuần|
|Cameron 2005||16 (16)||SQV+LPV/r (ACTG 384)||63 % sau 48 tuần|
|Allavena 2005||86 (65)*||EFV+LPV/r (BIKS)||73 % sau 48 tuần (< 400)|
|Harris 2005||14 (14)||NVP+LPV/r (CTN 177)||78 % sau 48 tuần|
|
|Ward 2006 |
|63 (63) |
|EFV+ATV/r (BMS 121) |
|63 % sau 48 tuần
|Riddler 2006||253 (253)||EFV+LPV/r (ACTG 5142)||83 % sau 96 tuần|**Bệnh* *nhân chưa từng điều trị PI. **22/42 có VL dưới 50 bản sao/ml tại thời điểm chuyển phác đồ. Số bệnh nhân chưa từng điều trị bất cứ thuốc nào đặt trong ngoặc. na = không có số liệu.* **Các phác đồ đơn trị, điều trị thay đổi**
Liệu chúng có đơn giản hơn? Một khái niệm rất mới được đưa ra vào mùa hè 2003: đơn trị liệu bằng PI tăng cường (boosted PI). Chính hàng rào kháng thuốc rất cao của PI khiến kết quả rất đáng khích lệ (xem chương “Thay đổi HAART ra sao?”). Do ngày càng có nhiều loại thuốc dung nạp tốt nên không có lý do để dùng đơn trị cho phác đồ bậc 1.
Một biện pháp khác là điều trị thay đổi. Trong nghiên cứu SWATCH, 161 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành nhóm điều trị d4T+ddI+efavirenz hoặc AZT+3TC+nelfinavir (Martinez-Picado 2003). Nhóm thứ ba điều trị đổi 2 phác đồ đó mỗi 3 tháng ngay khi VL dưới ngưỡng phát hiện. Sau 48 tuần, thất bại điều trị ở nhóm thay đổi giảm đi rõ rệt. Không có sự khác biệt về các chỉ số khác (CD4, tác dụng phụ, tuân thủ, chất lượng cuộc sống). Tuy nhiên, do có nhiều thuốc mới dễ dung nạp nên những cách thay đổi như vậy sẽ khó còn chỗ đứng bởi chúng quá phức tạp đối với bệnh nhân.
**Điều** **trị** **tăng cường (kích ứng) bằng 4 hoặc 5 thuốc**
Luôn có một câu hỏi đặt ra là liệu một cách tiếp cận mạnh hơn (phối hợp trên 3 loại thuốc) có cần thiết ở một vài bệnh nhân có tải lượng virus cao. Do nguy cơ kháng thuốc xuất hiện nhanh hơn, một số bác sỹ đã bắt đầu điều trị “kích ứng” bằng 4 hoặc thậm chí 5 thuốc, sau đó đơn giản hóa còn 3 thuốc sau vài tháng khi VL đã giảm xuống dưới ngưỡng phát hiện. Cách tiếp cận này chưa được xác nhận, và chủ yếu chỉ dựa trên các giả thuyết về lý thuyết hoặc các nghiên cứu nhỏ, vốn chỉ chứng minh được VL giảm nhanh hơn khi điều trị tăng cường so với điều trị tiêu chuẩn 3 thuốc (Ramratnam 2004).
Biện pháp dùng nhiều thuốc đơn lẻ cần được phân biệt với biện pháp trong đó cả 3 nhóm thuốc đều được dùng.
**Cách** **dùng** **nhiều** **thuốc** **đơn** **lẻ**
Các dữ kiện hiện nay cho thấy không có lợi ích nào khi dùng chiến lược này. Dùng 2 PI hoặc 2 NNRTI đôi khi còn gây kết quả không tốt (Moyle 2000, Katzenstein 2000, van Leth 2004). Cũng có ít bằng chứng ủng hộ việc uống 3 NRTI thay vì 2 (Staszewski 2003, Orkin 2004).
Trong ACTG 5095, không có sự khác biệt giữa Combivir™+efavirenz và Trizivir™+efavirenz, kể cả ở bệnh nhân có VL cao (Gulick 2005).
**Dùng nhiều nhóm thuốc hơn**
Dữ kiện về việc nên dùng 3 hay 2 nhóm thuốc hiện còn chưa rõ.
**ACTG** **388:** 517 bệnh nhân ở giai đoạn khá muộn của HIV đã được điều trị bằng indinavir, indinavir+efavirenz hoặc indinavir+nelfinavir (Fischl 2003). Sau 2 năm, thất bại điều trị ở nhóm indinavir+efavirenz ít hơn rõ rệt so với 2 nhóm kia. Kết quả tồi nhất là của nhóm IDV+NFV. Do đó, ACTG388 cho thấy có ưu thế của phác đồ 3 nhóm thuốc so với phác đồ 2 nhóm thuốc. Tuy nhiên, một số bệnh nhân trong nghiên cứu này đã từng điều trị và khoảng 10% đã có đột biến kháng thuốc từ ban đầu. **ACTG** **384:** 980 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 6 nhóm (Robbins 2003, Shafer 2003): AZT+3TC hoặc d4T+ddI phối hợp với efavirenz, nelfinavir hoặc efavirenz+nelfinavir. Các NRTI được làm mù; các thuốc khác được mở. Kết quả sơ bộ sau 28 tháng theo dõi đã thực sự gây bối rối: AZT+3TC hiệu quả hơn so với d4T+ddI chỉ khi phối hợp với EFV, không phải với NFV. Ngược lại, EFV tốt hơn NFV chỉ khi “xương sống” là AZT+3TC.
Nhóm 4 thuốc có kết quả tốt hơn mọi nhóm 3 thuốc khác, trừ nhóm hiệu quả nhất AZT+3TC+EFV.
**INITIO:** 911 bệnh nhân tham gia, so sánh EFV, NFV và EFV+NFV trên nền d4T+ddI, thiết kế mở. Không thấy có sự khác biệt giữa nhánh 3 thuốc và nhánh 4 thuốc (Yeni 2006). Nhược điểm của nghiên cứu này là phác đồ khá lỗi thời, và tỷ lệ bỏ cao. **ANRS 081 **so sánh phác đồ 3 thuốc gồm d4T+nevirapine+indinavir với phác đồ truyền thống d4T+3TC+indinavir trên 145 bệnh nhân chưa từng điều trị hoặc đã từng điều trị nhưng rất ít. Nhánh 3 nhóm thuốc có kết quả tồi hơn. Sau 72 tuần, 52% có VL dưới 20 bản sao/ml trong khi nhánh truyền thống là 79%. Có 43% ngừng phác đồ NVP (Launay 2002). **FIRST** **(CPCRA** **058)** 1397 bệnh nhân được điều trị 2 NRTI cộng với hoặc 1 NNRTI, hoặc 1 PI hoặc 1 NNRTI+1 PI. Do nghiên cứu này khởi động từ hơn 5 năm trước nên PI được dùng chủ yếu là nelfinavir, rất ít có PI tăng cường. Cho dù có những hạn chế, nghiên cứu này vẫn chứng tỏ NNRTI có hiệu quả vượt trội (MacArthur 2006).
Kết luận: các nghiên cứu nêu trên cho thấy hiệu quả cao hơn của các phác đồ là chưa được chứng minh, thậm chí các tác dụng phụ nhiều hơn của các phác đồ tăng cường còn ảnh hưởng không tốt tới tuân thủ điều trị. Cụ thể là có nguy cơ làm bệnh nhân “sợ” do số viên thuốc quá nhiều và nhiều tác dụng phụ. Hiện còn chưa rõ liệu đối với các bệnh nhân bắt đầu điều trị HAART khi đang trong giai đoạn nặng của bệnh (“những người đến chậm”), việc sử dụng phác đồ tăng cường như vậy là có ích hay không.
*Các* *phác* *đồ* *bậc* *1 không tốt*
Các phối hợp thuốc không tối ưu bao gồm mọi dạng phác đồ 1 hoặc 2 thuốc, đặc biệt là 2 NRTI. Thậm chí 1 NRTI + 1 NNRTI cũng không tốt theo như thử nghiệm INCAS (Montaner 1998). Khi sử dụng NRTI, cần đảm bảo chúng không cạnh tranh cùng 1 loại base. Do đó, phối hợp 2 dẫn chất thymidine (AZT và d4T) hay 2 dẫn chất cytidine (FTC, 3TC) là hoàn toàn vô nghĩa. AZT và d4T thậm chí còn đối kháng nhau (Havlir 2000, Pollard 2002). Cũng nên tránh (HIVID™), saquinavir-SGC (Fortovase™) và amprenavir (Agenerase™), là các thuốc đang dần được thu hồi. T-20, darunavir và tipranavir cũng như delavirdine và atazanavir (ở một số quốc gia) không được cấp phép sử dụng cho phác đồ tiên phát bậc 1.
Ritonavir liều đầy đủ (không dùng tăng cường) có thể được loại bỏ do tính dung nạp quá kém. Phối hợp d4T+ddI cũng không còn được khuyến cáo nữa do độc tính ty thể.
**Bắt** **đầu** **abacavir** **và** **NNRTI cùng lúc**
Một phác đồ mới có chứa abacavir không nên chứa một NNRTI mới. Cả 2 loại có thể gây dị ứng mà không thể phân biệt được. Trong trường hợp của abacavir, thậm chí chỉ cần nghi ngờ dị ứng thôi là đã không được dùng lại, và một thuốc quan trọng này có thể bị loại khỏi các lựa chọn phác đồ trong tương lai một cách không cần thiết. Trong nghiên cứu CNA30024 Study, tới 9% số bệnh nhân có phản ứng qua mẫn khi dùng ABC+3TC+efavirenz (DeJesus 2004).
**Phối** **hợp** **các** **NNRTI**
NNRTI tác dụng không cạnh tranh tại cùng 1 điểm, và đều có thể gây phát ban khiến chẩn đoán phân biệt trở nên khó khăn. Nồng độ EFV giảm đi đáng kể khi phối hợp EFV (Veldkamp 2001). Sau nghiên cứu 2NN, kết luận được rút ra là nên tránh phối hợp EFV và NVP. Nhánh dùng 2 thuốc này có kết quả tồi hơn rõ so với các nhánh khác, chủ yếu là do độc tính (Van Leth 2004).
**Phác đồ 3 nuke chứa TDF**
Không nên dùng TDF trong một phác đồ 3 nuke. Rất nhiều nghiên cứu đã thông báo tỷ lệ đáp ứng tồi, đặc biệt là khi phối hợp với ABC+3TC (Hoogewerf 2003, Jemsek 2004, Khanlou 2005, Gallant 2005). Xem phần “3 NRTI”.
**TDF+ddI**
Rất hiếm khi 1 phối hợp thuốc bị loại bỏ chỉ sau vài tháng thu thập số liệu: có ít nhất 5 thử nghiệm lâm sàng với TDF+ddI+NNRTI có tỷ lệ thất bại điều trị cao, và một số thử nghiệm đã bị ngừng sớm (Leon 2005, Podzamczer 2005, Maitland 2005, van Lunzen 2005, Torti 2005). Hiệu quả kém nhất là ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng và VL cao. Công ty BMS thậm chí đã gửi một thông báo về TDF+ddI. Trong khi đó, còn có các báo cáo khác về tác động kém trên CD4 ngay cả khi đã đạt được hiệu quả tốt về virus (Kakuda 2004, Barrios 2005). Nguyên nhân của vấn đề này vẫn chưa được giải thích rõ. Các báo cáo về tỷ lệ độc tính cao, đặc biệt là viêm tụy (Blanchard 2003, Martinez 2004, Masia 2005, Crane 2006), đã khẳng định phối hợp TDF+ddI không còn được khuyến cáo nữa.
**Bắt** **đầu** **từ từ từng thuốc**
Mọi thuốc phải được bắt đầu đồng thời. Trong một số nghiên cứu, hiệu quả là khác nhau rõ rệt giữa bệnh nhân uống 3 thuốc cùng lúc và bệnh nhân chỉ bắt đầu bằng 2 thuốc (Gulick 1998, Ait-Khaled 2002). Nguy cơ thất bại điều trị về virus tăng gấp đôi sau thậm chí hàng năm nếu dùng phác đồ 2 thuốc chỉ trong vài tuần (Phillips 2002). Do đó, việc bắt đầu từng thuốc một là sai lầm và rất nguy hiểm, đáng tiếc là điều này đôi khi vẫn xảy ra do những lo ngại về tác dụng phụ. Cũng cần phải bắt đầu với liều đầy đủ của mỗi thuốc (trừ nevirapine, xem chương tương ứng)
|
|Tránh các lỗi trong phác đồ ban đầu§ Phác đồ 1 hoặc 2 thuốc (trừ phi trong các thử nghiệm có đối chứng) cũng như thêm dần từng thuốc – luôn bắt đầu cả phác đồ HAART cùng lúc!§ Khởi đầu bằng liều thấp (trừ NVP)
§ T-20, delavirdine, tipranavir (không được cấp phép cho phác đồ bậc 1)
§ ddC (HIVID™), SQV-SGC (Fortovase™), amprenavir (Agenerase™) – phân phối thuốc
đã dần được ngừng lại
§ Ritonavir (dung nạp kém – chỉ dùng tăng cường)
§ AZT+d4T và 3TC+FTC (đối kháng)
§ TDF+ddI (nhiều lý do), d4T+ddI (độc tính)
§ TDF trong phác đồ 3 nuke (đặc biệt nếu không có dẫn chất thymidine)
§ Uống cùng lúc ABC và NNRTI (nguy cơ dị ứng)
§ Efavirenz+nevirapine (độc tính)

X-Powered-By: EasyEngine 3.7.4

rt-Fastcgi-Cache: MISS


text:
19366 Sudingqiang
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
19366 Sudingqiang (tên chỉ định: 1997 VZ7) là một tiểu hành tinh vành đai chính. Nó được phát hiện qua chương trình tiểu hành tinh Beijing Schmidt CCD ở trạm Xinglong ở Yên Sơn (núi) thuộc Trung Quốc ngày 6 tháng 11, 1997. Nó được đặt theo tên Su Ding-qing, một thiên văn học và kỹ sư quang học Trung Quốc
Xem thêm[sửa | sửa mã nguồn]
Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]
Liên kết ngoài[sửa | sửa mã nguồn]
- NASA JPL Cơ sở dữ liệu thiên thể nhỏ 19366 Sudingqiang

markdown:
# 19366 Sudingqiang
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
**19366 Sudingqiang** (tên chỉ định: **1997 VZ 7**) là một [tiểu hành tinh](/wiki/Ti%E1%BB%83u_h%C3%A0nh_tinh) [vành đai chính](/wiki/V%C3%A0nh_%C4%91ai_ti%E1%BB%83u_h%C3%A0nh_tinh). Nó được phát hiện qua [chương trình tiểu hành tinh Beijing Schmidt CCD](/w/index.php?title=Ch%C6%B0%C6%A1ng_tr%C3%ACnh_ti%E1%BB%83u_h%C3%A0nh_tinh_Beijing_Schmidt_CCD&action=edit&redlink=1)ở [trạm Xinglong](/w/index.php?title=Tr%E1%BA%A1m_Xinglong_(NAOC)&action=edit&redlink=1)ở [Yên Sơn (núi)](/wiki/Y%C3%AAn_S%C6%A1n_(n%C3%BAi))thuộc Trung Quốc ngày 6 tháng 11, 1997. Nó được đặt theo tên Su Ding-qing, một thiên văn học và kỹ sư quang học Trung Quốc
## Xem thêm[
[sửa](/w/index.php?title=19366_Sudingqiang&veaction=edit§ion=1) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=19366_Sudingqiang&action=edit§ion=1)]
## Tham khảo[
[sửa](/w/index.php?title=19366_Sudingqiang&veaction=edit§ion=2) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=19366_Sudingqiang&action=edit§ion=2)]
## Liên kết ngoài[
[sửa](/w/index.php?title=19366_Sudingqiang&veaction=edit§ion=3) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=19366_Sudingqiang&action=edit§ion=3)] [NASA](/wiki/NASA) [JPL](/wiki/Jet_Propulsion_Laboratory)Cơ sở dữ liệu thiên thể nhỏ [19366 Sudingqiang](http://ssd.jpl.nasa.gov/sbdb.cgi?sstr=19366+Sudingqiang)
|
|
|
|
|Danh sách/danh mục
|

WARC-Type: response

Content-Type: application/http; msgtype=response

WARC-Truncated: length

Set-Cookie: GeoIP=US:VA:Ashburn:39.05:-77.47:v4; Path=/; secure; Domain=.wikipedia.org

Connection: close

X-Content-Type-Options: nosniff

Cache-Control: private, s-maxage=0, max-age=0, must-revalidate

X-Cache-Status: miss

P3P: CP="This is not a P3P policy! See https://vi.wikipedia.org/wiki/%C4%90%E1%BA%B7c_bi%E1%BB%87t:CentralAutoLogin/P3P for more info."

Via: 1.1 varnish-v4, 1.1 varnish-v4

Content-Language: vi

X-UA-Compatible: IE=Edge

X-Cache: cp1067 miss, cp1053 miss

Vary: Accept-Encoding,Cookie,Authorization

Content-Type: text/html; charset=UTF-8

Accept-Ranges: bytes


text:
Cerithium salebrosum
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
Cerithium salebrosum là một loài ốc biển, là động vật thân mềm chân bụng sống ở biển thuộc họ Cerithiidae.[1]
Mục lục
Miêu tả[sửa | sửa mã nguồn]
Phân bố[sửa | sửa mã nguồn]
The distribution của Cerithium salebrosum bao gồms miền tây miền trung Thái Bình Dương.[2]
Chú thích[sửa | sửa mã nguồn]
- ^ Cerithium salebrosum G.B. Sowerby II, 1855. Xem: Cơ sở dữ liệu sinh vật biển tại http://www.marinespecies.org/aphia.php?p=taxdetails&id=216698 on 17 tháng 5 2010.
- ^ a ă â Cerithium salebrosum. sealifebase.org, accessed 9 tháng 1 2011.
Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]
- Dữ liệu liên quan tới Cerithium salebrosum tại Wikispecies

markdown:
*Cerithium salebrosum*
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
|
|Cerithium salebrosum
|
|[Giới](/wiki/Gi%E1%BB%9Bi_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *regnum*) [Animalia](/wiki/%C4%90%E1%BB%99ng_v%E1%BA%ADt) [Ngành](/wiki/Ng%C3%A0nh_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *phylum*) [Mollusca](/wiki/%C4%90%E1%BB%99ng_v%E1%BA%ADt_th%C3%A2n_m%E1%BB%81m) [Lớp](/wiki/L%E1%BB%9Bp_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *class*) [Gastropoda](/wiki/L%E1%BB%9Bp_Ch%C3%A2n_b%E1%BB%A5ng) [Liên họ](/wiki/Li%C3%AAn_h%E1%BB%8D)( *superfamilia*) [Cerithioidea](/w/index.php?title=Cerithioidea&action=edit&redlink=1) [Caenogastropoda](/wiki/Caenogastropoda)
nhánh
[Sorbeoconcha](/w/index.php?title=Sorbeoconcha&action=edit&redlink=1) [Họ](/wiki/H%E1%BB%8D_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *familia*) [Cerithiidae](/w/index.php?title=Cerithiidae&action=edit&redlink=1) [Chi](/wiki/Chi_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *genus*) [Cerithium](/wiki/Cerithium) [Loài](/wiki/Lo%C3%A0i)( *species*) **C. salebrosum** [Danh pháp hai phần](/wiki/Danh_ph%C3%A1p_hai_ph%E1%BA%A7n) *Cerithium salebrosum* [Sowerby II](/w/index.php?title=George_Brettingham_Sowerby_II&action=edit&redlink=1), 1855 * là một loài Cerithium salebrosum* [ốc biển](/wiki/%E1%BB%90c_bi%E1%BB%83n), là [động vật thân mềm](/wiki/%C4%90%E1%BB%99ng_v%E1%BA%ADt_th%C3%A2n_m%E1%BB%81m) [chân bụng](/wiki/%C4%90%E1%BB%99ng_v%E1%BA%ADt_ch%C3%A2n_b%E1%BB%A5ng)sống ở biển thuộc họ [Cerithiidae](/w/index.php?title=Cerithiidae&action=edit&redlink=1). [[1]](#cite_note-WoRMS-1)
## Mục lục
## Miêu tả[
[sửa](/w/index.php?title=Cerithium_salebrosum&veaction=edit§ion=1) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Cerithium_salebrosum&action=edit§ion=1)]
## Phân bố[
[sửa](/w/index.php?title=Cerithium_salebrosum&veaction=edit§ion=2) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Cerithium_salebrosum&action=edit§ion=2)]
The distribution của
*Cerithium salebrosum* bao gồms miền tây miền trung Thái Bình Dương. [[2]](#cite_note-sealifebase-2)
## Chú thích[
[sửa](/w/index.php?title=Cerithium_salebrosum&veaction=edit§ion=3) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Cerithium_salebrosum&action=edit§ion=3)] [^](#cite_ref-WoRMS_1-0) [. Xem:](http://www.marinespecies.org/aphia.php?p=taxdetails&id=216698) *Cerithium salebrosum*G.B. Sowerby II, 1855 [Cơ sở dữ liệu sinh vật biển](/wiki/C%C6%A1_s%E1%BB%9F_d%E1%BB%AF_li%E1%BB%87u_sinh_v%E1%BA%ADt_bi%E1%BB%83n)tại http://www.marinespecies.org/aphia.php?p=taxdetails&id=216698 on 17 tháng 5 2010.
- ^
**a** **ă** **â** [. sealifebase.org, accessed 9 tháng 1 2011.](http://sealifebase.org/summary/SpeciesSummary.php?genusname=Cerithium&speciesname=salebrosum) *Cerithium salebrosum*
## Tham khảo[
[sửa](/w/index.php?title=Cerithium_salebrosum&veaction=edit§ion=4) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Cerithium_salebrosum&action=edit§ion=4)]
Dữ liệu liên quan tới
[Cerithium salebrosum](https://species.wikimedia.org/wiki/Special:Search/Cerithium_salebrosum)tại [Wikispecies](/wiki/Wikispecies)

X-Cache: cp1066 miss, cp1053 miss


text:
Cheveresu Mare
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
Cheveresu Mare là một xã thuộc hạt Timiș, România. Dân số thời điểm năm 2002 là 1959 người.[1]
Chú thích[sửa | sửa mã nguồn]
- ^ “Communes of Romania” (bằng tiếng Anh). statoids.com. Truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2012.
Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]
Xem thêm[sửa | sửa mã nguồn]
- “Geonames Database”. Cơ quan Tình báo Địa không gian Quốc gia. Truy cập ngày 11 tháng 5 năm 2011.

markdown:
# Cheveresu Mare
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
|Cheveresu Mare|
|— Xã —|
|
|![ ](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/73/Flag_of_Romania.svg/23px-Flag_of_Romania.svg.png)
[România](/wiki/Rom%C3%A2nia) [Hạt](/w/index.php?title=H%E1%BA%A1t_c%E1%BB%A7a_Rom%C3%A2nia&action=edit&redlink=1) [Timiș](/w/index.php?title=Timi%C8%99_(h%E1%BA%A1t)&action=edit&redlink=1) [Chevereșu Mare](https://www.wikidata.org/wiki/Q14757795) [Múi giờ](/wiki/M%C3%BAi_gi%E1%BB%9D) [EET](/wiki/Gi%E1%BB%9D_%C4%90%C3%B4ng_%C3%82u)( [UTC+2](/wiki/UTC%2B2)) [DST](/wiki/Quy_%C6%B0%E1%BB%9Bc_gi%E1%BB%9D_m%C3%B9a_h%C3%A8)) [EEST](/wiki/Gi%E1%BB%9D_m%C3%B9a_h%C3%A8_%C4%90%C3%B4ng_%C3%82u)( [UTC+3](/wiki/UTC%2B3)) **Cheveresu Mare** là một [xã](/wiki/Ph%C3%A2n_c%E1%BA%A5p_h%C3%A0nh_ch%C3%ADnh_Rom%C3%A2nia) thuộc hạt [Timiș](/w/index.php?title=Timi%C8%99_(h%E1%BA%A1t)&action=edit&redlink=1), [România](/wiki/Rom%C3%A2nia). Dân số thời điểm năm 2002 là 1959 người. [[1]](#cite_note-1)
## Chú thích[
[sửa](/w/index.php?title=Cheveresu_Mare&veaction=edit§ion=1) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Cheveresu_Mare&action=edit§ion=1)] [^](#cite_ref-1) [“Communes of Romania”](http://www.statoids.com/yro.html)(bằng tiếng Anh). statoids.com. Truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2012.
## Tham khảo[
[sửa](/w/index.php?title=Cheveresu_Mare&veaction=edit§ion=2) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Cheveresu_Mare&action=edit§ion=2)]
## Xem thêm[
[sửa](/w/index.php?title=Cheveresu_Mare&veaction=edit§ion=3) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Cheveresu_Mare&action=edit§ion=3)] [“Geonames Database”](http://geonames.nga.mil/ggmagaz/). [Cơ quan Tình báo Địa không gian Quốc gia](/w/index.php?title=C%C6%A1_quan_T%C3%ACnh_b%C3%A1o_%C4%90%E1%BB%8Ba_kh%C3%B4ng_gian_Qu%E1%BB%91c_gia&action=edit&redlink=1). Truy cập ngày 11 tháng 5 năm 2011.

X-Cache: cp1068 miss, cp1053 miss


text:
Coeligena prunellei
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
Coeligena prunellei là một loài chim trong họ Trochilidae.[2]
Chú thích[sửa | sửa mã nguồn]
- ^ BirdLife International (2012). “Coeligena prunellei”. Sách đỏ IUCN các loài bị đe dọa. Phiên bản 2013.2. Liên minh Bảo tồn Thiên nhiên Quốc tế. Truy cập ngày 26 tháng 11 năm 2013.
- ^ Clements, J. F., T. S. Schulenberg, M. J. Iliff, B.L. Sullivan, C. L. Wood, and D. Roberson (2012). “The eBird/Clements checklist of birds of the world: Version 6.7.”. Truy cập ngày 19 tháng 12 năm 2012.
Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]
- Dữ liệu liên quan tới Coeligena prunellei tại Wikispecies

markdown:
*Coeligena prunellei*
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
|
|Coeligena prunellei
|
|![]()
[Tình trạng bảo tồn](/wiki/T%C3%ACnh_tr%E1%BA%A1ng_b%E1%BA%A3o_t%E1%BB%93n) [Phân loại khoa học](/wiki/Ph%C3%A2n_lo%E1%BA%A1i_sinh_h%E1%BB%8Dc) [Giới](/wiki/Gi%E1%BB%9Bi_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *regnum*) [Animalia](/wiki/%C4%90%E1%BB%99ng_v%E1%BA%ADt) [Ngành](/wiki/Ng%C3%A0nh_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *phylum*) [Chordata](/wiki/%C4%90%E1%BB%99ng_v%E1%BA%ADt_c%C3%B3_d%C3%A2y_s%E1%BB%91ng) [Lớp](/wiki/L%E1%BB%9Bp_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *class*) [Aves](/wiki/Chim) [Bộ](/wiki/B%E1%BB%99_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *ordo*) [Apodiformes](/wiki/B%E1%BB%99_Y%E1%BA%BFn) [Họ](/wiki/H%E1%BB%8D_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *familia*) [Trochilidae](/wiki/H%E1%BB%8D_Chim_ru%E1%BB%93i) [Chi](/wiki/Chi_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *genus*) [Coeligena](/wiki/Coeligena) [Loài](/wiki/Lo%C3%A0i)( *species*) **C. prunellei** [Danh pháp hai phần](/wiki/Danh_ph%C3%A1p_hai_ph%E1%BA%A7n) *Coeligena prunellei*
(
[Bourcier](/w/index.php?title=Jules_Bourcier&action=edit&redlink=1), 1843) ![ Coeligena prunellei map.svg](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e3/Coeligena_prunellei_map.svg/280px-Coeligena_prunellei_map.svg.png)
![ Coeligena prunellei map.svg](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e3/Coeligena_prunellei_map.svg/280px-Coeligena_prunellei_map.svg.png)
* là một loài Coeligena prunellei* [chim](/wiki/Chim)trong họ [Trochilidae](/wiki/H%E1%BB%8D_Chim_ru%E1%BB%93i). [[2]](#cite_note-2)
## Chú thích[
[sửa](/w/index.php?title=Coeligena_prunellei&veaction=edit§ion=1) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Coeligena_prunellei&action=edit§ion=1)] [^](#cite_ref-IUCN_1-0) [BirdLife International](/wiki/BirdLife_International)(2012). [“](http://www.iucnredlist.org/apps/redlist/details/22687813). *Coeligena prunellei*” *.* [Sách đỏ IUCN các loài bị đe dọa.](/wiki/S%C3%A1ch_%C4%91%E1%BB%8F_IUCN)Phiên bản 2013.2 [Liên minh Bảo tồn Thiên nhiên Quốc tế](/wiki/Li%C3%AAn_minh_B%E1%BA%A3o_t%E1%BB%93n_Thi%C3%AAn_nhi%C3%AAn_Qu%E1%BB%91c_t%E1%BA%BF). Truy cập ngày 26 tháng 11 năm 2013. **Clements, J. F., T. S. Schulenberg, M. J. Iliff, B.L. Sullivan, C. L. Wood, and D. Roberson (2012).** [^](#cite_ref-2) [“The eBird/Clements checklist of birds of the world: Version 6.7.”](http://www.birds.cornell.edu/clementschecklist/downloadable-clements-checklist). Truy cập ngày 19 tháng 12 năm 2012.
## Tham khảo[
[sửa](/w/index.php?title=Coeligena_prunellei&veaction=edit§ion=2) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Coeligena_prunellei&action=edit§ion=2)]
Dữ liệu liên quan tới
[Coeligena prunellei](https://species.wikimedia.org/wiki/Special:Search/Coeligena_prunellei)tại [Wikispecies](/wiki/Wikispecies)

X-Cache-Status: hit

X-Cache: cp1066 hit/1, cp1053 miss


text:
Euryops walterorum
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
Euryops walterorum là một loài thực vật có hoa thuộc họ Asteraceae. Loài này chỉ có ở Namibia.
Chú thích[sửa | sửa mã nguồn]
Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]
- Dữ liệu liên quan tới Euryops walterorum tại Wikispecies
- Craven, P. 2004. Euryops walterorum. 2006 IUCN Red List of Threatened Species. Truy cập 20 tháng 7 năm 2007.

markdown:
# Euryops walterorum
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
|
|Euryops walterorum
|
|[Phân loại khoa học](/wiki/Ph%C3%A2n_lo%E1%BA%A1i_sinh_h%E1%BB%8Dc) [Giới](/wiki/Gi%E1%BB%9Bi_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *regnum*) [Plantae](/wiki/Th%E1%BB%B1c_v%E1%BA%ADt) [Angiospermae](/wiki/Th%E1%BB%B1c_v%E1%BA%ADt_c%C3%B3_hoa) [Eudicots](/wiki/Th%E1%BB%B1c_v%E1%BA%ADt_hai_l%C3%A1_m%E1%BA%A7m_th%E1%BA%ADt_s%E1%BB%B1) [Asterids](/wiki/Nh%C3%A1nh_C%C3%BAc) [Bộ](/wiki/B%E1%BB%99_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *ordo*) [Asterales](/wiki/B%E1%BB%99_C%C3%BAc) [Họ](/wiki/H%E1%BB%8D_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *familia*) [Asteraceae](/wiki/H%E1%BB%8D_C%C3%BAc) [Chi](/wiki/Chi_(sinh_h%E1%BB%8Dc))( *genus*) [Euryops](/wiki/Euryops) [Loài](/wiki/Lo%C3%A0i)( *species*) **E. walterorum** [Danh pháp hai phần](/wiki/Danh_ph%C3%A1p_hai_ph%E1%BA%A7n) *Euryops walterorum*
Merxm.
* là một loài Euryops walterorum* [thực vật có hoa](/wiki/Th%E1%BB%B1c_v%E1%BA%ADt_c%C3%B3_hoa)thuộc họ [Asteraceae](/wiki/H%E1%BB%8D_C%C3%BAc). Loài này chỉ có ở [Namibia](/wiki/Namibia).
## Chú thích[
[sửa](/w/index.php?title=Euryops_walterorum&veaction=edit§ion=1) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Euryops_walterorum&action=edit§ion=1)]
## Tham khảo[
[sửa](/w/index.php?title=Euryops_walterorum&veaction=edit§ion=2) | [sửa mã nguồn](/w/index.php?title=Euryops_walterorum&action=edit§ion=2)]
Dữ liệu liên quan tới
[Euryops walterorum](https://species.wikimedia.org/wiki/Special:Search/Euryops_walterorum)tại [Wikispecies](/wiki/Wikispecies)
- Craven, P. 2004.
[Euryops walterorum](http://www.iucnredlist.org/search/details.php/46762/all). [2006 IUCN Red List of Threatened Species.](http://www.iucnredlist.org)Truy cập 20 tháng 7 năm 2007.

X-Cache: cp1054 miss, cp1053 miss


text:
FAQ
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
FAQ hay FAQs (đọc là "fack" hay "fax", "facts", "F.A.Q.") viết đầy đủ là Frequently Asked Questions - Các câu hỏi thường gặp; một trong các tiện ích thường thấy nhất trên các trang web trên Internet.
Tiện ích này nhằm giải đáp sẵn các câu hỏi thường thấy đối với người đọc của trang nhằm đỡ tốn thời gian và công sức của cả bên đọc và bên chủ trang. Các công ty cung cấp dịch vụ, hàng hóa qua mạng cũng sử dụng hình thức này trên các trang tin điện tử của mình.
FAQ có thể nằm bất kỳ vị trí nào trên trang, song thông thường nhất là đầu trang hoặc cuối trang.

markdown:
# FAQ
Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
|
|![]()
|
|Nội dung và quan điểm của bài hoặc đoạn này có thể thể hiện một .
Xin
**FAQ** hay FAQs (đọc là "fack" hay "fax", "facts", "F.A.Q.") viết đầy đủ là **Frequently Asked Questions** - **Các câu hỏi thường gặp**; một trong các tiện ích thường thấy nhất trên các [trang web](/wiki/Trang_web) trên [Internet](/wiki/Internet).
Tiện ích này nhằm giải đáp sẵn các câu hỏi thường thấy đối với người đọc của trang nhằm đỡ tốn thời gian và công sức của cả bên đọc và bên chủ trang. Các công ty cung cấp dịch vụ, hàng hóa qua mạng cũng sử dụng hình thức này trên các trang tin điện tử của mình.
FAQ có thể nằm bất kỳ vị trí nào trên trang, song thông thường nhất là đầu trang hoặc cuối trang.

X-Cache: cp1068 hit/1, cp1053 miss


text:
vozForums
>
Khu vui chơi giải trí
>
Chuyện trò linh tinh™
[HN] Mua hạt giống hoa ở đâu?
User Name
Remember Me?
Password
Register
FAQ
Social Groups
Calendar
Mark Forums Read
Page 1 of 2
1
2
>
Thread Tools
#
1
04-07-2009, 07:46
lamthanha
Senior Member
Join Date: 08-2006
Posts: 1,004
[HN] Mua hạt giống hoa ở đâu?
Em đang định mua ít hạt giống hoa về trồng trong chậu, cả chậu to lẫn chậu bé xinh xinh, các bác có biết mua ở đâu đảm bảo ko nhỉ, mấy loại hoa như kiểu này này
http://www.floralseedvn.com/hoatrongchau.html
Thanks!
lamthanha
View Public Profile
Send a private message to lamthanha
Find all posts by lamthanha
#
2
04-07-2009, 22:03
lamthanha
Senior Member
Join Date: 08-2006
Posts: 1,004
Re: [HN] Mua hạt giống hoa ở đâu?
Không ai biết à? :(
lamthanha
View Public Profile
Send a private message to lamthanha
Find all posts by lamthanha
#
3
04-07-2009, 22:08
A9tm
Senior Member
Join Date: 06-2007
Location: SGN
Posts: 3,892
Re: [HN] Mua hạt giống hoa ở đâu?
Mấy giống hoa này người ta trồng công nghiệp thì mới đẹp, khoẻ như thế, chứ mình trồng từ hạt nó lên rất chậm, chưa kể tỉ lệ nảy mầm thấp rồi môi trường không phù hợp sẽ rất khó được như thế.
Ở nhà mình có mấy chậu, một phần là đi chơi không có người chăm sóc nên chết khô, còn lại thì cũng rất từ từ
Có vài giống hoa dại của US, 2 tháng rồi vẫn chưa được 0.5cm
A9tm
View Public Profile
Send a private message to A9tm
Visit A9tm's homepage!
Find all posts by A9tm
#
4
04-07-2009, 22:12
flatvoz
Senior Member
Join Date: 07-2006
Location: chỗ đó
Posts: 1,249
Re: [HN] Mua hạt giống hoa ở đâu?
ôi mấy cay Rosemary iu quý
flatvoz
View Public Profile
Send a private message to flatvoz
Find all posts by flatvoz
#
5
05-07-2009, 09:12
lamthanha
Senior Member
Join Date: 08-2006
Posts: 1,004
Re: [HN] Mua hạt giống hoa ở đâu?
Em nghĩ người ta bán ra thế này chắc cũng phải chọn lọc kỹ lưỡng rồi chứ? Chắc tại bác ko chịu chăm bón nên nó mới toi thôi
lamthanha
View Public Profile
Send a private message to lamthanha
Find all posts by lamthanha
#
6
05-07-2009, 09:50
entiel
Senior Member
Join Date: 02-2008
Location:
Posts: 2,232
Re: [HN] Mua hạt giống hoa ở đâu?
Hoàng Hoa Thám street bạn nhé. Nhưng chợ hoa chỉ họp vào ngày phiên thôi. Mình nhớ ko nhầm là mùng 4,7,14,17,24,27 thì phải (lịch âm nhé)
entiel
View Public Profile
Send a private message to entiel
Find all posts by entiel
#
7
05-07-2009, 22:50
A9tm
Senior Member
Join Date: 06-2007
Location: SGN
Posts: 3,892
Re: [HN] Mua hạt giống hoa ở đâu?
Quote:
Originally Posted by
lamthanha
Em nghĩ người ta bán ra thế này chắc cũng phải chọn lọc kỹ lưỡng rồi chứ? Chắc tại bác ko chịu chăm bón nên nó mới toi thôi
Chọn lọc thì có, nhưng đâu phải cứ gieo là nó lên đâu.
Ví dụ như hạt Rosemary, họ nói tỉ lệ nảy mầm thấp chỉ khoảng 50%, khi mình đem về nhà gieo thì 50 hạt mới nảy 1. Chưa kể đến thời gian sinh trưởng của nó, từ 2 lá mầm sang lá thiệt cũng cả tháng chứ không chơi, sau khi lên lá thiệt thì cũng phải vài tháng đến cả năm nữa mới được cây trưởng thành, vv ... mình đâu có nói giỡn bạn làm chi.
Cái thể loại trồng từ hạt đuối nhất là mấy cây bắt mồi (Carnivorous plant) anh Phoenix ở đây biết rõ nhất á
trồng từ hạt 1 năm mới lớn được 1 cm gì đó là bình thường
A9tm
View Public Profile
Send a private message to A9tm
Visit A9tm's homepage!
Find all posts by A9tm
#
8
05-07-2009, 23:44
lamthanha
Senior Member
Join Date: 08-2006
Posts: 1,004
Re: [HN] Mua hạt giống hoa ở đâu?
Quote:
Originally Posted by
A9tm
Chọn lọc thì có, nhưng đâu phải cứ gieo là nó lên đâu.
Ví dụ như hạt Rosemary, họ nói tỉ lệ nảy mầm thấp chỉ khoảng 50%, khi mình đem về nhà gieo thì 50 hạt mới nảy 1. Chưa kể đến thời gian sinh trưởng của nó, từ 2 lá mầm sang lá thiệt cũng cả tháng chứ không chơi, sau khi lên lá thiệt thì cũng phải vài tháng đến cả năm nữa mới được cây trưởng thành, vv ... mình đâu có nói giỡn bạn làm chi.
Cái thể loại trồng từ hạt đuối nhất là mấy cây bắt mồi (Carnivorous plant) anh Phoenix ở đây biết rõ nhất á
trồng từ hạt 1 năm mới lớn được 1 cm gì đó là bình thường
Hix, em trồng mấy loại bình thường, phổ thông thôi, chơi mấy loại cao cấp kia đâu mà bác :|
lamthanha
View Public Profile
Send a private message to lamthanha
Find all posts by lamthanha
#
9
05-07-2009, 23:47
flatvoz
Senior Member
Join Date: 07-2006
Location: chỗ đó
Posts: 1,249
Re: [HN] Mua hạt giống hoa ở đâu?
Quote:
Originally Posted by
lamthanha
Hix, em trồng mấy loại bình thường, phổ thông thôi, chơi mấy loại cao cấp kia đâu mà bác :|
hu hu rosemary là 1 loại hương liệu gia vị rất good , hay có ở các món âu , Chuyên dùng khử mùi và 1 số thứ khác
thứ này bên ua mọc như cây o8t ở vn mình ấy , chả có gì cao sang
flatvoz
View Public Profile
Send a private message to flatvoz
Find all posts by flatvoz
#
10
06-07-2009, 00:54
SuChick
K.I.A
Join Date: 07-2008
Posts: 784
Re: [HN] Mua hạt giống hoa ở đâu?
Dọc đường Hoàng Hoa Thám, cả phố luôn bác tha hồ mà chọn tìm ^^!
SuChick
View Public Profile
Find all posts by SuChick
Page 1 of 2
1
2
>
«
Previous Thread
|
Next Thread
»
Thread Tools
Show Printable Version
Email this Page
Posting Rules
You
may not
post new threads
You
may not
post replies
You
may not
post attachments
You
may not
edit your posts
BB code
is
On
Smilies
are
On
[IMG]
code is
On
HTML code is
Off
Forum Rules
Forum Jump
User Control Panel
Private Messages
Subscriptions
Who's Online
Search Forums
Forums Home
Đại sảnh
Thông báo
Thắc mắc & Góp ý
Thread post sai mục
Tin tức iNet
Review sản phẩm
Máy tính để bàn
Overclocking & Cooling
Modding
AMD
Intel
Mainboard & Memory
Đồ họa máy tính
Phần cứng chung
Thiết bị ngoại vi & Phụ kiện
Phần mềm
Download
Phát triển Phần mềm
Trường đua
Games
Thảo luận chung
DOTA2
League of Legends
Garena - Liên Quân Mobile
MMO -- Game Online
Pokemon GO
Overwatch
Hearthstone
FPS
Liên Minh Huyền Thoại
Sản phẩm công nghệ
Máy tính xách tay
Tất tần tật thông tin về Dell anh em cần biết
Các sản phẩm Apple
Máy tính chuyên dụng
Thiết bị di động
Đồ điện tử & Thiết bị gia dụng
Multimedia
HDmedia
Giao lưu Doanh nghiệp & Người dùng (theo Alphabet)
DELL - Thông tin sản phẩm và dịch vụ chính hãng
Hoanghamobile.com
SaiBack.com - Cung cấp thiết bị lưu trữ chuyên nghiệp
WD - Thương hiệu ổ cứng tin cây, dịch vụ hỗ trợ tốt nhất
We can do
Khu vui chơi giải trí
Chuyện trò linh tinh™
Superthreads
From f17 with Love
Offline
Các món ăn chơi
Trưng cầu dân ý
Khu thương mại - Mua và Bán
Máy tính để bàn
Máy tính xách tay
Điện thoại di động
Các thiết bị công nghệ khác
All times are GMT +7. The time now is
05:06
.
Contact Us
-
vozExpress
-
Archive
-
Top
Steam Powered by vBulletin® 0.1 pre-alpha
Copyright ©2000 - 2017, Jelsoft Enterprises Ltd.

Set-Cookie: vflastactivity=0; expires=Thu, 18-Jan-2018 22:06:33 GMT; path=/; domain=vozforums.com; secure

Cache-Control: private, post-check=0, pre-check=0, max-age=0

Pragma: no-cache


text:
Khám phá khu vực ở Horbruch
Horbruch
Agoda.com có nhiều sự lựa chọn nơi tạm trú cho bạn ở khắp nơi trong thành phố. Từ chuỗi khách sạn quốc tế cao cấp đến những phòng trọ gia đình, tất cả nhu cầu của du khách đều được đáp ứng. Chúng tôi đưa ra một loạt khách sạn để giúp bạn tìm được nơi nghỉ ngơi tốt nhất ở Horbruch. Nhiều nơi, mỗi nơi có một bầu không khí đặc trưng, đang đón chờ du khách khắp thành phố đến tham quan. Horbruch có rất nhiều địa điểm thu hút đáng để khám phá về quá khứ hào hùng, hiện tại tươi đẹp và tương lai thú vị. Có rất nhiều thứ để làm, có thể bạn sẽ muốn ở thêm một tuần nữa hay hơn để trải nghiệm tất cả. Nếu như bạn đang tìm kiếm một căn phòng ở Horbruch và không muốn trả chi phí quá đắt, Agoda.com mang lại cho bạn hàng trăm giao dịch tuyệt vời được cập nhật hàng ngày.

markdown:
### Khám phá khu vực ở Horbruch
### Horbruch
Agoda.com có nhiều sự lựa chọn nơi tạm trú cho bạn ở khắp nơi trong thành phố. Từ chuỗi khách sạn quốc tế cao cấp đến những phòng trọ gia đình, tất cả nhu cầu của du khách đều được đáp ứng. Chúng tôi đưa ra một loạt khách sạn để giúp bạn tìm được nơi nghỉ ngơi tốt nhất ở Horbruch. Nhiều nơi, mỗi nơi có một bầu không khí đặc trưng, đang đón chờ du khách khắp thành phố đến tham quan. Horbruch có rất nhiều địa điểm thu hút đáng để khám phá về quá khứ hào hùng, hiện tại tươi đẹp và tương lai thú vị. Có rất nhiều thứ để làm, có thể bạn sẽ muốn ở thêm một tuần nữa hay hơn để trải nghiệm tất cả. Nếu như bạn đang tìm kiếm một căn phòng ở Horbruch và không muốn trả chi phí quá đắt, Agoda.com mang lại cho bạn hàng trăm giao dịch tuyệt vời được cập nhật hàng ngày.

Access-Control-Allow-Methods: GET,POST

Access-Control-Allow-Credentials: true

Cache-Control: private

X-Origin: ashburn

Access-Control-Allow-Headers: Content-Type

Vary: User-Agent, Accept-Encoding

Content-Type: text/html; charset=utf-8