text:
Bước đầu sử dụng điều trị nhắm trúng đích cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa tại khoa phổi bv chợ rẫy
- Chi tiết
-
Được đăng: 13 Tháng 9 2015
Cơ sở: Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa là một bệnh lý có tiên lượng xấu nhưng từ khi có hóa trị thời gian sống còn đã được kéo dài đáng kể. Các liệu pháp nhắm trúng đích sử dụng bevacizumab và erlotinib giúp kéo dài hơn nữa thời gian sống thêm và vì vậy mới đây đươc công nhận trong điều trị các bệnh nhân giai đọan này.
Mục tiêu: Nghiên cứu tính khả thi, hiệu quả và an tòan của bevacizumab và erlotinib trên các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa
Phương pháp và đối tượng: Tại một khoa Phổi, BV đa khoa tuyến cuối; 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa đã được điều trị bước đầu bằng bevacizumab + carboplatin + paciltaxel; 5 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa từng hóa trị từ 1 đến 2 dòng được điều trị bước 2 hoặc 3 bằng erlotinib.
Kết quả: Tỷ lệ đáp ứng tốt hơn hoặc tương đương với y văn ở cả hai nhóm bệnh nhân. 3 trường hợp đáp ứng khá ngoạn mục được báo cáo. Không tác dụng phụ nghiêm trọng. Tài chính là nhân tố quan trọng trong khởi đầu và tiếp tục điều trị.
Kết luận: Liệu pháp nhắm trúng đích khả thi, khả hiệu quả và tương đối an toàn. Liệu pháp này có thể mở ra một viễn cảnh tươi sáng hơn cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đọan tiến xa.
ABSTRACT PRELIMINARY RESULTS OF TREATING ADVANCED-STAGE NON SMALL CELL LUNG CANCER BY TARGETED THERAPY AT THE PULMONARY MEDICINE DEPARTMENT, CHO RAY HOSPITAL
Le Thuong Vu * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 - Supplement of No 1 - 2009: 98 – 107
Background: Non small cell lung cancer is a poor prognosis disease that survival was increased significantly by chemotherapy. But this was further increased markedly by targeted therapy which is recently approved for this type of patients.
Objective: To study the feasibility, the safety and the effect of targeted therapy in Vietnamese advanced-stage non small cell lung cancer patients.
Material and Method: At a Pulmonary Department of a tertiary multi-specialty hospital, 1 advanced stage small cell lung cancer patients were treated first line by chemotherapy with bevacizumab+ carboplatin + paclitaxel; 5 others were treated second line or third line by erlotinib.
Results: Overall response was either better or comparable to literature data in both groups. 3 cases of partial response were reported. No severe adverse reaction noted. Financial problems was an important factor in the start and continuation of this kind of treatment.
Conclusion: Targeted therapy is feasible, rather safe and of good efficacy. It might provide a better perspective for patients with advanced stage non small cell lung cancer.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là nguyên nhân tử vong do ung thư hàng đầu ở nam và nữ trên thế giới gây ra khoảng 1,2 triệu ca tử vong hàng năm(9). Ở Việt Nam, bệnh có suất độ chuẩn theo tuổi cao nhất tại Hà nội, nhưng lại đứng hàng thứ hai sau ung thư gan tại TP Hồ Chí Minh(14,23). Tử vong cao do ung thư phổi một phần do bệnh nhân thường đến trễ: có đến khoảng 80% bệnh nhân ung thư phổi được phát hiện bệnh ở giai đoạn tiến xa (IIIB và IV)(1,13). Trong hai thập kỷ 80-90, hóa trị là phương tiện trị liệu chính duy nhất giúp xoa dịu cho những bệnh nhân ở giai đoạn trễ như vậy 24. Hóa trị giúp kéo dài thời gian sống thêm từ khoảng 6 tháng lên đến 8 tháng và tăng tỷ lệ bệnh nhân sống sau một năm lên gần gấp 2 lần so không điều trị ở nhóm bệnh nhân này. Mặc dầu đã có nhiều nỗ lực tìm kiếm các hóa trị mới nhưng trong hơn 20 năm qua không có sự cải thiện kết quả điều trị ngọan mục nào được ghi nhận(12,16). Chỉ mới vài năm gần đây, các liệu pháp ngắm trúng đích đã mang lại làn gió mới trong việc trị liệu ung thư phổi không tế bào nhỏ(16).
Lần đầu tiên sau hơn 20 năm người ta mới phát hiện được một phương tiện trị liệu làm gia tăng có ý nghĩa thời gian sống thêm của bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn tiến xa từ 8 tháng lên đến 10 tháng là bevacizumab(19). Bevacizumab là kháng thể đơn dòng gắn vào VEGF (vascular endothelial growth factor: yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu) ngăn cản sự họat hóa các thụ thể tyrosine kinase thông qua VEGF thiết yếu cho quá trình tân tạo mạch máu(8). Tuy chỉ có một hoạt tính hạn chế khi sử dụng đơn trị liệu, nhưng phối hợp với hóa trị thuốc đem lại hiệu quả lâm sàng quan trọng(2). Cơ sở của thành tựu này là sự quá thể hiện yếu tố tăng trưởng nội mạc mách máu (VEGF) và các thụ thể của nó VEGFR1 và 2 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Bên cạnh đó, một đích khác mà việc ứng dụng đã được chứng minh có hiệu quả lâm sàng là thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR: epidermal growth factor receptor)(2). Trong một số bướu đặc như ở phổi, EGFR cũng có thể quá thể hiện và/hoặc đột biến(6). Erlotinib, một tiểu phần tử ức chế thụ thể EGFR gây ức chế cạnh tranh gắn kết với ATP giúp kéo dài thời gian sống thêm khỏang 2 tháng ở những bệnh nhân đã thất bại hóa trị. Chủng tộc Á châu (gồm cả Việt Nam) lại nhiều khả năng đáp ứng thuốc hơn so với các chủng tộc khác(7). Bevacizumab (biệt dược Avastin) và erlotinib (thuốc kháng thụ thể tăng trưởng biểu mô biệt dược Tarceva) chỉ vừa mới hiện diện ở Việt Nam.
Tại hội thảo Ung thư châu Á Thái bình dương 2008 tại Tp Hồ Chí Minh, Vũ Văn Vũ đã trình bày một trường hợp sử dụng bevacizumab với kết quả bệnh ổn định. Chưa có báo cáo viết nào tại Việt Nam về các phương tiện mới này. Chúng tôi báo cáo kinh nghiệm bước đầu sử dụng thành công trị liệu nhắm trúng đích tại khoa Phổi lầu 8B1P Bv Chợ Rẫy nhằm đánh giá về tính khả thi, tính an tòan, hiệu quả của phương pháp điều trị vừa mới được áp dụng tại khoa.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Can thiệp, tiền cứu, mở thực hiện trên các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa (IIIB và IV) được điều trị bằng bevacizumab hoặc erlotinib tại khoa Phổi Bv Chợ rẫy từ 12/2007 đến 9/2008.
Tất cả bệnh nhân trên 18 tuổi và dưới 75 tuổi tự nguyện tham gia nghiên cứu, được chẩn đoán xác định với kết quả giải phẫu bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ; giai đọan IIIB hoặc IV theo phân loại TNM của WHO 1997 (đánh giá mức độ lan rộng u bằng X quang ngực, CT scan ngực, nội soi phế quản, siêu âm bụng, CT scan sọ và xạ hình xương) không có suy gan, suy thận nặng, suy hô hấp tiến triển, nhiễm trùng chưa kiểm sóat, có thai(17).
Riêng với bevacizumab chúng tôi không lựa chọn các bệnh nhân có GPB là carcinôm tế bào gai, có ho ra máu (>2,5ml máu), chỉ số họat động cơ thể WHO từ 2 trở lên, đang dùng kháng đông hoặc aspirin, mới vừa phẫu thuật, thời gian sống thêm dự trù <3 tháng, đã từng hóa xạ trị, neutrophil < 500/mm3, Hb < 9 g/dL, tiểu cầu < 100,000/mm3, bilirubin> 2.0 mg/dL, AST hoặc ALT >5 lần so với giới hạn trên của bình thường ở người có di căn gan và 2,5 lần so với giới hạn trên của bình thường ở người không di căn; creatinine huyết thanh >1.8 mg/dL, vết thương chưa lành, phẫu thuật lớn trong vòng 4 tuần, sinh thiết dưới 1 tuần, tiền sử chấn thương, dự trù sắp phẫu thuật, lóet DDTT, gãy xương, bệnh tim mạch nặng (tăng huyết áp không kiểm sóat, nhồi máu cơ tim trong vòng 6 tháng, đau thắt ngực không ổn định, suy tim NYHA > 2, lọan nhịp tim nặng) bệnh mạch máu ngọai biên nặng, di căn não, có kèm ung thư khác.
Phác đồ sử dụng(11): Bệnh nhân được dùng 6 chu kỳ carboplatin/paclitaxel. Paclitaxel (175 mg/m) được truyền trong 3 giờ mỗi 3 tuần. Carboplatin tính theo AUC5 với công thức của Calvert. Độ lọc cầu thận (GFR) ước tính bằng công thức của Crockoft. Giảm liều nếu giảm neutrophil kèm sốt hoặc neutrophil < 1000/mm3 trong 5 ngày, chảy máu nghiêm trọng > độ 2, nôn và buồn nôn độ 3 không kiểm sóat được bằng chống nôn, bằng chứng của độc tính trên gan (AST> 5 giới hạn trên của bình thường (GHTBT), hoặc bilirubin> 3 GHTBT), tim mạch (lọan nhịp có triệu chứng, đau thắt ngực, tụt huyết áp <90/60mmHg hoặc phải bù dịch), thần kinh độ 2 trở lên hoặc các độc tính độ 3 hoặc 4 khác. Bevacizumab được truyền đầu tiên là 90 phút, nếu dung nạp tốt những lần sau có thể truyền 30 đến 60 phút. Bệnh nhân không tiến triển sẽ được dùng bevacizumab tiếp cho đến chu kỳ 18.
Hóa trị được thực hiện nội trú, trong một khu cách ly riêng. Giữa các lần vô thuốc trong cùng một đợt hóa trị, các bệnh nhân có thể được điều trị ngoại trú. Trong quá trình điều trị, các bệnh nhân được khám và đánh giá trước mỗi lần hoá trị bao gồm: tổng trạng chung, tình trạng nhiễm trùng, tình trạng các biến chứng nếu có, công thức máu, chức năng gan thận (tính clearance creatinine theo Crockoft), X quang phổi. Hoá trị sẽ được ngưng lại nếu có bằng chứng bệnh tiến triển rõ ràng. Lượng giá kết quả điều trị được thực hiện sau mỗi 3 chu kỳ với CT scan lồng ngực và/hoặc CT sọ, siêu âm bụng. Các thay đổi sau hoá trị được lượng giá theo WHO: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh không đổi/ổn định và tiến triển. Sau mỗi lần lượng giá, bệnh nhân sẽ được xem xét lại hiệu quả điều trị và quyết định hoá trị tiếp hay thay đổi phương thức điều trị phụ thuộc vào bệnh cảnh cụ thể. Sau mỗi lần hoá trị, bệnh nhân được theo dõi sát công thức máu N 10 và N 15. Kết quả được báo cho bác sĩ điều trị và tùy kết quả mà bệnh nhân được chỉ định theo dõi sát nhiệt độ tại nhà hay nhập viện trong trường hợp có tiệt lạp bạch cầu kèm sốt hay giảm tiểu cầu nghiêm trọng (dưới 20 000/mm3 hay giảm TC có kèm xuất huyết). Các trường hợp tiệt lạp bạch cầu được điều trị kháng sinh toàn thân, phối hợp, phổ rộng, tĩnh mạch liều cao bằng imipenem/cilastatin (TIENAM) 0,5g 1 lọ x 4 TM; ciprofloxacine 0,2g 100ml 2 lọ x 3 TTM.
Riêng với erlotinib chúng tôi có thể lựa chọn các bệnh nhân có chỉ số họat động cơ thể WHO 0-3, đã hóa trị 1-2 dòng và nghỉ hóa trị ít nhất 21 ngày, không có di căn não chưa kiểm sóat, không có ung thư khác, không bệnh tim mạch nặng trong vòng 1 năm qua, không lọan nhịp nặng đang phải dùng thuốc, không bệnh đường tiêu hóa hoặc mắt nghiêm trọng. Thuốc dùng đường uống, cách xa bữa ăn, viên 150mg/ngày(21). Các bệnh nhân được theo dõi ngoai trú. Thuốc được sử dụng đến khi có bằng chứng bệnh tiến triển trên lâm sàng.
Các bệnh nhân được điều trị nâng đỡ theo chuẩn thông thường như truyền máu, tiểu cầu, chống ói. Chúng tôi không sử dụng thuốc GMCSF thường quy cho các trường hợp giảm bạch cầu sau hoá trị không kèm sốt mà thông thường có khả năng tự hồi phục. Theo dõi và phân độ nặng các tác dụng phụ theo CTCAE v3.0 (common terminology criteria for adverse event V.3.0).
KẾT QUẢ
Bevacizumab phối hợp với carboplatin và paclitaxel trong hóa trị bước một
Bệnh nhân Nguyễn văn L. Nam 74 tuổi. Đã ngưng hút thuốc. Karnofsky PS 90. Bệnh cảnh lâm sàng ho, không kèm ho máu. X quang phổi U đỉnh phổi trái (T3). Nội soi có khối sùi thùy trên phế quản T, kết quả sinh thiết phát hiện carcinôm phế quản tế bào tuyến. CT scan hạch rốn phổi đối bên (N3). Nốt phổi phải nghĩ do di căn thùy giữa phổi P và xạ hình xương nghi di căn xương sườn 1 cung trước P (M1). Không di căn não. Khởi đầu điều trị tháng 4/2008 đến 9/2008 gồm đủ 6 chu kỳ. Đánh giá sau hóa trị 3 tháng bằng CT scan ngực, bụng và sọ não; xạ hình xương, nội soi phế quản sinh thiết: đáp ứng một phần. Đánh giá sau hóa trị 6 tháng bằng CT scan ngực, bụng và sọ não; xạ hình xương, nội soi phế quản sinh thiết: đáp ứng một phần (mất thương tổn xương sườn, kích thước u phổi trên CT scan giảm > 50% đường kính). Bệnh nhân đang tiếp tục điều trị theo phác đồ với bevacizumab mỗi 3 tuần. Tác dụng phụ: chảy máu mũi (độ 2), giảm bạch cầu (độ 3), buồn nôn nhẹ (độ 1), tiểu nhiều (độ 1), rụng tóc (độ 1). Bệnh nhân có sốt 1 lần liên quan nhiễm trùng tiểu trên trên cơ địa sỏi thận, không kèm giảm bạch cầu.
Hình 1: Bướu nguyên phát khi chưa điều trị, sau 3 tháng và sau 6 tháng.
Hình 2: Nốt nhỏ di căn thùy giữa P chưa điều trị và sau 3 tháng.
Erlotinib đơn trị liệu dòng 2 hoặc 3 trong điều trị bệnh nhân ung thư phổi giai đọan tiến xa.
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng các bệnh nhân sử dụng erlotinib
Có 5 bệnh nhân phù hợp chuẩn được chọn lọc (ít nhất đã 1 lần hóa trị) vào nghiên cứu (bảng 1 và 2). Các dữ liệu cơ bản được trình bày trong bảng 1 và các điều trị bệnh nhân đã từng trải qua trong bảng 2.
Hình 3: Bệnh nhân PVB với đáp ứng một phần
Bệnh nhân NTH khi chẩn đóan ở giai đọan IIIB, hoá trị 3 chu kỳ carboplatin + vinorelbine bệnh tiến triển với di căn xương. Bệnh nhân được điều trị tiếp bằng erlotinib trong 3 tháng, ghi nhận bệnh tiến triển. Bệnh nhân được ngưng thuốc điều trị triệu chứng và tử vong sau 5 tháng theo dõi.
Bệnh nhân VVN đã phẫu thuật, xạ trị kèm hóa trị hậu phẫu. Bệnh tái phát di căn xương sau ngưng hóa trị 3 tháng. Điều trị dòng 2 bằng docetaxel bệnh ổn định nhưng bệnh nhân bị tác dụng phụ dị ứng thuốc nặng phải ngưng phác đồ điều trị. Bệnh nhân tiến hành điều trị dòng 3 với erlotinib với tổn thương di căn phổi 2 bên và di căn xương. Qua 8 tháng điều trị erlotinib, bệnh giảm ho, mất hòan tòan thương tổn chủ mô phổi hai bên, tổn thương di căn xương (unmeasurable lesion) ổn định được phân lọai bệnh đáp ứng một phần.
Bệnh nhân PVB chẩn đóan ban đầu carcinôm tế bào gai giai đoạn IV di căn phổi đối bên, hóa trị 6 chu kỳ bệnh không đổi (no change or stable disease). Sau 3 tháng, bệnh tiến triển trở lại, bệnh nhân được điều trị 3 chu kỳ docetaxel dòng 2, bệnh được lượng giá là tiến triển với di căn não mới xuất hiện. Xạ trị toàn bộ não giúp kiểm sóat thương tổn di căn. Bệnh nhân dùng erlotinib được 4 tháng. Sau 1 tháng mất tòan bộ di căn phổi, giảm > 50% tích các đường kính của u nguyên phát. Kết quả đáp ứng một phần được xác nhận ở tháng thứ 2. Ở tháng thứ 3, xạ hình xương phát hiện sự rõ hóa các thương tổn di căn xương.
Bệnh nhân TTD đã phẫu thuật và hóa trị hậu phẫu 2 lần (cơ sở khác). Bệnh tái phát sau 1 năm điều trị, bệnh nhân dùng erlotinib được 2 tháng thì lâm sàng cảm thấy ho máu có tần số nhiều hơn trước tuy vẫn lượng ít, giảm tốc độ sụt cân bớt nhẹ ho và khó thở. Mặc dầu trên hình ảnh học bệnh không đổi (no change or stable disease) nhưng do ho máu làm bệnh nhân lo lắng nhiều bệnh nhân lại cảm thấy mệt mỏi (fatigue) và tài chính không cho phép bệnh nhân xin dừng thuốc, rút lui khỏi nghiên cứu. Các trường hợp bệnh nghi ngờ tiến triển trên lâm sàng nhưng hình ảnh học bệnh ổn định thường đòi hỏi kiểm tra hình ảnh học nhiều lần sau đó để xác nhận sự tiến triển nếu có trên lâm sàng. Bệnh nhân này hiện đã được chuyển sang một bước điều trị khác nên không đánh giá được.
Bệnh nhân CXC ở giai đoạn IV đã hóa trị 6 chu kỳ, bệnh đáp ứng một phần sau 3 chu kỳ nhưng chỉ đạt ổn định ở cuối đợt điều trị. Bệnh tiến triển sau 6 tháng bệnh nhân được sử dụng erlotinib 2,5 tháng thì hình ảnh học bệnh không đổi (no change or stable disease) nhưng do tác dụng phụ ăn kém, nổi mẫn da và niêm mạc miệng đau rát làm bệnh nhân lo lắng nhiều và tài chính không cho phép bệnh nhân xin dừng thuốc, rút lui khỏi nghiên cứu.
Bảng 2: Điều trị và kết quả điều trị các bệnh nhân sử dụng erlotinib
Tóm lại về đáp ứng, có 2 bệnh nhân đáp ứng khá ngọan mục với việc mất tòan bộ hình ảnh di căn phổi dạng nốt đầy 2 phổi và VVN và PVB, đáp ứng chung (ovrall response) được tính là 2/5 trường hợp. Cả hai trường hợp này đều là tế bào gai. Về kết quả sống thêm, hiện tai trung bình thời gian sống thêm là 5,4 tháng. Chỉ mới 1 bệnh nhân tử vong nên chưa tính được trung vị.
Về tác dụng phụ của thuốc, nổi ban da gặp trên tất cả bệnh nhân, chỉ có bệnh nhân CXC là nổi ban da (rash, acne) độ 2, còn tất cả bệnh nhân khác độ 1. Bệnh nhân CXC mô tả viêm niêm mạc miệng (mucositis/stomatitis) độ I (khám lâm sàng) với hồng ban miệng nhưng về chức năng độ 2 do có ảnh hưởng ăn uống. Bệnh nhân này có thể được giảm liều và tiếp tục điều trị nhưng như trên đã trình bày do vấn đề tài chính bệnh nhân quyết định ngưng trị.
Có 2 bệnh nhân mô tả phì đại/sừng hóa tại khóe móng, mạn tính, không gây tác động nghiêm trọng đến sức khỏe, không biến chứng nhiễm trùng nhưng là một vấn đề phiền toái nếu bệnh nhân cào gỡ, có thể gây loét rỉ dịch (phân lọai dermatology/other) độ 1 (nhẹ). Săn sóc tại chỗ loét này bằng thuốc sát khuẩn tại chỗ kiểm sóat tốt vấn đề. Không bệnh nhân nào có phản ứng tăng men gan được kể là viêm gan quan trọng. Bệnh nhân VVN có tăng AST, ALT đáng kể (độ 2) nhưng không kèm tăng các men khác như GGT, phosphates kiềm, bilirubine; qua quá trình theo dõi do bệnh nhân đáp ứng ngọan mục nên có sự gia tăng phóng thích men do hủy mô bướu. Tiêu chảy gặp trên 1 bệnh nhâc mức độ nhẹ, độ I (PVB) đáp ứng với loperamide. Có 2 bệnh nhân mô tả mệt mỏi (fatigue) một độ 1 (CXC) và một độ 2 (TTD). Một bệnh nhân mô tả chán ăn (anorexia) độ 2 (CXC).
BÀN LUẬN
Dân số nghiên cứu Bệnh nhân Nguyễn văn L. là một bệnh nhân thích ứng hầu hết những tiêu chí lựa chọn khắc khe để dùng bevacizumab. Mặc dầu là một phương tiện trị liệu thật sự có hiệu quả, nhưng thuốc cũng có không ít tác dụng phụ gây tử vong khiến phải chọn lựa bệnh nhân kỹ càng mới đảm bảo bảo tồn được hiệu quả điều trị. Bệnh nhân chúng tôi có tuổi 74, là một chống chỉ định tương đối. Trong những phân tích dưới nhóm lớn tuổi, thậm chí người ta còn thấy rằng bevacizumab không mang lại nhiều lợi ích cho nhóm bệnh nhân lớn tuổi. Tuy vậy bệnh nhân chúng tôi cho tới nay, đáp ứng tốt, tác dụng phụ chấp nhận được, một phần do thể trạng tốt, KPS cao tương tự những người dưới 70 tuổi.
Tất thảy bệnh nhân sử dụng erlotinib trong nghiên cứu này là người Việt, chủng tộc Á châu. Vì vậy ít nhất các bệnh nhân có 1 yếu tố tiên lượng tốt khi sử dụng erlotinib (1 yếu tố tiên lượng trên 3 bn, 2 trên 1 bệnh nhân và 3 trên 1 bn). Những yếu tố tiên lượng đáp ứng tốt khác được nhắc đến trong y văn là nữ, hòan tòan không hút thuốc lá, carcinôm tuyến. Chúng tôi không có điều kiện xác định tình trạng thụ thể EGFR trên các bệnh nhân nghiên cứu. Tuổi trung bình của 5 bệnh nhân 54,8; nam 80%. Thời gian từ lúc chẩn đóan đến khởi đầu điều trị erlotinib là 14 tháng. 100% bệnh nhân từng sử dụng nhóm platin. 40% từng phẫu thuật, 40% từng xạ trị, 60% đã hóa trị 2 bước.
Tính khả thi
Cũng như một nghiên cứu báo cáo tình hình điều trị ung thư phổi của chúng tôi cách đây vài năm, tỷ lệ bệnh nhân được điều trị hóa trị trên tổng số bệnh nhân có giải phẫu bệnh ung thư có tăng chiếm khỏang 50% (so với trước đó là 38%). Các bệnh nhân không điều trị hóa trị là vì bệnh quá tiến triển, không có bảo hiểm y tế hoặc lý do tài chính khác, không tin tưởng hóa trị, sợ tác dụng phụ hóa trị, muốn điều trị thuốc Nam, chỉ mong muốn điều trị nâng đỡ…
Trong cùng khỏang thời gian nghiên cứu 9 tháng, chúng tôi có 20 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đọan tiến xa tiến hành điều trị bước 1. Số lượng bệnh nhân chống chỉ định sử dụng bevacizumab vì bệnh thuyên tắc huyết khối là 2, nhồi máu cơ tim phải dùng clopidrogel và aspirin liên tục là 1, di căn não là 2, ho ra máu là 1, giải phẫu bệnh tế bào gai là 2. Phần lớn (12/20) các bệnh nhân không tham gia điều trị bước 1 với bevacizumab là vì lý do tài chính hơn là lý do y tế. Mới đây chúng tôi có một bệnh nhân nữ tham gia điều trị bevacizumab với phác đồ bevacizumab 7,5mg/kg + cisplatine + gemcitabin mới được 2 chu kỳ. Chúng tôi xin phép được cập nhập kết quả trong các báo cáo sắp tới. Ở các nghiên cứu ngòai nước chỉ khoảng 20% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có thể điều trị bằng bevacizumab.
Gánh nặng tài chính cũng là nguyên nhân góp phần dẫn đến ngưng trị erlotinib ở 2 bệnh nhân trong nghiên cứu. Do thuốc có thể chỉ định cả ở những bệnh nhân có PS của WHO từ 0 đến 3, các bệnh nhân bệnh tiến triển sau hóa trị không tham gia điều trị erlotinib (7/12) đều vì lý do tài chính. Một số lựa chọn docetaxel bước 2 (2/12 bn), một số chỉ điều trị nâng đỡ.
Có thể nói mặc dầu giúp kéo dài thời gian sống thêm, các thuốc liệu pháp nhắm trúng đích quá đắt không thể chi trả bởi đa số bệnh nhân và vì vậy ít khả thi.
Tính hiệu quả
Về đáp ứng khách quan, bệnh nhân Nguyễn văn L có đáp ứng một phần. Kết quả này hết sức khích lệ ở bệnh nhân đầu tiên của chúng tôi. Tỷ lệ đáp ứng chung (overall survival) trên các bệnh nhân điều trị bevacizumab + carboplatin + paclitaxel là 35%. Đáp ứng chủ quan rất tốt với bệnh nhân Nguyển văn L. với không còn ho, đau ngực hoặc khó thở. Trong ECOG 4599, thời gian sống thêm trung vị của nhóm sử dụng bevacixumab + carboplatin + paclitaxel là 12,3 tháng so với nhóm carboplatin + paclitaxel là 10,3 tháng. Chúng tôi sẽ cố gắng báo cáo kết quả này trong những nghiên cứu sắp tới. Các kết quả này tuy tốt nhưng còn sơ khởi và rất khó so sánh với những nghiên cứu trong và ngòai nước trước đây. Hiện nhìn chung có rất ít bệnh nhân được sử dụng bevacizumab tại Tp HCM (1 ở Phạm Ngọc Thạch, 2 ở Chợ rẫy và ít nhất 1 tại Ung Bướu).
Về đáp ứng khách quan, tỷ lệ đáp ứng chung trên nhóm erlotinib chúng tôi là 40%. Tỷ lệ đáp ứng trên các nghiên cứu cỡ mẫu lớn khác là 912%. Chưa có nghiên cứu nào thực hiện chỉ trên nhóm bệnh nhân châu Á. Tỷ lệ đáp ứng ở dưới nhóm châu Á được báo cáo là 18,9-27%. Như vậy tỷ lệ đáp ứng chúng tôi hơi tốt hơn các tác giả khác có lẽ do tuổi thấp hơn, thời gian từ chẩn đóan đến lúc điều trị erlotinib sớm hơn. Đáp ứng chủ quan rất tốt ở nhóm erlotinib (2/5 bn) với sự giảm ho (1/5), giảm khó thở (1/5), giảm đau (1/5). Các bệnh nhân khác mô tả sự ổn định triệu chứng và trên 1/5 bệnh nhân (NTH) tiến triển xấu của triệu chứng chủ quan. Thời gian sống thêm trung vị ở nhóm có điều trị erlotinib là 6,7 tháng so với 4,7 tháng ở nhóm không điều trị (BR21). Chúng tôi chưa có kết quả trung vị thời gian sống thêm ở nhóm erlotinib. Cho tới này, thời gian sống thêm trung bình là 5,4 tháng, với 1 bệnh nhân tử vong. Một điểm khá thú vị là hai bệnh nhân đáp ứng một phần của chúng tôi đều là tế bào gai và đã hóa trị với docetaxel. Một bệnh nhân có bệnh tiến triển với docetaxel, một bệnh nhân bệnh ổn định với docetaxel sau đó tiến triển lại.
Docetaxel từng được coi là điều trị bước 2 chuẩn, duy nhất cho các bệnh nhân hóa trị bước 1 thất bại đặc biệt khi đã dùng các dẫn chất platin(4). Docetaxel là thuốc đầu tiên so sánh với điều trị nâng đỡ tối ưu kéo dài được thời gian sống thêm (từ 4,6 thành 7 tháng), nhưng lại không chứng minh đươc hiệu quả này khi so với vinorelbine hoặc ifosfamide(20). Pemetrexed là thuốc thứ hai chính thức chứng minh được hiệu quả kéo dài sống thêm khi điều trị bước 2 và có tính an tòan tốt hơn docetaxel nhưng chưa có ở Việt Nam(12). Gefitinib trước đây từng được coi là một chọn lựa, nhưng cuối cùng đã bị loại khỏi danh sách những thuốc được chấp thuận điều trị bước 2. Erlotinib hiện là thuốc mới nhất mang lại hiệu quả sống thêm trên nhóm bệnh nhân này. Đối với các nghiên cứu đa chủng tộc, hiệu quả đặc biệt của erlotinib trên các bệnh nhân chưa từng hút thuốc, chủng tộc Á châu, nữ, carcinôm tuyến là cơ sở giúp lựa chọn bệnh nhân sử dụng erlotinib(15). Khi áp dụng trên các bệnh nhân Việt Nam, đa số chỉ có 1 yếu tố tiên lượng tốt là chủng tộc châu Á, chúng tôi vẫn có những kết quả ngọan mục. Điều này khuyến khích việc mở rộng nghiên cứu này trên những bệnh nhân Việt nam nói riêng và châu Á nói chung(22). Những kết quả khả quan khi sử dụng bevacizumab phối hợp với 1 trong 3 tác nhân được chấp thuận kể trên đem lại nhiều hy vọng cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đọan lan tràn.
Tính an toàn
Đa số các tác dụng phụ đều dung nạp được. Chỉ một bệnh nhân phải ngưng trị do tác dụng phụ của thuốc. Tuy nhiên như trên đã trình bày, không có tác dụng phụ mức 3-4 nào được ghi nhận. Tác dụng phụ cộng thêm yếu tố tài chính mới là nguyên nhân ngưng thuốc của bệnh nhân này.
Bệnh nhân điều trị bevacizumab của chúng tôi như trên đã mô tả thể hiện biến chứng xuất huyết (ở đường hô hấp trên) kinh điển của nhómthuốc tác động trên thụ thể VEGF. Xuất huyết tiêu hóa, ho máu là chống chỉ định tuyệt đối cho việc tiếp tục thuốc. Bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc huyết áp và không có tác dụng phụ tăng huyết áp thêm được ghi nhận. Các tác dụng phụ khác đều chấp nhận được. Tỷ lệ các biến chứng độ 3-4 hoặc hơn được mô tả trong y văn là giảm bạch cầu trung tính 25%, giảm bạch cầu kèm sốt 5,2%, xuất huyết não 0,7%, chảy máu mũi 0,7%, ho máu 1,9%, ói máu 0,5%, tiêu phân đen 0,9%, giảm tiểu cầu 1,6%, tăng huyết áp 5,6%, đạm niệu 4,2%, mệt mỏi 5,1%, khó thở 5,6%. Tử vong do giảm bạch cầu kèm sốt 1,2%, do ho máu 1,2% và ói máu 0,5%. Mặc dầu các biến chứng trong nhóm nghiên cứu ECOG 4599 thường gặp nhất trong 3 chu kỳ đầu nhưng ở bệnh nhân chúng tôi, xuất huyết mũi xảy ra sau chu kỳ thứ 6(18).
So với y văn, tác dụng phụ trên nhóm bệnh nhân sử dụng erlotinib chúng tôi là tương tự. Nổi ban da 76%, chán ăn 69%, buồn nôn 40%, ói 25%, viêm miệng 19%, tiêu chảy 55%, mất nước 7%, mắt 28%, mệt mỏi 79%, nhiễm trùng 3%, xơ phổi 3%, viêm phổi 3%. Do số lượng bệnh nhân và thời gian theo dõi còn ít không có bệnh nhân nào có viêm phổi (pneumonitis) hoặc độc tính phổi được báo cáo như các nghiên cứu ngòai nước. Các tác dụng trên phổi này thường được phát hiện trên các bệnh nhân Nhật. Tác dụng phụ của erlotinib vì vậy là khác biệt với các hóa trị khác chỉ định điều trị ở dòng 2, đặc biệt không ảnh hưởng huyết học ví dụ giảm bạch cầu. Đây là một trong những cơ sở lựa chọn erlotinib để điều trị dòng 2.
Cơ chế tác động
Khác với hóa trị ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư bằng cách tác động không đặc hiệu chủ yếu vào quá trình phân chia tế bào, các liệu pháp nhắm trúng đích thường lựa chọn một số đích đặc hiệu mà hầu hết liên quan đến các men tyrosine kynase. Các men tyrosine kinase chuyển phosphat từ ATP tới các gốc tyrosine trong các polypeptide. Có trên 90 gen mã hóa tyrosine kynase giúp thực hiện những chức năng điều hòa quan trọng của tế bào như tăng trưởng, sống còn, biệt hóa, thực hiện chức năng và di chuyển. Các tyrosine kynase được họat hóa bởi các thụ thể bề mặt tế bào. Một trong những nhóm thụ thể bề mặt tế bào kiểm sóat quá trình tăng trưởng, chết được lập trình, tân tạo mạch máu, dính và di chuyển là những thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô 1 (EGFR epidermal growth factor receptor còn được gọi là HER-1) và những thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô 2 (EGFR-2 còn được gọi là HER-2). Có sự họat hóa bất thường các tyrosine kynase trong ung thư theo nhiều cơ chế khác nhau như tự động phosphoryl hóa do tyrosine kynase bị hòa lẫn vào một protein đối tác (bạch cầu mãn dòng tủy), mất điều hòa tyrosin kynase do đột biến thụ thê của tyrosine kynase (bạch cầu cấp dòng tủy) hoặc thụ thể EGFR, quá biểu hiện thụ thể HER-2 (ung thư vú). Chính vì vậy, việc ức chế các thụ thể này, ngăn chận họat hóa bất thường các tyrosine kinase ở các tế bào bướu là cơ sở cho liệu pháp điều trị mới này.
Giới hạn của nghiên cứu
Nghiên cứu chỉ thể hiện kinh nghiện điều trị bước đầu với số lượng bệnh nhân còn hạn chế.
KẾT LUẬN
Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa là một bệnh lý có tiên lượng xấu nhưng từ khi có hóa trị thời gian sống còn đã được kéo dài đáng kể. Việc ứng dụng liệu pháp nhắm trúng đích đã mang lại những thay đổi lớn trong điều trị: kéo dài hơn nữa thờigian sống thêm với mức tác dụng phụ chấp nhận được. Kết quả này chỉ đạt được với việc chọn lựa bệnh nhân thật kỹ càng vì thuốc cũng có thể gây những tác dụng phụ nghiêm trọng có thể dẫn đến tử vong ví dụ như khi sử dụng bevacizumab. Tác dụng phụ ít và kiểu tác dụng phụ khác biệt với các hóa trị giúp erlotinib có thể mở rộng chỉ định điều trị cho ngay cả những bệnh nhân có chỉ số họat động thấp (WHO 0-3). Vấn đề tài chính vẫn là rào cản rất lớn cho quá trình điều trị bất kể đã có hỗ trợ từ phía bảo hiểm y tế. Chính vì vậy, có thể nói liệu pháp nhắm trúng đích đã mở ra một viễn cảnh tươi sáng hơn cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đọan tiến xa.
Lê Thượng Vũ
Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 - Supplement of No 1 - 2009: 98 – 107
Hình ảnh: Image courtesy of renjith krishnan at FreeDigitalPhotos.net
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Âu Nguyệt Diệu, Nguyễn Đình Tuấn, Nguyễn Sào Trung, Nguyễn Văn Thành, Nguyễn Văn Thái, Nguyễn Quốc Dũng, Hòang thị Thanh Phương, Lê Văn Xuận. Đặc điểm giãi phẫu bệnh – lâm sàng của ung thư phổi nguyên phát. Y học TP Hồ Chí Minh, phụ bản cuyên đề ung bướu học, tập 2 số 3. 1999.
2. Cohen MH., Gootenberg J, Keegan P and Pazdur R. FDA Drug Approval Summary: Bevacizumab (Avastin®) Plus Carboplatin and Paclitaxel as First-Line Treatment of Advanced/Metastatic Recurrent Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer Oncologist 2007;12;713-718
3.de Filippo M, Grossi F. Clinical Evidence for Second- and Third-Line Treatment Options in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. The Oncologist 2008;13(suppl 1):14–20
4. Fortunato C, and Tortora G, EGFR Antagonists in Cancer Treatment. N Engl J Med 2008;358:1160-74
5. Fossella FV., DeVore R, Kerr RN., Crawford J, Natale RR., Dunphy F, Kalman L, Miller V, Lee JS, Moore M, Gandara D, Karp D, Vokes E, Kris M, Kim Y, Gamza F, Hammershaimb L, and the TAX 320 Non–Small-Cell Lung Cancer Study Group. Randomized Phase III Trial of Docetaxel Versus Vinorelbine or Ifosfamide in Patients With Advanced Non– Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With PlatinumContaining Chemotherapy Regimens. J Clin Oncol 18:23542362
6. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, Kaukel E, Roubec J, De Rosa F, Milanowski A, Karnicka-Mlodkowski H, Pesek M, Serwatowski P, Ramlau R, Janaskova T, Vansteenkiste J, Strausz J, Manikhas GM, and Von Pawel J. Phase III Study of Erlotinib in Combination With Cisplatin and Gemcitabine in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: The Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 25:1545-1552
7. Giuseppe G, MG Ruiz, Le Chevalier T, Thatcher N, Smit E, Rodriguez JA, PasiJanne, D Oulid-Aissa, Soria JC. Erlotinib for Frontline Treatment of Advanced Non Small Cell Lung Cancer: a Phase II Study. Clin Cancer Res 2006; 12(20) 6049
8. Giuseppe G. The Potential of AntiangiogenicTherapy in Non Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res2007;13(7) 1961
9. Gridelli C, Bareschino MA, Schettino C, Rossi A, Maione P, Ciardiello F. Erlotinib in Non-Small Cell Lung Cancer Treatment: Current Status and Future Development.The Oncologist 2007;12:840–849.
10. Housset B. Cancer pulmonaire. In Abre’ge’ de Pneumologie, Housset B (ed) , Paris, Masson 1999.
11. Johnson DH., Fehrenbacher L, Novotny WF., Herbst RS., Nemunaitis JJ., Jablons DM., Langer CJ., DeVore RF. III, Gaudreault J, Damico LA., Holmgren E, and Kabbinavar F. Randomized Phase II Trial Comparing Bevacizumab Plus Carboplatin and Paclitaxel With Carboplatin and Paclitaxel Alone in Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2004 22:2184-2191
12. Lê Thượng Vũ, Nguyễn Xuân Bích Huyên, Trần văn Ngọc, Nguyễn thị Tân Xuân, Đặng Vũ Thông, Đặng thị Kiều Trinh. Kết quả điều trị ung thư phổi bằng hóa chất tại khoa Phổi lầu 8B1P Bv Chợ Rẫy trong hai năm rưỡi (6/2002-11/2004). Y học Tp hồ chí minh 2006 tập 10 Phụ bản của số 1 trang 55
13. Milleron B. Cancer bronchique. Paris, Laboratoires Sandoz, 1995.
14. Nguyễn Chấn Hùng, Nguyễn Mạnh Quốc, Phó Đức Mẫn, Nguyễn Quốc Trực. Kết quả ghi nhận ung thư quần thể tại TP Hồ Chí Minh năm 1997. Y học TP Hồ Chí Minh. Phụ bản chuyên đề ung bườu học tập 2 số 3 1998.
15. Prez-Soler R, Chachoua A, Hammond LA., Rowinsky EK., Huberman M, Karp D, Rigas J, Clark GM., Santabarbara P, and Bonomi P. Determinants of Tumor Response and Survival With Erlotinib in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 22:3238-3247
16. Pfister DG., Johnson DH., Azzoli CG., Sause W, Smith TJ., Baker S Jr, Olak J, Stover D, Strawn JR., Turrisi AT., and Somerfield MR.. American Society of Clinical Oncology Treatment of Unresectable Non–Small-Cell Lung Cancer Guideline: Update 2003. J Clin Oncol 22:330-353
17. Rubins J, Unger M and Colice GL. Follow-up and Surveillance of the Lung Cancer Patient Following Curative Intent Therapy: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guideline (2nd Edition) Chest 2007;132;355-367 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.
18. Sandler A, Gray R, Perry MC., Brahmer J, Schiller JH., Dowlati A, Lilenbaum R, and Johnson DH., Paclitaxel–Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2006;355:2542-50
19. Sandler A. Bevacizumab in Non Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res 2007;13(15 Suppl) 4613s
20. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, Mattson K, Gralla R, O’Rourke M, Levitan N, Gressot L, Vincent M, Burkes R, Coughlin S, Kim Y, and Berille J. Prospective Randomized Trial of Docetaxel Versus Best Supportive Care in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Platinum-Based Chemotherapy. J Clin Oncol 18:2095-2103
21. Shepherd FA., Pereira JR, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, Campos D, Maoleekoonpiroj S, Smylie M, Martins R, van Kooten M, Dediu M, Findlay B, Dongsheng Tu, Johnston D, Bezjak A, Clark G, Santabrbara P, and Seymour L, for the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group: Erlotinib in Previously Treated Non– Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32
22. Stinchcombe TE., Socinski MA.. Considerations for SecondLine Therapy of Non-Small Cell Lung Cancer. The Oncologist 2008;13(suppl 1):28–36
23. Võ Tuấn. Ung thư phổi nguyên phát: dịch tế học, chẩn đoán và điều trị. Y học TP HCM 2000 Tập 4 phụ bản của số 4 trang 261 Vũ văn Vũ, Đặng Thanh Hồng, Nguyễn Minh Khang, Trần thị Ngọc Mai, Trần Quang Thuận, Nguyễn Mạnh Quốc, Nguyễn Tuần Khôi, Lê thị Nhiều, Võ thị Ngọc Diệp. Hoá trị ung thư phổi nguyên phát tại Trung tâm Ung bướu TP Hồ Chí Minh. Y học TP HCM 2001 Tập 5 phụ bản của số 4 trang 249

markdown:
##
[ Bước đầu sử dụng điều trị nhắm trúng đích cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa tại khoa phổi bv chợ rẫy ](/index.php/chuyende/benh-phoi/189-buoc-dau-su-dung-dieu-tri-nham-trung-dich-cho-ung-thu-phoi-khong-te-bao-nho-giai-doan-tien-xa-tai-khoa-phoi-bv-cho-ray)
- Chi tiết
-
Được đăng: 13 Tháng 9 2015
**Cơ sở**: Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa là một bệnh lý có tiên lượng xấu nhưng từ khi có hóa trị thời gian sống còn đã được kéo dài đáng kể. Các liệu pháp nhắm trúng đích sử dụng bevacizumab và erlotinib giúp kéo dài hơn nữa thời gian sống thêm và vì vậy mới đây đươc công nhận trong điều trị các bệnh nhân giai đọan này. **Mục tiêu**: Nghiên cứu tính khả thi, hiệu quả và an tòan của bevacizumab và erlotinib trên các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa **Phương pháp và đối tượng**: Tại một khoa Phổi, BV đa khoa tuyến cuối; 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa đã được điều trị bước đầu bằng bevacizumab + carboplatin + paciltaxel; 5 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa từng hóa trị từ 1 đến 2 dòng được điều trị bước 2 hoặc 3 bằng erlotinib. **Kết quả**: Tỷ lệ đáp ứng tốt hơn hoặc tương đương với y văn ở cả hai nhóm bệnh nhân. 3 trường hợp đáp ứng khá ngoạn mục được báo cáo. Không tác dụng phụ nghiêm trọng. Tài chính là nhân tố quan trọng trong khởi đầu và tiếp tục điều trị. **Kết luận**: Liệu pháp nhắm trúng đích khả thi, khả hiệu quả và tương đối an toàn. Liệu pháp này có thể mở ra một viễn cảnh tươi sáng hơn cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đọan tiến xa. **ABSTRACT PRELIMINARY RESULTS OF TREATING ADVANCED-STAGE NON SMALL CELL LUNG CANCER BY TARGETED THERAPY AT THE PULMONARY MEDICINE DEPARTMENT, CHO RAY HOSPITAL** *Le Thuong Vu * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 - Supplement of No 1 - 2009: 98 – 107* **Background**: Non small cell lung cancer is a poor prognosis disease that survival was increased significantly by chemotherapy. But this was further increased markedly by targeted therapy which is recently approved for this type of patients. **Objective**: To study the feasibility, the safety and the effect of targeted therapy in Vietnamese advanced-stage non small cell lung cancer patients. **Material and Method**: At a Pulmonary Department of a tertiary multi-specialty hospital, 1 advanced stage small cell lung cancer patients were treated first line by chemotherapy with bevacizumab+ carboplatin + paclitaxel; 5 others were treated second line or third line by erlotinib. **Results**: Overall response was either better or comparable to literature data in both groups. 3 cases of partial response were reported. No severe adverse reaction noted. Financial problems was an important factor in the start and continuation of this kind of treatment. **Conclusion**: Targeted therapy is feasible, rather safe and of good efficacy. It might provide a better perspective for patients with advanced stage non small cell lung cancer. **ĐẶT VẤN ĐỀ **
Ung thư phổi là nguyên nhân tử vong do ung thư hàng đầu ở nam và nữ trên thế giới gây ra khoảng 1,2 triệu ca tử vong hàng năm
(9). Ở Việt Nam, bệnh có suất độ chuẩn theo tuổi cao nhất tại Hà nội, nhưng lại đứng hàng thứ hai sau ung thư gan tại TP Hồ Chí Minh (14,23). Tử vong cao do ung thư phổi một phần do bệnh nhân thường đến trễ: có đến khoảng 80% bệnh nhân ung thư phổi được phát hiện bệnh ở giai đoạn tiến xa (IIIB và IV) (1,13). Trong hai thập kỷ 80-90, hóa trị là phương tiện trị liệu chính duy nhất giúp xoa dịu cho những bệnh nhân ở giai đoạn trễ như vậy 24. Hóa trị giúp kéo dài thời gian sống thêm từ khoảng 6 tháng lên đến 8 tháng và tăng tỷ lệ bệnh nhân sống sau một năm lên gần gấp 2 lần so không điều trị ở nhóm bệnh nhân này. Mặc dầu đã có nhiều nỗ lực tìm kiếm các hóa trị mới nhưng trong hơn 20 năm qua không có sự cải thiện kết quả điều trị ngọan mục nào được ghi nhận (12,16). Chỉ mới vài năm gần đây, các liệu pháp ngắm trúng đích đã mang lại làn gió mới trong việc trị liệu ung thư phổi không tế bào nhỏ (16).
Lần đầu tiên sau hơn 20 năm người ta mới phát hiện được một phương tiện trị liệu làm gia tăng có ý nghĩa thời gian sống thêm của bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn tiến xa từ 8 tháng lên đến 10 tháng là bevacizumab
(19). Bevacizumab là kháng thể đơn dòng gắn vào VEGF (vascular endothelial growth factor: yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu) ngăn cản sự họat hóa các thụ thể tyrosine kinase thông qua VEGF thiết yếu cho quá trình tân tạo mạch máu (8). Tuy chỉ có một hoạt tính hạn chế khi sử dụng đơn trị liệu, nhưng phối hợp với hóa trị thuốc đem lại hiệu quả lâm sàng quan trọng (2). Cơ sở của thành tựu này là sự quá thể hiện yếu tố tăng trưởng nội mạc mách máu (VEGF) và các thụ thể của nó VEGFR1 và 2 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Bên cạnh đó, một đích khác mà việc ứng dụng đã được chứng minh có hiệu quả lâm sàng là thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR: epidermal growth factor receptor) (2). Trong một số bướu đặc như ở phổi, EGFR cũng có thể quá thể hiện và/hoặc đột biến (6). Erlotinib, một tiểu phần tử ức chế thụ thể EGFR gây ức chế cạnh tranh gắn kết với ATP giúp kéo dài thời gian sống thêm khỏang 2 tháng ở những bệnh nhân đã thất bại hóa trị. Chủng tộc Á châu (gồm cả Việt Nam) lại nhiều khả năng đáp ứng thuốc hơn so với các chủng tộc khác (7). Bevacizumab (biệt dược Avastin) và erlotinib (thuốc kháng thụ thể tăng trưởng biểu mô biệt dược Tarceva) chỉ vừa mới hiện diện ở Việt Nam.
Tại hội thảo Ung thư châu Á Thái bình dương 2008 tại Tp Hồ Chí Minh, Vũ Văn Vũ đã trình bày một trường hợp sử dụng bevacizumab với kết quả bệnh ổn định. Chưa có báo cáo viết nào tại Việt Nam về các phương tiện mới này. Chúng tôi báo cáo kinh nghiệm bước đầu sử dụng thành công trị liệu nhắm trúng đích tại khoa Phổi lầu 8B1P Bv Chợ Rẫy nhằm đánh giá về tính khả thi, tính an tòan, hiệu quả của phương pháp điều trị vừa mới được áp dụng tại khoa.
**PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU**
Can thiệp, tiền cứu, mở thực hiện trên các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa (IIIB và IV) được điều trị bằng bevacizumab hoặc erlotinib tại khoa Phổi Bv Chợ rẫy từ 12/2007 đến 9/2008.
Tất cả bệnh nhân trên 18 tuổi và dưới 75 tuổi tự nguyện tham gia nghiên cứu, được chẩn đoán xác định với kết quả giải phẫu bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ; giai đọan IIIB hoặc IV theo phân loại TNM của WHO 1997 (đánh giá mức độ lan rộng u bằng X quang ngực, CT scan ngực, nội soi phế quản, siêu âm bụng, CT scan sọ và xạ hình xương) không có suy gan, suy thận nặng, suy hô hấp tiến triển, nhiễm trùng chưa kiểm sóat, có thai
(17).
Riêng với bevacizumab chúng tôi không lựa chọn các bệnh nhân có GPB là carcinôm tế bào gai, có ho ra máu (>2,5ml máu), chỉ số họat động cơ thể WHO từ 2 trở lên, đang dùng kháng đông hoặc aspirin, mới vừa phẫu thuật, thời gian sống thêm dự trù <3 tháng, đã từng hóa xạ trị, neutrophil < 500/mm3, Hb < 9 g/dL, tiểu cầu < 100,000/mm3, bilirubin> 2.0 mg/dL, AST hoặc ALT >5 lần so với giới hạn trên của bình thường ở người có di căn gan và 2,5 lần so với giới hạn trên của bình thường ở người không di căn; creatinine huyết thanh >1.8 mg/dL, vết thương chưa lành, phẫu thuật lớn trong vòng 4 tuần, sinh thiết dưới 1 tuần, tiền sử chấn thương, dự trù sắp phẫu thuật, lóet DDTT, gãy xương, bệnh tim mạch nặng (tăng huyết áp không kiểm sóat, nhồi máu cơ tim trong vòng 6 tháng, đau thắt ngực không ổn định, suy tim NYHA > 2, lọan nhịp tim nặng) bệnh mạch máu ngọai biên nặng, di căn não, có kèm ung thư khác.
Phác đồ sử dụng(11): Bệnh nhân được dùng 6 chu kỳ carboplatin/paclitaxel. Paclitaxel (175 mg/m) được truyền trong 3 giờ mỗi 3 tuần. Carboplatin tính theo AUC5 với công thức của Calvert. Độ lọc cầu thận (GFR) ước tính bằng công thức của Crockoft. Giảm liều nếu giảm neutrophil kèm sốt hoặc neutrophil < 1000/mm3 trong 5 ngày, chảy máu nghiêm trọng > độ 2, nôn và buồn nôn độ 3 không kiểm sóat được bằng chống nôn, bằng chứng của độc tính trên gan (AST> 5 giới hạn trên của bình thường (GHTBT), hoặc bilirubin> 3 GHTBT), tim mạch (lọan nhịp có triệu chứng, đau thắt ngực, tụt huyết áp <90/60mmHg hoặc phải bù dịch), thần kinh độ 2 trở lên hoặc các độc tính độ 3 hoặc 4 khác. Bevacizumab được truyền đầu tiên là 90 phút, nếu dung nạp tốt những lần sau có thể truyền 30 đến 60 phút. Bệnh nhân không tiến triển sẽ được dùng bevacizumab tiếp cho đến chu kỳ 18.
Hóa trị được thực hiện nội trú, trong một khu cách ly riêng. Giữa các lần vô thuốc trong cùng một đợt hóa trị, các bệnh nhân có thể được điều trị ngoại trú. Trong quá trình điều trị, các bệnh nhân được khám và đánh giá trước mỗi lần hoá trị bao gồm: tổng trạng chung, tình trạng nhiễm trùng, tình trạng các biến chứng nếu có, công thức máu, chức năng gan thận (tính clearance creatinine theo Crockoft), X quang phổi. Hoá trị sẽ được ngưng lại nếu có bằng chứng bệnh tiến triển rõ ràng. Lượng giá kết quả điều trị được thực hiện sau mỗi 3 chu kỳ với CT scan lồng ngực và/hoặc CT sọ, siêu âm bụng. Các thay đổi sau hoá trị được lượng giá theo WHO: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh không đổi/ổn định và tiến triển. Sau mỗi lần lượng giá, bệnh nhân sẽ được xem xét lại hiệu quả điều trị và quyết định hoá trị tiếp hay thay đổi phương thức điều trị phụ thuộc vào bệnh cảnh cụ thể. Sau mỗi lần hoá trị, bệnh nhân được theo dõi sát công thức máu N 10 và N 15. Kết quả được báo cho bác sĩ điều trị và tùy kết quả mà bệnh nhân được chỉ định theo dõi sát nhiệt độ tại nhà hay nhập viện trong trường hợp có tiệt lạp bạch cầu kèm sốt hay giảm tiểu cầu nghiêm trọng (dưới 20 000/mm3 hay giảm TC có kèm xuất huyết). Các trường hợp tiệt lạp bạch cầu được điều trị kháng sinh toàn thân, phối hợp, phổ rộng, tĩnh mạch liều cao bằng imipenem/cilastatin (TIENAM) 0,5g 1 lọ x 4 TM; ciprofloxacine 0,2g 100ml 2 lọ x 3 TTM.
Riêng với erlotinib chúng tôi có thể lựa chọn các bệnh nhân có chỉ số họat động cơ thể WHO 0-3, đã hóa trị 1-2 dòng và nghỉ hóa trị ít nhất 21 ngày, không có di căn não chưa kiểm sóat, không có ung thư khác, không bệnh tim mạch nặng trong vòng 1 năm qua, không lọan nhịp nặng đang phải dùng thuốc, không bệnh đường tiêu hóa hoặc mắt nghiêm trọng. Thuốc dùng đường uống, cách xa bữa ăn, viên 150mg/ngày(21). Các bệnh nhân được theo dõi ngoai trú. Thuốc được sử dụng đến khi có bằng chứng bệnh tiến triển trên lâm sàng.
Các bệnh nhân được điều trị nâng đỡ theo chuẩn thông thường như truyền máu, tiểu cầu, chống ói. Chúng tôi không sử dụng thuốc GMCSF thường quy cho các trường hợp giảm bạch cầu sau hoá trị không kèm sốt mà thông thường có khả năng tự hồi phục. Theo dõi và phân độ nặng các tác dụng phụ theo CTCAE v3.0 (common terminology criteria for adverse event V.3.0).
**KẾT QUẢ**
Bevacizumab phối hợp với carboplatin và paclitaxel trong hóa trị bước một
Bệnh nhân Nguyễn văn L. Nam 74 tuổi. Đã ngưng hút thuốc. Karnofsky PS 90. Bệnh cảnh lâm sàng ho, không kèm ho máu. X quang phổi U đỉnh phổi trái (T3). Nội soi có khối sùi thùy trên phế quản T, kết quả sinh thiết phát hiện carcinôm phế quản tế bào tuyến. CT scan hạch rốn phổi đối bên (N3). Nốt phổi phải nghĩ do di căn thùy giữa phổi P và xạ hình xương nghi di căn xương sườn 1 cung trước P (M1). Không di căn não. Khởi đầu điều trị tháng 4/2008 đến 9/2008 gồm đủ 6 chu kỳ. Đánh giá sau hóa trị 3 tháng bằng CT scan ngực, bụng và sọ não; xạ hình xương, nội soi phế quản sinh thiết: đáp ứng một phần. Đánh giá sau hóa trị 6 tháng bằng CT scan ngực, bụng và sọ não; xạ hình xương, nội soi phế quản sinh thiết: đáp ứng một phần (mất thương tổn xương sườn, kích thước u phổi trên CT scan giảm > 50% đường kính). Bệnh nhân đang tiếp tục điều trị theo phác đồ với bevacizumab mỗi 3 tuần. Tác dụng phụ: chảy máu mũi (độ 2), giảm bạch cầu (độ 3), buồn nôn nhẹ (độ 1), tiểu nhiều (độ 1), rụng tóc (độ 1). Bệnh nhân có sốt 1 lần liên quan nhiễm trùng tiểu trên trên cơ địa sỏi thận, không kèm giảm bạch cầu.
**Hình 1: Bướu nguyên phát khi chưa điều trị, sau 3 tháng và sau 6 tháng.** **Hình 2: Nốt nhỏ di căn thùy giữa P chưa điều trị và sau 3 tháng.** **Erlotinib đơn trị liệu dòng 2 hoặc 3 trong điều trị bệnh nhân ung thư phổi giai đọan tiến xa**. **Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng các bệnh nhân sử dụng erlotinib**
Có 5 bệnh nhân phù hợp chuẩn được chọn lọc (ít nhất đã 1 lần hóa trị) vào nghiên cứu (bảng 1 và 2). Các dữ liệu cơ bản được trình bày trong bảng 1 và các điều trị bệnh nhân đã từng trải qua trong bảng 2.
**Hình 3: Bệnh nhân PVB với đáp ứng một phần**
Bệnh nhân NTH khi chẩn đóan ở giai đọan IIIB, hoá trị 3 chu kỳ carboplatin + vinorelbine bệnh tiến triển với di căn xương. Bệnh nhân được điều trị tiếp bằng erlotinib trong 3 tháng, ghi nhận bệnh tiến triển. Bệnh nhân được ngưng thuốc điều trị triệu chứng và tử vong sau 5 tháng theo dõi.
Bệnh nhân VVN đã phẫu thuật, xạ trị kèm hóa trị hậu phẫu. Bệnh tái phát di căn xương sau ngưng hóa trị 3 tháng. Điều trị dòng 2 bằng docetaxel bệnh ổn định nhưng bệnh nhân bị tác dụng phụ dị ứng thuốc nặng phải ngưng phác đồ điều trị. Bệnh nhân tiến hành điều trị dòng 3 với erlotinib với tổn thương di căn phổi 2 bên và di căn xương. Qua 8 tháng điều trị erlotinib, bệnh giảm ho, mất hòan tòan thương tổn chủ mô phổi hai bên, tổn thương di căn xương (unmeasurable lesion) ổn định được phân lọai bệnh đáp ứng một phần.
Bệnh nhân PVB chẩn đóan ban đầu carcinôm tế bào gai giai đoạn IV di căn phổi đối bên, hóa trị 6 chu kỳ bệnh không đổi (no change or stable disease). Sau 3 tháng, bệnh tiến triển trở lại, bệnh nhân được điều trị 3 chu kỳ docetaxel dòng 2, bệnh được lượng giá là tiến triển với di căn não mới xuất hiện. Xạ trị toàn bộ não giúp kiểm sóat thương tổn di căn. Bệnh nhân dùng erlotinib được 4 tháng. Sau 1 tháng mất tòan bộ di căn phổi, giảm > 50% tích các đường kính của u nguyên phát. Kết quả đáp ứng một phần được xác nhận ở tháng thứ 2. Ở tháng thứ 3, xạ hình xương phát hiện sự rõ hóa các thương tổn di căn xương.
Bệnh nhân TTD đã phẫu thuật và hóa trị hậu phẫu 2 lần (cơ sở khác). Bệnh tái phát sau 1 năm điều trị, bệnh nhân dùng erlotinib được 2 tháng thì lâm sàng cảm thấy ho máu có tần số nhiều hơn trước tuy vẫn lượng ít, giảm tốc độ sụt cân bớt nhẹ ho và khó thở. Mặc dầu trên hình ảnh học bệnh không đổi (no change or stable disease) nhưng do ho máu làm bệnh nhân lo lắng nhiều bệnh nhân lại cảm thấy mệt mỏi (fatigue) và tài chính không cho phép bệnh nhân xin dừng thuốc, rút lui khỏi nghiên cứu. Các trường hợp bệnh nghi ngờ tiến triển trên lâm sàng nhưng hình ảnh học bệnh ổn định thường đòi hỏi kiểm tra hình ảnh học nhiều lần sau đó để xác nhận sự tiến triển nếu có trên lâm sàng. Bệnh nhân này hiện đã được chuyển sang một bước điều trị khác nên không đánh giá được.
Bệnh nhân CXC ở giai đoạn IV đã hóa trị 6 chu kỳ, bệnh đáp ứng một phần sau 3 chu kỳ nhưng chỉ đạt ổn định ở cuối đợt điều trị. Bệnh tiến triển sau 6 tháng bệnh nhân được sử dụng erlotinib 2,5 tháng thì hình ảnh học bệnh không đổi (no change or stable disease) nhưng do tác dụng phụ ăn kém, nổi mẫn da và niêm mạc miệng đau rát làm bệnh nhân lo lắng nhiều và tài chính không cho phép bệnh nhân xin dừng thuốc, rút lui khỏi nghiên cứu.
**Bảng 2: Điều trị và kết quả điều trị các bệnh nhân sử dụng erlotinib**
Tóm lại về đáp ứng, có 2 bệnh nhân đáp ứng khá ngọan mục với việc mất tòan bộ hình ảnh di căn phổi dạng nốt đầy 2 phổi và VVN và PVB, đáp ứng chung (ovrall response) được tính là 2/5 trường hợp. Cả hai trường hợp này đều là tế bào gai. Về kết quả sống thêm, hiện tai trung bình thời gian sống thêm là 5,4 tháng. Chỉ mới 1 bệnh nhân tử vong nên chưa tính được trung vị.
Về tác dụng phụ của thuốc, nổi ban da gặp trên tất cả bệnh nhân, chỉ có bệnh nhân CXC là nổi ban da (rash, acne) độ 2, còn tất cả bệnh nhân khác độ 1. Bệnh nhân CXC mô tả viêm niêm mạc miệng (mucositis/stomatitis) độ I (khám lâm sàng) với hồng ban miệng nhưng về chức năng độ 2 do có ảnh hưởng ăn uống. Bệnh nhân này có thể được giảm liều và tiếp tục điều trị nhưng như trên đã trình bày do vấn đề tài chính bệnh nhân quyết định ngưng trị.
Có 2 bệnh nhân mô tả phì đại/sừng hóa tại khóe móng, mạn tính, không gây tác động nghiêm trọng đến sức khỏe, không biến chứng nhiễm trùng nhưng là một vấn đề phiền toái nếu bệnh nhân cào gỡ, có thể gây loét rỉ dịch (phân lọai dermatology/other) độ 1 (nhẹ). Săn sóc tại chỗ loét này bằng thuốc sát khuẩn tại chỗ kiểm sóat tốt vấn đề. Không bệnh nhân nào có phản ứng tăng men gan được kể là viêm gan quan trọng. Bệnh nhân VVN có tăng AST, ALT đáng kể (độ 2) nhưng không kèm tăng các men khác như GGT, phosphates kiềm, bilirubine; qua quá trình theo dõi do bệnh nhân đáp ứng ngọan mục nên có sự gia tăng phóng thích men do hủy mô bướu. Tiêu chảy gặp trên 1 bệnh nhâc mức độ nhẹ, độ I (PVB) đáp ứng với loperamide. Có 2 bệnh nhân mô tả mệt mỏi (fatigue) một độ 1 (CXC) và một độ 2 (TTD). Một bệnh nhân mô tả chán ăn (anorexia) độ 2 (CXC).
**BÀN LUẬN**
Dân số nghiên cứu Bệnh nhân Nguyễn văn L. là một bệnh nhân thích ứng hầu hết những tiêu chí lựa chọn khắc khe để dùng bevacizumab. Mặc dầu là một phương tiện trị liệu thật sự có hiệu quả, nhưng thuốc cũng có không ít tác dụng phụ gây tử vong khiến phải chọn lựa bệnh nhân kỹ càng mới đảm bảo bảo tồn được hiệu quả điều trị. Bệnh nhân chúng tôi có tuổi 74, là một chống chỉ định tương đối. Trong những phân tích dưới nhóm lớn tuổi, thậm chí người ta còn thấy rằng bevacizumab không mang lại nhiều lợi ích cho nhóm bệnh nhân lớn tuổi. Tuy vậy bệnh nhân chúng tôi cho tới nay, đáp ứng tốt, tác dụng phụ chấp nhận được, một phần do thể trạng tốt, KPS cao tương tự những người dưới 70 tuổi.
Tất thảy bệnh nhân sử dụng erlotinib trong nghiên cứu này là người Việt, chủng tộc Á châu. Vì vậy ít nhất các bệnh nhân có 1 yếu tố tiên lượng tốt khi sử dụng erlotinib (1 yếu tố tiên lượng trên 3 bn, 2 trên 1 bệnh nhân và 3 trên 1 bn). Những yếu tố tiên lượng đáp ứng tốt khác được nhắc đến trong y văn là nữ, hòan tòan không hút thuốc lá, carcinôm tuyến. Chúng tôi không có điều kiện xác định tình trạng thụ thể EGFR trên các bệnh nhân nghiên cứu. Tuổi trung bình của 5 bệnh nhân 54,8; nam 80%. Thời gian từ lúc chẩn đóan đến khởi đầu điều trị erlotinib là 14 tháng. 100% bệnh nhân từng sử dụng nhóm platin. 40% từng phẫu thuật, 40% từng xạ trị, 60% đã hóa trị 2 bước.
**Tính khả thi**
Cũng như một nghiên cứu báo cáo tình hình điều trị ung thư phổi của chúng tôi cách đây vài năm, tỷ lệ bệnh nhân được điều trị hóa trị trên tổng số bệnh nhân có giải phẫu bệnh ung thư có tăng chiếm khỏang 50% (so với trước đó là 38%). Các bệnh nhân không điều trị hóa trị là vì bệnh quá tiến triển, không có bảo hiểm y tế hoặc lý do tài chính khác, không tin tưởng hóa trị, sợ tác dụng phụ hóa trị, muốn điều trị thuốc Nam, chỉ mong muốn điều trị nâng đỡ…
Trong cùng khỏang thời gian nghiên cứu 9 tháng, chúng tôi có 20 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đọan tiến xa tiến hành điều trị bước 1. Số lượng bệnh nhân chống chỉ định sử dụng bevacizumab vì bệnh thuyên tắc huyết khối là 2, nhồi máu cơ tim phải dùng clopidrogel và aspirin liên tục là 1, di căn não là 2, ho ra máu là 1, giải phẫu bệnh tế bào gai là 2. Phần lớn (12/20) các bệnh nhân không tham gia điều trị bước 1 với bevacizumab là vì lý do tài chính hơn là lý do y tế. Mới đây chúng tôi có một bệnh nhân nữ tham gia điều trị bevacizumab với phác đồ bevacizumab 7,5mg/kg + cisplatine + gemcitabin mới được 2 chu kỳ. Chúng tôi xin phép được cập nhập kết quả trong các báo cáo sắp tới. Ở các nghiên cứu ngòai nước chỉ khoảng 20% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có thể điều trị bằng bevacizumab.
Gánh nặng tài chính cũng là nguyên nhân góp phần dẫn đến ngưng trị erlotinib ở 2 bệnh nhân trong nghiên cứu. Do thuốc có thể chỉ định cả ở những bệnh nhân có PS của WHO từ 0 đến 3, các bệnh nhân bệnh tiến triển sau hóa trị không tham gia điều trị erlotinib (7/12) đều vì lý do tài chính. Một số lựa chọn docetaxel bước 2 (2/12 bn), một số chỉ điều trị nâng đỡ.
Có thể nói mặc dầu giúp kéo dài thời gian sống thêm, các thuốc liệu pháp nhắm trúng đích quá đắt không thể chi trả bởi đa số bệnh nhân và vì vậy ít khả thi.
**Tính hiệu quả**
Về đáp ứng khách quan, bệnh nhân Nguyễn văn L có đáp ứng một phần. Kết quả này hết sức khích lệ ở bệnh nhân đầu tiên của chúng tôi. Tỷ lệ đáp ứng chung (overall survival) trên các bệnh nhân điều trị bevacizumab + carboplatin + paclitaxel là 35%. Đáp ứng chủ quan rất tốt với bệnh nhân Nguyển văn L. với không còn ho, đau ngực hoặc khó thở. Trong ECOG 4599, thời gian sống thêm trung vị của nhóm sử dụng bevacixumab + carboplatin + paclitaxel là 12,3 tháng so với nhóm carboplatin + paclitaxel là 10,3 tháng. Chúng tôi sẽ cố gắng báo cáo kết quả này trong những nghiên cứu sắp tới. Các kết quả này tuy tốt nhưng còn sơ khởi và rất khó so sánh với những nghiên cứu trong và ngòai nước trước đây. Hiện nhìn chung có rất ít bệnh nhân được sử dụng bevacizumab tại Tp HCM (1 ở Phạm Ngọc Thạch, 2 ở Chợ rẫy và ít nhất 1 tại Ung Bướu).
*Về đáp ứng khách quan*, tỷ lệ đáp ứng chung trên nhóm erlotinib chúng tôi là 40%. Tỷ lệ đáp ứng trên các nghiên cứu cỡ mẫu lớn khác là 912%. Chưa có nghiên cứu nào thực hiện chỉ trên nhóm bệnh nhân châu Á. Tỷ lệ đáp ứng ở dưới nhóm châu Á được báo cáo là 18,9-27%. Như vậy tỷ lệ đáp ứng chúng tôi hơi tốt hơn các tác giả khác có lẽ do tuổi thấp hơn, thời gian từ chẩn đóan đến lúc điều trị erlotinib sớm hơn. *Đáp ứng chủ quan* rất tốt ở nhóm erlotinib (2/5 bn) với sự giảm ho (1/5), giảm khó thở (1/5), giảm đau (1/5). Các bệnh nhân khác mô tả sự ổn định triệu chứng và trên 1/5 bệnh nhân (NTH) tiến triển xấu của triệu chứng chủ quan. *Thời gian sống thêm* trung vị ở nhóm có điều trị erlotinib là 6,7 tháng so với 4,7 tháng ở nhóm không điều trị (BR21). Chúng tôi chưa có kết quả trung vị thời gian sống thêm ở nhóm erlotinib. Cho tới này, thời gian sống thêm trung bình là 5,4 tháng, với 1 bệnh nhân tử vong. Một điểm khá thú vị là hai bệnh nhân đáp ứng một phần của chúng tôi đều là tế bào gai và đã hóa trị với docetaxel. Một bệnh nhân có bệnh tiến triển với docetaxel, một bệnh nhân bệnh ổn định với docetaxel sau đó tiến triển lại.
Docetaxel từng được coi là điều trị bước 2 chuẩn, duy nhất cho các bệnh nhân hóa trị bước 1 thất bại đặc biệt khi đã dùng các dẫn chất platin(4). Docetaxel là thuốc đầu tiên so sánh với điều trị nâng đỡ tối ưu kéo dài được thời gian sống thêm (từ 4,6 thành 7 tháng), nhưng lại không chứng minh đươc hiệu quả này khi so với vinorelbine hoặc ifosfamide(20). Pemetrexed là thuốc thứ hai chính thức chứng minh được hiệu quả kéo dài sống thêm khi điều trị bước 2 và có tính an tòan tốt hơn docetaxel nhưng chưa có ở Việt Nam
(12). Gefitinib trước đây từng được coi là một chọn lựa, nhưng cuối cùng đã bị loại khỏi danh sách những thuốc được chấp thuận điều trị bước 2. Erlotinib hiện là thuốc mới nhất mang lại hiệu quả sống thêm trên nhóm bệnh nhân này. Đối với các nghiên cứu đa chủng tộc, hiệu quả đặc biệt của erlotinib trên các bệnh nhân chưa từng hút thuốc, chủng tộc Á châu, nữ, carcinôm tuyến là cơ sở giúp lựa chọn bệnh nhân sử dụng erlotinib (15). Khi áp dụng trên các bệnh nhân Việt Nam, đa số chỉ có 1 yếu tố tiên lượng tốt là chủng tộc châu Á, chúng tôi vẫn có những kết quả ngọan mục. Điều này khuyến khích việc mở rộng nghiên cứu này trên những bệnh nhân Việt nam nói riêng và châu Á nói chung (22). Những kết quả khả quan khi sử dụng bevacizumab phối hợp với 1 trong 3 tác nhân được chấp thuận kể trên đem lại nhiều hy vọng cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đọan lan tràn. **Tính an toàn**
Đa số các tác dụng phụ đều dung nạp được. Chỉ một bệnh nhân phải ngưng trị do tác dụng phụ của thuốc. Tuy nhiên như trên đã trình bày, không có tác dụng phụ mức 3-4 nào được ghi nhận. Tác dụng phụ cộng thêm yếu tố tài chính mới là nguyên nhân ngưng thuốc của bệnh nhân này.
Bệnh nhân điều trị bevacizumab của chúng tôi như trên đã mô tả thể hiện biến chứng xuất huyết (ở đường hô hấp trên) kinh điển của nhómthuốc tác động trên thụ thể VEGF. Xuất huyết tiêu hóa, ho máu là chống chỉ định tuyệt đối cho việc tiếp tục thuốc. Bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc huyết áp và không có tác dụng phụ tăng huyết áp thêm được ghi nhận. Các tác dụng phụ khác đều chấp nhận được. Tỷ lệ các biến chứng độ 3-4 hoặc hơn được mô tả trong y văn là giảm bạch cầu trung tính 25%, giảm bạch cầu kèm sốt 5,2%, xuất huyết não 0,7%, chảy máu mũi 0,7%, ho máu 1,9%, ói máu 0,5%, tiêu phân đen 0,9%, giảm tiểu cầu 1,6%, tăng huyết áp 5,6%, đạm niệu 4,2%, mệt mỏi 5,1%, khó thở 5,6%. Tử vong do giảm bạch cầu kèm sốt 1,2%, do ho máu 1,2% và ói máu 0,5%. Mặc dầu các biến chứng trong nhóm nghiên cứu ECOG 4599 thường gặp nhất trong 3 chu kỳ đầu nhưng ở bệnh nhân chúng tôi, xuất huyết mũi xảy ra sau chu kỳ thứ 6(
18).
So với y văn, tác dụng phụ trên nhóm bệnh nhân sử dụng erlotinib chúng tôi là tương tự. Nổi ban da 76%, chán ăn 69%, buồn nôn 40%, ói 25%, viêm miệng 19%, tiêu chảy 55%, mất nước 7%, mắt 28%, mệt mỏi 79%, nhiễm trùng 3%, xơ phổi 3%, viêm phổi 3%. Do số lượng bệnh nhân và thời gian theo dõi còn ít không có bệnh nhân nào có viêm phổi (pneumonitis) hoặc độc tính phổi được báo cáo như các nghiên cứu ngòai nước. Các tác dụng trên phổi này thường được phát hiện trên các bệnh nhân Nhật. Tác dụng phụ của erlotinib vì vậy là khác biệt với các hóa trị khác chỉ định điều trị ở dòng 2, đặc biệt không ảnh hưởng huyết học ví dụ giảm bạch cầu. Đây là một trong những cơ sở lựa chọn erlotinib để điều trị dòng 2.
**Cơ chế tác động**
Khác với hóa trị ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư bằng cách tác động không đặc hiệu chủ yếu vào quá trình phân chia tế bào, các liệu pháp nhắm trúng đích thường lựa chọn một số đích đặc hiệu mà hầu hết liên quan đến các men tyrosine kynase. Các men tyrosine kinase chuyển phosphat từ ATP tới các gốc tyrosine trong các polypeptide. Có trên 90 gen mã hóa tyrosine kynase giúp thực hiện những chức năng điều hòa quan trọng của tế bào như tăng trưởng, sống còn, biệt hóa, thực hiện chức năng và di chuyển. Các tyrosine kynase được họat hóa bởi các thụ thể bề mặt tế bào. Một trong những nhóm thụ thể bề mặt tế bào kiểm sóat quá trình tăng trưởng, chết được lập trình, tân tạo mạch máu, dính và di chuyển là những thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô 1 (EGFR epidermal growth factor receptor còn được gọi là HER-1) và những thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô 2 (EGFR-2 còn được gọi là HER-2). Có sự họat hóa bất thường các tyrosine kynase trong ung thư theo nhiều cơ chế khác nhau như tự động phosphoryl hóa do tyrosine kynase bị hòa lẫn vào một protein đối tác (bạch cầu mãn dòng tủy), mất điều hòa tyrosin kynase do đột biến thụ thê của tyrosine kynase (bạch cầu cấp dòng tủy) hoặc thụ thể EGFR, quá biểu hiện thụ thể HER-2 (ung thư vú). Chính vì vậy, việc ức chế các thụ thể này, ngăn chận họat hóa bất thường các tyrosine kinase ở các tế bào bướu là cơ sở cho liệu pháp điều trị mới này.
**Giới hạn của nghiên cứu**
Nghiên cứu chỉ thể hiện kinh nghiện điều trị bước đầu với số lượng bệnh nhân còn hạn chế.
**KẾT LUẬN**
Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa là một bệnh lý có tiên lượng xấu nhưng từ khi có hóa trị thời gian sống còn đã được kéo dài đáng kể. Việc ứng dụng liệu pháp nhắm trúng đích đã mang lại những thay đổi lớn trong điều trị: kéo dài hơn nữa thờigian sống thêm với mức tác dụng phụ chấp nhận được. Kết quả này chỉ đạt được với việc chọn lựa bệnh nhân thật kỹ càng vì thuốc cũng có thể gây những tác dụng phụ nghiêm trọng có thể dẫn đến tử vong ví dụ như khi sử dụng bevacizumab. Tác dụng phụ ít và kiểu tác dụng phụ khác biệt với các hóa trị giúp erlotinib có thể mở rộng chỉ định điều trị cho ngay cả những bệnh nhân có chỉ số họat động thấp (WHO 0-3). Vấn đề tài chính vẫn là rào cản rất lớn cho quá trình điều trị bất kể đã có hỗ trợ từ phía bảo hiểm y tế. Chính vì vậy, có thể nói liệu pháp nhắm trúng đích đã mở ra một viễn cảnh tươi sáng hơn cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đọan tiến xa.
**Lê Thượng Vũ** *Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 - Supplement of No 1 - 2009: 98 – 107* *Hình ảnh: Image courtesy of renjith krishnan at FreeDigitalPhotos.net* **TÀI LIỆU THAM KHẢO**
1. Âu Nguyệt Diệu, Nguyễn Đình Tuấn, Nguyễn Sào Trung, Nguyễn Văn Thành, Nguyễn Văn Thái, Nguyễn Quốc Dũng, Hòang thị Thanh Phương, Lê Văn Xuận. Đặc điểm giãi phẫu bệnh – lâm sàng của ung thư phổi nguyên phát. Y học TP Hồ Chí Minh, phụ bản cuyên đề ung bướu học, tập 2 số 3. 1999.
2. Cohen MH., Gootenberg J, Keegan P and Pazdur R. FDA Drug Approval Summary: Bevacizumab (Avastin®) Plus Carboplatin and Paclitaxel as First-Line Treatment of Advanced/Metastatic Recurrent Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer Oncologist 2007;12;713-718
3.de Filippo M, Grossi F. Clinical Evidence for Second- and Third-Line Treatment Options in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. The Oncologist 2008;13(suppl 1):14–20
4. Fortunato C, and Tortora G, EGFR Antagonists in Cancer Treatment. N Engl J Med 2008;358:1160-74
5. Fossella FV., DeVore R, Kerr RN., Crawford J, Natale RR., Dunphy F, Kalman L, Miller V, Lee JS, Moore M, Gandara D, Karp D, Vokes E, Kris M, Kim Y, Gamza F, Hammershaimb L, and the TAX 320 Non–Small-Cell Lung Cancer Study Group. Randomized Phase III Trial of Docetaxel Versus Vinorelbine or Ifosfamide in Patients With Advanced Non– Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With PlatinumContaining Chemotherapy Regimens. J Clin Oncol 18:23542362
6. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, Kaukel E, Roubec J, De Rosa F, Milanowski A, Karnicka-Mlodkowski H, Pesek M, Serwatowski P, Ramlau R, Janaskova T, Vansteenkiste J, Strausz J, Manikhas GM, and Von Pawel J. Phase III Study of Erlotinib in Combination With Cisplatin and Gemcitabine in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: The Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 25:1545-1552
7. Giuseppe G, MG Ruiz, Le Chevalier T, Thatcher N, Smit E, Rodriguez JA, PasiJanne, D Oulid-Aissa, Soria JC. Erlotinib for Frontline Treatment of Advanced Non Small Cell Lung Cancer: a Phase II Study. Clin Cancer Res 2006; 12(20) 6049
8. Giuseppe G. The Potential of AntiangiogenicTherapy in Non Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res2007;13(7) 1961
9. Gridelli C, Bareschino MA, Schettino C, Rossi A, Maione P, Ciardiello F. Erlotinib in Non-Small Cell Lung Cancer Treatment: Current Status and Future Development.The Oncologist 2007;12:840–849.
10. Housset B. Cancer pulmonaire. In Abre’ge’ de Pneumologie, Housset B (ed) , Paris, Masson 1999.
11. Johnson DH., Fehrenbacher L, Novotny WF., Herbst RS., Nemunaitis JJ., Jablons DM., Langer CJ., DeVore RF. III, Gaudreault J, Damico LA., Holmgren E, and Kabbinavar F. Randomized Phase II Trial Comparing Bevacizumab Plus Carboplatin and Paclitaxel With Carboplatin and Paclitaxel Alone in Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2004 22:2184-2191
12. Lê Thượng Vũ, Nguyễn Xuân Bích Huyên, Trần văn Ngọc, Nguyễn thị Tân Xuân, Đặng Vũ Thông, Đặng thị Kiều Trinh. Kết quả điều trị ung thư phổi bằng hóa chất tại khoa Phổi lầu 8B1P Bv Chợ Rẫy trong hai năm rưỡi (6/2002-11/2004). Y học Tp hồ chí minh 2006 tập 10 Phụ bản của số 1 trang 55
13. Milleron B. Cancer bronchique. Paris, Laboratoires Sandoz, 1995.
14. Nguyễn Chấn Hùng, Nguyễn Mạnh Quốc, Phó Đức Mẫn, Nguyễn Quốc Trực. Kết quả ghi nhận ung thư quần thể tại TP Hồ Chí Minh năm 1997. Y học TP Hồ Chí Minh. Phụ bản chuyên đề ung bườu học tập 2 số 3 1998.
15. Prez-Soler R, Chachoua A, Hammond LA., Rowinsky EK., Huberman M, Karp D, Rigas J, Clark GM., Santabarbara P, and Bonomi P. Determinants of Tumor Response and Survival With Erlotinib in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 22:3238-3247
16. Pfister DG., Johnson DH., Azzoli CG., Sause W, Smith TJ., Baker S Jr, Olak J, Stover D, Strawn JR., Turrisi AT., and Somerfield MR.. American Society of Clinical Oncology Treatment of Unresectable Non–Small-Cell Lung Cancer Guideline: Update 2003. J Clin Oncol 22:330-353
17. Rubins J, Unger M and Colice GL. Follow-up and Surveillance of the Lung Cancer Patient Following Curative Intent Therapy: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guideline (2nd Edition) Chest 2007;132;355-367 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.
18. Sandler A, Gray R, Perry MC., Brahmer J, Schiller JH., Dowlati A, Lilenbaum R, and Johnson DH., Paclitaxel–Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2006;355:2542-50
19. Sandler A. Bevacizumab in Non Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res 2007;13(15 Suppl) 4613s
20. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, Mattson K, Gralla R, O’Rourke M, Levitan N, Gressot L, Vincent M, Burkes R, Coughlin S, Kim Y, and Berille J. Prospective Randomized Trial of Docetaxel Versus Best Supportive Care in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Platinum-Based Chemotherapy. J Clin Oncol 18:2095-2103
21. Shepherd FA., Pereira JR, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, Campos D, Maoleekoonpiroj S, Smylie M, Martins R, van Kooten M, Dediu M, Findlay B, Dongsheng Tu, Johnston D, Bezjak A, Clark G, Santabrbara P, and Seymour L, for the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group: Erlotinib in Previously Treated Non– Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32
22. Stinchcombe TE., Socinski MA.. Considerations for SecondLine Therapy of Non-Small Cell Lung Cancer. The Oncologist 2008;13(suppl 1):28–36
23. Võ Tuấn. Ung thư phổi nguyên phát: dịch tế học, chẩn đoán và điều trị. Y học TP HCM 2000 Tập 4 phụ bản của số 4 trang 261 Vũ văn Vũ, Đặng Thanh Hồng, Nguyễn Minh Khang, Trần thị Ngọc Mai, Trần Quang Thuận, Nguyễn Mạnh Quốc, Nguyễn Tuần Khôi, Lê thị Nhiều, Võ thị Ngọc Diệp. Hoá trị ung thư phổi nguyên phát tại Trung tâm Ung bướu TP Hồ Chí Minh. Y học TP HCM 2001 Tập 5 phụ bản của số 4 trang 249

P3P: CP="NOI ADM DEV PSAi COM NAV OUR OTRo STP IND DEM"

Set-Cookie: 9bd9b9445249b2950cd155836e7f73f0=cd421080455e6f39a6e54a9bed15dd97; path=/; domain=hoihohaptphcm.org; HttpOnly


text:
Danh mục sản phẩm
SẢN PHẨM CHO BÉ
SẢN PHẨM NGƯỜI LỚN
Chăm sóc bàn tay
Chăm sóc da mặt
Chăm sóc mắt, dưỡng mi
Chăm sóc răng miệng
Dầu gội, dầu xả
Kem chống nắng
Kem hấp, ủ, dưỡng tóc
Kem trị sẹo, trị thâm
Nước hoa hồng, tẩy trang
Sản phẩm cho nam giới
Sáp, lăn khử mùi
Sữa tắm, tẩy tế bào chết
Sữa dưỡng thể lotion
Sữa rửa mặt
Son môi, dưỡng môi
Xịt thơm toàn thân
Các loại mỹ phẩm khác
Miếng dán, kem giảm đau
THỰC PHẨM CHỨC NĂNG
T.PHẨM DINH DƯỠNG
CHOCOLATE
THỨC UỐNG
NƯỚC HOA CAO CẤP
SẢN PHẨM CỦA ÚC
SẢN PHẨM GIA DỤNG
KHUYẾN MÃI - GIẢM GIÁ
Dữ liệu đang được cập nhật, vui lòng quay lại sau!

markdown:
## Danh mục sản phẩm
[SẢN PHẨM CHO BÉ](/san-pham-cho-be-243040s.html) [SẢN PHẨM NGƯỜI LỚN](/san-pham-nguoi-lon-243050s.html) [Chăm sóc bàn tay](/cham-soc-ban-tay-243051s.html) [Chăm sóc da mặt](/cham-soc-da-mat-243053s.html) [Chăm sóc mắt, dưỡng mi](/cham-soc-mat-duong-mi-323170s.html) [Chăm sóc răng miệng](/cham-soc-rang-mieng-243054s.html) [Dầu gội, dầu xả](/dau-goi-dau-xa-243055s.html) [Kem chống nắng](/kem-chong-nang-244393s.html) [Kem hấp, ủ, dưỡng tóc](/kem-hap-u-duong-toc-320817s.html) [Kem trị sẹo, trị thâm](/kem-tri-seo-tri-tham-328530s.html) [Nước hoa hồng, tẩy trang](/nuoc-hoa-hong-tay-trang-313763s.html) [Sản phẩm cho nam giới](/san-pham-cho-nam-gioi-243180s.html) [Sáp, lăn khử mùi](/sap-lan-khu-mui-243058s.html) [Sữa tắm, tẩy tế bào chết](/sua-tam-tay-te-bao-chet-243052s.html) [Sữa dưỡng thể lotion](/sua-duong-the-lotion-272830s.html) [Sữa rửa mặt](/sua-rua-mat-313810s.html) [Son môi, dưỡng môi](/son-moi-duong-moi-272831s.html) [Xịt thơm toàn thân](/xit-thom-toan-than-272536s.html) [Các loại mỹ phẩm khác](/cac-loai-my-pham-khac-243561s.html) [Miếng dán, kem giảm đau](/mieng-dan-kem-giam-dau-323171s.html) [THỰC PHẨM CHỨC NĂNG](/thuc-pham-chuc-nang-243063s.html) [T.PHẨM DINH DƯỠNG](/t-pham-dinh-duong-243072s.html) [CHOCOLATE](/chocolate-306892s.html) [THỨC UỐNG](/thuc-uong-318183s.html) [NƯỚC HOA CAO CẤP](/nuoc-hoa-cao-cap-290232s.html) [SẢN PHẨM CỦA ÚC](/san-pham-cua-uc-295265s.html) [SẢN PHẨM GIA DỤNG](/san-pham-gia-dung-243060s.html) [KHUYẾN MÃI - GIẢM GIÁ](/khuyen-mai-giam-gia-308950s.html)
Dữ liệu đang được cập nhật, vui lòng quay lại sau!

WARC-Type: response

Content-Type: application/http; msgtype=response

WARC-Identified-Payload-Type: application/xhtml+xml

Connection: close

Cache-Control: private

Content-Type: text/html; charset=utf-8


text:
Dịch vụ công bố thực phẩm chức năng nhập khẩu là một hoạt động bắt buộc đối với những sản phẩm thực phẩm chức năng nhập khẩu từ nước ngoài...
Dịch vụ công bố thực phẩm chức năng nhập khẩu là một hoạt động bắt buộc đối với những sản phẩm thực phẩm chức năng nhập khẩu từ nước ngoài...

markdown:
Dịch vụ công bố thực phẩm chức năng nhập khẩu là một hoạt động bắt buộc đối với những sản phẩm thực phẩm chức năng nhập khẩu từ nước ngoài...
![ Công bố thực phẩm chức năng nhập khẩu](http://4.bp.blogspot.com/-ho-YQckaHZc/U-whbiA_OjI/AAAAAAAAAo0/UWN9SQPrknM/s72-c/C%C3%B4ng%2Bb%E1%BB%91%2Bth%E1%BB%B1c%2Bph%E1%BA%A9m%2Bch%E1%BB%A9c%2Bn%C4%83ng%2Bnh%E1%BA%ADp%2Bkh%E1%BA%A9u.jpg)
![ Công bố thực phẩm chức năng nhập khẩu](http://4.bp.blogspot.com/-ho-YQckaHZc/U-whbiA_OjI/AAAAAAAAAo0/UWN9SQPrknM/s72-c/C%C3%B4ng%2Bb%E1%BB%91%2Bth%E1%BB%B1c%2Bph%E1%BA%A9m%2Bch%E1%BB%A9c%2Bn%C4%83ng%2Bnh%E1%BA%ADp%2Bkh%E1%BA%A9u.jpg)
Dịch vụ công bố thực phẩm chức năng nhập khẩu là một hoạt động bắt buộc đối với những sản phẩm thực phẩm chức năng nhập khẩu từ nước ngoài...

WARC-Identified-Payload-Type: text/html

Server: GSE

X-Content-Type-Options: nosniff

Cache-Control: private, max-age=0

X-XSS-Protection: 1; mode=block

Content-Type: text/html; charset=UTF-8


text:
Ráy tai vốn được cho là 1 dạng chất tiết dịch của cơ thể "vô ích" và cần được loại bỏ cẩn thận để ngăn không cho chúng bít kín lỗ tai.
Tuy nhiên, bạn có tin rằng, loại chất dịch này lại có thể tiết lộ cho bạn biết mình có là người thuộc nhóm "nặng mùi" hay không?
Cụ thể, nếu ráy tai của bạn thuộc loại ướt thì bạn có gene nặng mùi, còn nếu khô hay dạng mảng thì thuộc gene ít mùi. Điều đó có nghĩa là, nếu ráy tai của bạn khô, bạn sẽ không quá cần lo lắng về mùi cơ thể mình, đặc biệt là "hôi nách".
Nghiên cứu về vấn đề này đã được đăng tải trên tạp chí khoa học của Mỹ - FASEB Journal. Cụ thể, nghiên cứu đã chỉ ra rằng, 1 biến thể của loại gene ABCC11 - thường được tìm thấy ở người gốc Đông Á gây mùi mồ hôi ở nách và ráy tai ướt có mối liên quan tới nhau.
Cần nói rõ rằng, gene ABCC11 là một dạng biến thể của gene GBCC11. Những người sở hữu gene tương ứng với kí tự G thì có nhiều tuyến apocrine - tuyến mồ hôi đầu hủy.
Tuyến này chỉ xuất hiện tại một số vùng nhất định như nách, rốn, cơ quan sinh dục... Cơ chế hoạt động của apocrine là đưa mồ hôi vào nang lông, từ đó mồ hôi mới được đẩy gián tiếp lên da.
Do chịu cùng sự điều khiển của gene tạo mùi nên chúng sẽ khiến chủ nhân dễ bị hôi nách hơn cả. Ngược lại kí tự A có ít tuyến hơn, nên gần như không có mùi cơ thể.
Một thông tin thú vị dành cho bạn đây, đó là dựa trên số liệu thống kê thì gene nặng mùi chiếm gần như tuyệt đối ở người châu Phi, Mỹ Latinh. Ở người châu Âu con số này lên tới 80%; còn người Nhật chỉ 25% có gene hôi nách mà thôi. Nhưng thấp hơn cả đó là người Hàn Quốc, loại gene này dường như chỉ ở mức 0%.
Ngoài ra, nghiên cứu trên cũng chỉ ra rằng, ráy tai ướt cũng là yếu tố làm tăng nguy cơ ung thư vú.
Tiến sĩ Gerald Weissmann - người tham gia nghiên cứu chia sẻ: "Ráy tai ướt có liên quan tới gene gây hôi nách và cũng là "manh mối" giúp phát hiện chứng bệnh ung thư vú".
Tuy nhiên, ráy tai ướt không có nghĩa là người đó sẽ bị ung thư vú, nghiên cứu chỉ gợi ý đây là 1 trong những yếu tố làm tăng nguy cơ ung thư vú mà thôi. Vì thế, bạn hãy luôn chú ý đến sức khỏe của mình, và gặp bác sĩ thăm khám thường xuyên nhé!
Nguồn: HuffingtonPost, Rachel & Jun Channel
Kenh14.vn rất hoan nghênh độc giả gửi thông tin và góp ý cho chúng tôi.
trụ sở hà nội
Tầng 20, tòa nhà Center Building, Hapulico Complex, số 1 Nguyễn Huy Tưởng, p. Thanh Xuân Trung, quận Thanh Xuân, Hà Nội.
Điện thoại: 024.39743410, máy lẻ 230.
trụ sở tp.hồ chí minh
Tầng 6 Tòa nhà 123, 123 Võ Văn Tần, phường 6, quận 3, Tp. HCM
Điện thoại: 028.73077979, máy lẻ 216
chịu trách nhiệm quản lý nội dung
Bà Nguyễn Bích Minh
hợp tác truyền thông
024.730.7797 (máy lẻ 62658)
liên hệ quảng cáo
0942 86 11 33
Chính sách bảo mật
© Copyright 2007 - 2018 – Công ty Cổ phần VCCorp
Tầng 17, 19, 20, 21 Tòa nhà Center Building - Hapulico Complex, Số 1 Nguyễn Huy Tưởng, Thanh Xuân, Hà Nội.
Giấy phép số 1082/GP-STTTT do Sở Thông tin và Truyền thông Hà Nội cấp ngày 16 tháng 4 năm 2014

WARC-Truncated: length

FilterID: ft


text:
Trong một nghiên cứu gần đây do Viện Khoa học và Công nghệ Thủy Sản liên bang Thụy Sĩ thực hiện, họ đã xét nghiệm lượng nước trong 64 nhà máy xử lý chất thải của quốc gia này.
Bạn biết họ tìm thấy thứ gì không? Vàng, bạc và rất nhiều kim loại quý hiếm.
Ước tính, số vàng ở dưới hệ thống xả thải của Thụy Sĩ lên tới hàng chục kg, trị giá trên dưới 2 triệu USD, chưa tính đến hàng tấn bạc lẫn dưới lớp bùn nữa.
Chúng đến từ đâu? Hãy xem video để biết câu trả lời.
Kenh14.vn rất hoan nghênh độc giả gửi thông tin và góp ý cho chúng tôi.
trụ sở hà nội
Tầng 20, tòa nhà Center Building, Hapulico Complex, số 1 Nguyễn Huy Tưởng, p. Thanh Xuân Trung, quận Thanh Xuân, Hà Nội.
Điện thoại: 024.39743410, máy lẻ 230.
trụ sở tp.hồ chí minh
Tầng 6 Tòa nhà 123, 123 Võ Văn Tần, phường 6, quận 3, Tp. HCM
Điện thoại: 028.73077979, máy lẻ 216
chịu trách nhiệm quản lý nội dung
Bà Nguyễn Bích Minh
hợp tác truyền thông
024.730.7797 (máy lẻ 62658)
liên hệ quảng cáo
0942 86 11 33
Chính sách bảo mật
© Copyright 2007 - 2018 – Công ty Cổ phần VCCorp
Tầng 17, 19, 20, 21 Tòa nhà Center Building - Hapulico Complex, Số 1 Nguyễn Huy Tưởng, Thanh Xuân, Hà Nội.
Giấy phép số 1082/GP-STTTT do Sở Thông tin và Truyền thông Hà Nội cấp ngày 16 tháng 4 năm 2014


text:
Trung Tâm Tin Học KEY
203 - 205 Lê Trọng Tấn, Phường Sơn Kỳ, Quận Tân Phú, TP Hồ Chí Minh
Khóa Học Trung Tâm Tin Học KEY
Giới Thiệu Trung Tâm Tin Học KEY
Trung Tâm Tin Học KEY là một trung tâm tin học uy tín hoạt động trong lĩnh vực đào tạo công nghệ thông tin đã hơn chục năm nay tại TP.Hồ Chí Minh. Chúng tôi cam kết đảm bảo chất lượng đào tạo. Học ở Trung Tâm Tin Học KEY thì phải làm được việc. Nếu kết quả không như mong muốn bạn có thể học lại hoàn toàn MIỄN PHÍ. Luôn có giờ giấc linh động cho học viên lựa chọn. Trung Tâm Tin Học KEY được thành lập theo giấy phép số 4102017490 ban hành bởi sở kế hoạch và đầu tư TP. Hồ Chí Minh. Trung Tâm Tin Học KEY là thành viên của Phòng thương mại và công nghiệp Việt Nam - VCCI từ năm 2003.
- 100% các buổi học đều là thực hành trên máy tính.
- Đào tạo với tiêu chí: “học để làm được việc”, mang lại cho học viên những kiến thức hữu ích nhất, sát với thực tế nhất.
Cơ Sở Vật Chất Trung Tâm Tin Học KEY
- Trang thiết bị phục vụ học tập đầy đủ, phòng học máy lạnh, màn hình LCD, máy cấu hình mạnh, mỗi học viên thực hành trên một máy riêng.
- Đội ngũ giảng viên đều là các chuyên viên thiết kế đồ họa và giảng viên của các trường đại học danh tiếng trong thành phố: Đại học Kiến Trúc, Bách Khoa, Mỹ Thuật, CNTT,…
- Tiêu Chuẩn Đào Tạo
- 100% các buổi học đều là thực hành trên máy tính.
- Giảng viên hưởng dẫn từng người để phù hợp với mức độ tiếp thu kiến thức riêng của học viên. Phương pháp giảng dạy không ngừng cải tiến nhằm mang lại những buổi học chất lượng – hữu ích – thoải mái cho học viên. Số Lượng học viên mỗi lớp 15 người để học viên có thể trao đổi dễ dàng với giáo viên hơn.
- Đào tạo với tiêu chí: “học để làm được việc”, mang lại cho học viên những kiến thức hữu ích nhất, sát với thực tế nhất.
Thông Tin Liên Hệ Trung Tâm Tin Học KEY
Trung Tâm Tin Học KEY
Địa chỉ: 203 - 205 Lê Trọng Tấn, Phường Sơn Kỳ, Quận Tân Phú, Tp.HCM, Việt Nam
Điện thoại: (84) (08) 22 152 521 Fax: (84) (08) 39780514
Email: key@key.com.vn Website: www.key.com.vn
Địa điểm học
Ngành nghề đào tạo
Số khóa học
- 18
Lượt xem
Quan tâm

markdown:
![](http://image.khaigiang.vn/school/logo/95x40/1496/342135key.jpg)
# Trung Tâm Tin Học KEY
#### 203 - 205 Lê Trọng Tấn, Phường Sơn Kỳ, Quận Tân Phú, TP Hồ Chí Minh
## Khóa Học Trung Tâm Tin Học KEY
![](images/icondate12x12.png)
![](images/icondate12x12.png)
![](images/icondate12x12.png)
![](images/icondate12x12.png)
![](images/icondate12x12.png)
![](images/icondate12x12.png)
![](images/icondate12x12.png)
![](images/icondate12x12.png)
![](images/icondate12x12.png)
![](images/icondate12x12.png)
## Giới Thiệu Trung Tâm Tin Học KEY
Trung Tâm Tin Học KEY là một trung tâm tin học uy tín hoạt động trong lĩnh vực đào tạo công nghệ thông tin đã hơn chục năm nay tại TP.Hồ Chí Minh. Chúng tôi cam kết đảm bảo chất lượng đào tạo. Học ở Trung Tâm Tin Học KEY thì phải làm được việc. Nếu kết quả không như mong muốn bạn có thể học lại hoàn toàn MIỄN PHÍ. Luôn có giờ giấc linh động cho học viên lựa chọn. Trung Tâm Tin Học KEY được thành lập theo giấy phép số 4102017490 ban hành bởi sở kế hoạch và đầu tư TP. Hồ Chí Minh. Trung Tâm Tin Học KEY là thành viên của Phòng thương mại và công nghiệp Việt Nam - VCCI từ năm 2003.
- 100% các buổi học đều là thực hành trên máy tính.
- Đào tạo với tiêu chí: “học để làm được việc”, mang lại cho học viên những kiến thức hữu ích nhất, sát với thực tế nhất.
## Cơ Sở Vật Chất Trung Tâm Tin Học KEY
- Trang thiết bị phục vụ học tập đầy đủ, phòng học máy lạnh, màn hình LCD, máy cấu hình mạnh, mỗi học viên thực hành trên một máy riêng.
- Đội ngũ giảng viên đều là các chuyên viên thiết kế đồ họa và giảng viên của các trường đại học danh tiếng trong thành phố: Đại học Kiến Trúc, Bách Khoa, Mỹ Thuật, CNTT,…
- Tiêu Chuẩn Đào Tạo
- 100% các buổi học đều là thực hành trên máy tính.
- Giảng viên hưởng dẫn từng người để phù hợp với mức độ tiếp thu kiến thức riêng của học viên. Phương pháp giảng dạy không ngừng cải tiến nhằm mang lại những buổi học chất lượng – hữu ích – thoải mái cho học viên. Số Lượng học viên mỗi lớp 15 người để học viên có thể trao đổi dễ dàng với giáo viên hơn.
- Đào tạo với tiêu chí: “học để làm được việc”, mang lại cho học viên những kiến thức hữu ích nhất, sát với thực tế nhất.
## Thông Tin Liên Hệ Trung Tâm Tin Học KEY
** Trung Tâm Tin Học KEY**
Địa chỉ: 203 - 205 Lê Trọng Tấn, Phường Sơn Kỳ, Quận Tân Phú, Tp.HCM, Việt Nam
Điện thoại: (84) (08) 22 152 521 Fax: (84) (08) 39780514
Email: key@key.com.vn Website: www.key.com.vn
![](images/location26x26.png)
### Địa điểm học
![](images/folder26x26.png)
### Ngành nghề đào tạo
![](images/khoahoc26x26.png)
### Số khóa học
- 18
Lượt xem
Quan tâm

Server: Apache/2.2.15 (CentOS)

Pragma: no-cache

Cache-Control: no-store, no-cache, must-revalidate, post-check=0, pre-check=0

Vary: Accept-Encoding


text:
Tin tức vàng
Thông báo sẽ tăng lãi suất của Fed khiến niềm tin của nhà đầu tư vàng lung lay.
Ngày 24/3, giá vàng giảm khoảng 2%, ngày giảm mạnh nhất trong gần 2 tháng do các quỹ đầu tư nhanh chóng bán vàng ra thị trường trước lo ngại rằng, việc Mỹ tăng lãi suất có thể khiến giá vàng giảm mạnh hơn.
Giá vàng giảm xuống mức thấp nhất trong 1 tháng, giao dịch ở gần 1.300 USD/ ounce/ ngày. Gần đây, Societe Generale và một số ngân hàng vang khác dự báo rằng, giá vàng sẽ giảm mạnh xuống dưới 1.200 USD khiến các nhà đầu tư nhanh chóng bán vàng ra ngoài.
Niềm tin của nhà đầu tư vàng bắt đầu giảm từ tuần trước đó, sau khi Chủ tịch Cục Dự trữ Liên bang Mỹ (Fed) cho biết có thể sẽ ngừng chương trình mua trái phiếu vào mùa thu và tăng lãi suất vào khoảng 6 tháng sau đó.
Giá vàng giao ngay giảm 1,9% xuống 1.308,70/ ounce, ngày giảm mạnh nhất kể từ tháng 1/2014.
Trên sàn giao dịch COMEX, giá hợp đồng vàng có kỳ hạn giao tháng 4 giảm 24,80 USD/ ounce xuống 1.311,20 USD/ ounce. Khối lượng vàng giao dịch vào khoảng 35%, cao hơn so với mức trung bình 30 ngày.
Tuần trước, giá vàng giảm 3,5% sau câu nói của bà Yellen về việc có thể tăng lãi suất sớm hơn dự kiến.
Theo Gafin/ Dân Việt/ Reuters
Ngoài ra, giá của kim loại bạc giảm 1,6% xuống 19,93 USD/ ounce. Trong khi đó, palladium tăng lên giao dịch ở 799,50 USD/ounce, mức giá cao nhất kể từ tháng 8/2011 trước lo ngại về nguồn cung bị gián đoạn do vụ đình công tại Nam Phi và căng thẳng tại Ukraine.
Platinum giảm 0,5% xuống 1.424,25 USD/ ounce.

markdown:
#
Tin tức vàng
Thông báo sẽ tăng lãi suất của Fed khiến niềm tin của nhà đầu tư vàng lung lay.
Ngày 24/3, giá vàng giảm khoảng 2%, ngày giảm mạnh nhất trong gần 2 tháng do các quỹ đầu tư nhanh chóng bán vàng ra thị trường trước lo ngại rằng, việc Mỹ tăng lãi suất có thể khiến giá vàng giảm mạnh hơn.
Giá vàng giảm xuống mức thấp nhất trong 1 tháng, giao dịch ở gần 1.300 USD/ ounce/ ngày. Gần đây, Societe Generale và một số ngân hàng vang khác dự báo rằng, giá vàng sẽ giảm mạnh xuống dưới 1.200 USD khiến các nhà đầu tư nhanh chóng bán vàng ra ngoài.
Niềm tin của nhà đầu tư vàng bắt đầu giảm từ tuần trước đó, sau khi Chủ tịch Cục Dự trữ Liên bang Mỹ (Fed) cho biết có thể sẽ ngừng chương trình mua trái phiếu vào mùa thu và tăng lãi suất vào khoảng 6 tháng sau đó.
Giá vàng giao ngay giảm 1,9% xuống 1.308,70/ ounce, ngày giảm mạnh nhất kể từ tháng 1/2014.
Trên sàn giao dịch COMEX, giá hợp đồng vàng có kỳ hạn giao tháng 4 giảm 24,80 USD/ ounce xuống 1.311,20 USD/ ounce. Khối lượng vàng giao dịch vào khoảng 35%, cao hơn so với mức trung bình 30 ngày.
Tuần trước, giá vàng giảm 3,5% sau câu nói của bà Yellen về việc có thể tăng lãi suất sớm hơn dự kiến.
*Theo Gafin/ Dân Việt/ Reuters*
Ngoài ra, giá của kim loại bạc giảm 1,6% xuống 19,93 USD/ ounce. Trong khi đó, palladium tăng lên giao dịch ở 799,50 USD/ounce, mức giá cao nhất kể từ tháng 8/2011 trước lo ngại về nguồn cung bị gián đoạn do vụ đình công tại Nam Phi và căng thẳng tại Ukraine.
Platinum giảm 0,5% xuống 1.424,25 USD/ ounce.

Server: ISS/4.0 (Windows XP)

Set-Cookie: COOKIE_SUPPORT=true; Expires=Sun, 17-Mar-2019 06:03:16 GMT; Path=/

Liferay-Portal: Liferay Portal Community Edition 6.1.1 CE GA2 (Paton / Build 6101 / July 31, 2012)


text:
Xem thêm tất cả các tác phẩm khác tại:Chuyên Đề - Tác Phẩm môn Ngữ Văn
Nguyễn Tuân là nhà văn nổi tiếng, có sở trường về thể tuỳ bút và kí. Tác phẩm của Nguyễn Tuân luôn thể hiện phong cách - độc đáo, tài hoa, sự hiểu biết phong phú nhiều mặt và vốn ngôn ngữ giàu có, điêu luyện.
Bài kí Cô Tô của Nguyễn Tuân là một tác phẩm đặc sắc mà ở đó đoạn tả mặt trời mọc trên biển đã gây cho em sự thích thú, ham mê và trí tưởng tượng sâu sắc nhất.
Câu 2: Vẻ đẹp trong sáng của đảo Cô Tô sau khi trận bão qua đi đã được miêu tả như thế nào? Em hãy tìm và nhận xét những từ ngữ (đặc biệt là tính từ), hình ảnh diễn tả vẻ đẹp ấy trong đoạn đầu bài.
Viết một đoạn văn tả cảnh mặt trời mọc (trên biển, trên sông, trên núi hay ở đồng bằng) mà em quan sát được.
Bài viết được xem nhiều nhất
Liên hệ | Chính sách

Server: nginx


text:
Chào mừng bạn đến với Website công ty tư vấn Luật Gia Phát của chúng tôi!
Theo quy định của pháp luật hiện nay, mọi cá nhân, tổ chức và doanh nghiệp hoạt động sản xuất và kinh doanh các mặt hàng thực phẩm, dịch vụ ăn uống đều cần thực hiện thủ tục Xin giấy chứng nhận cơ sở đủ điều kiện vệ sinh an toàn thực phẩm. Do vậy, ở bài viết này Luật Gia Phát xin giới thiệu đến mọi người về trình tự, thủ tục xin Giấy chứng nhận cơ sở đủ điều kiện vệ sinh an toàn thực phẩm.
Thủ tục công bố chất lượng sản phẩm đang là thủ tục cần thiết và rất phức tạp. bài viết sau sẽ giúp bạn hiểu rõ hơn về hồ sơ công bố chất lượng sản phẩm trong nước.
Công bố lưu hành mỹ phẩm nhập khẩu là thủ tục cần thiết và bắt buộc để đảm bảo về chất lượng mỹ phẩm. Bài viết sau sẽ giúp bạn hiểu rõ hơn về thủ tục này
Công bố lưu hành mỹ phẩm nhập khẩu là thủ tục khá phức tạp và mất nhiều thời gian. Bài viết sau sẽ giúp bạn hiểu rõ hơn về thủ tục quy trình công bố lưu hành mỹ phẩm nhập khẩu
Hiện nay, do nhu cầu làm đẹp của con người ngày càng phát, việc lưu hành mỹ phẩm cũng trở nên phổ biến. Tuy nhiên theo quy định của pháp luật, mỹ phẩm cần được công bố lưu hành để đảm bảo chất lượng. Bài viết sau sẽ giúp bạn hiểu rõ hơn về công bố lưu hành mỹ phẩm
Công bố tiêu chuẩn chất lượng thực phẩm tại cơ quan nhà nước có thẩm quyền là một thủ tục hành chính bắt buộc nếu muôn đưa sản phẩm của mình ra lưu hành trên thị trường
Trang thiết bị y tế là các loại thiết bị, dụng cụ, vật liệu, vật tư cấy ghép, thuốc thử và chất hiệu chuẩn in vitro, phần mềm (software) được sử dụng riêng lẻ hay phối hợp với nhau theo chỉ định của chủ sở hữu trang thiết bị y tế để phục vụ cho con người nhằm một hoặc nhiều mục đích chẩn đoán, ngăn ngừa, theo dõi, điều trị và làm giảm nhẹ bệnh tật hoặc bù đắp tổn thương, chấn thương; kiểm tra, thay thế, điều chỉnh hoặc hỗ trợ giải phẫu và quá trình sinh lý…Để được lưu hành trang thiết bị y tế cần thỏa mãn các điều kiện sau:
CFS – Giấy chứng nhận lưu hành tự do (Certificate of Free Sale) là giấy chứng nhận do cơ quan nhà nước có thẩm quyền của nước xuất khẩu cấp cho thương nhân xuất khẩu sản phẩm, hàng hóa ghi trong CFS để chứng nhận rằng sản phẩm, hàng hóa đó được sản xuất và được phép lưu hành tự do tại nước xuất khẩu.
CFS được xem là một công cụ để nước nhập khẩu sản phẩm có thể kiểm tra mức độ chất lượng sản phẩm nhập vào nước họ, cũng như tăng độ tin cậy, vì khi một sản phẩm có CFS thì tức sản phẩm đó đã thông qua những phương pháp đánh giá kiểm tra của cơ quan chuyên môn tại nước xuất nhập khẩu và sản phẩm đó đã được cho phép sản xuất, buôn bán và tiêu dung tại nước đó.
Ngược lại, đối với doanh nghiệp xuất khẩu, khi đã xin được giấy chứng nhận CFS, họ sẽ dễ dàng hơn trong việc lưu hành sản phẩm của nước mình tại nước bạn, không bị mất nhiều thời gian, cũng như những chi phí không đáng có khác.
CFS là chứng nhận bắt buộc phải có để làm hồ sơ xin cấp phép công bố tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm đối với một số thực phẩm nhập khẩu đặc biệt như mỹ phẩm, thực phẩm chức năng, phụ gia, hương liệu thực phẩm,…
Xin giấy phép mạng xã hội
Tư vấn thành lập trung tâm ngoại ngữ
Thủ tục đăng ký bản quyền tác giả
"Xin chào toàn thể đội ngũ nhân viên, luật sư công ty tư vấn luật Gia Phát. Tôi viết thư này để cảm ơn quý công ty đã giúp đỡ tôi trong vấn đề thành lập và quảnlý trung tâm đào tạo trong suốt 5 năm qua. Trước kia, mới bắt đầu có ý tưởng về mở trung tâm ngoại ngữ có khá nhiều thủ tục phức tạp bản thân tôi đã trực tiếp đi tìm hiểu và mất rất nhiều thời gian, nhưng vẫn không thực hiện được."
Xem thêm..
"Tôi đã đúng đắn khi quyết định sử dụng dịch vụ của tư vấn luật doanh nghiệp Gia Phát.Cơ sở kinh doanh thực phẩm của tôi vừa mở ra, có rất nhiều vấn đề cần giải quyết, đặc biệt là việc xin giấy phép vệ sinh an toàn thực phẩm cho cơ sở kinh doanh tôi biết mình cần sự hỗ trợ và tư vấn của một công ty Luật. Trước hàng ngàn văn phòng luật, tôi đã được giới thiệu và quyết định sử dụng dịch vụ tư vấn, xin giấy phép của Luật Gia Phát."
Đã 3 năm kể từ khi trung tâm tiếng anh của tôi đi vào hoạt động, mọi thứ hiện nay đã ổn định hơn rất nhiều.Hôm nay nhận được lời mời của công ty viết nhận xét về quá trình cùng làm việc, lại nhớ khoảng thời gian đấy..Những ngày đầu tiên khi bắt đầu khởi nghiệp, gặp rất nhiều khó khăn, từ kinh tế, thời gian, nhân lực và đặc biệt là thủ tục xin giấy phép hoạt động. Nhưng cũng cảm thấy may mắn vì được biết và làm quen với tư vấn luật doanh Luật Gia Phát.
Từ nước ngoài vào Việt Nam đầu tư kinh doanh. Không am hiểu pháp luật nước, còn gặp nhiều lúng túng trong việc làm hồ sơ, thủ tục. Đến với luật Gia Phát tôi được tư vấn tận tình, Giúp cho công việc của tôi được tiến hành thuận lợi đúng trình tự, thủ tục, tiến độ và hơn nữa là đúng quy định pháp luật. Xin cảm ơn công ty!
Bắt đầu kinh doanh, chưa có nhiều kiến thức pháp luật để bảo vệ thương hiệucủa mình. Đến với Công ty tư vấn luật doanh nghiệp Luật Gia Phát tôi đã được tư vấn về cách bảo hộ nhãn hiệu. Từ đó thương hiệu của chúng tôi được sử dụng rộng rãi mà không bị nhầm lẫn với các thương hiệu khác trên thị trường, giúp khách hàng dễ dàng nhận biết và quay lại sử dụng sản phẩm, dịch vụ của chúng tôi.
Chào toàn thể đội ngũ nhân viên và luật sư Công ty luật TNHH Gia Phát. Tôi viết thư này để gửi lời cảm ơn đến quý công ty vì đã giúp đỡ chúng tôi trong quá trình xin giấy phép mạng xã hội trực tuyến. Cảm nhận của tôi khi được làm việc với công ty là các bạn nhân viên và các luật sư ở đây rất nhiệt tình và trách nhiệm , tôi được giải đáp rất tận tình những thắc mắc về các thủ tục xin giấy phép mạng xã hội. Luật Gia Phát đã giúp chúng tôi thực hiện các thủ tục này một cách nhanh chóng, tiết kiệm được tối đa phí dịch vụ, thời gian và công sức.
Xem thêm...
Gặp một số vướng mắc trong quá trình xin giấy phép kinh doanh phân phối sản phẩm rượu, chúng tôi đã tìm đến Công ty Luật TNHH Gia Phát và cảm thấy đó là một quyết định đúng đắn. Thái độ làm việc của các luật sư và nhân viên tại đây rất nhiệt tình, nhờ có Luật Gia Phát mà chúng tôi đã có thể hoàn tất thủ tục xin giấy phép kinh doanh trong thời gian ngắn, tiết kiệm được tối đa phí dịch vụ.
Chúng tôi là một trong những đơn vị cung cấp dịch vụ bưu điện lớn nhất cả nước. Trong quá trình hoạt động và xây dựng hình ảnh, một trong những quan tâm hàng đầu của VN Post là chất lượng dịch vụ. Và để tạo lên thương hiệu như ngày nay, một trong những yếu tố mang sứ mệnh quan trọng là đội ngũ pháp lý mà chúng tôi đồng hành. Trong đó có Luật Gia Phát, một Công ty luật uy tín và tận tâm.
Tư vấn luật doanh nghiệp | Thành lập doanh nghiệp giá rẻ |Giấy phép lưu hành trang thiết bị y tế | Xin giấy phép sàn giao dịch thương mại điện tử | Xin giấy phép website |Công bố tiêu chuẩn chất lượng thực phẩm| Công bố chất lượng sữa nhập khẩu | Thủ tục đăng ký bản quyền tác giả, Đơn giá thiết kế nội thất chung cư , Thành lập công ty cổ phần Hà Nội | công bố mỹ phẩm trong nước | xin giấy phép quảng cáo ngoài trời | Xin giấy phép quảng cáo
VĂN PHÒNG HÀ NỘI
Địa chỉ: P603, Tòa B3A, Khu đô thị Nam Trung Yên
Đường Mạc Thái Tổ, Cầu Giấy, Hà Nội [ Bản đồ]
Email: luatgiaphat@gmail.com
Điện thoại: 04.6281.0314 Fax: 04.6281.0713
Hotline: 0981.214.789
VĂN PHÒNG HỒ CHÍ MINH
Địa chỉ: Tầng 9, tòa nhà Vietcom Real, số 68 Nguyễn Huệ,
quận 1, TP Hồ Chí Minh.
Hotline: 0972.634.617/ 098.1214.789
Email: luatgiaphat@gmail.com

Set-Cookie: LangAdm=dmkG=; expires=Mon, 16-Apr-2018 06:25:50 GMT; path=/; HttpOnly


text:
Bạn lo lắng tuổi tác đang bước sang giai đoạn mãn dục, hay bạn đang mắc phải những vấn đề về sinh lý khiến bạn “chưa ra tới chợ đã hết tiền”. Mọi...
Dãn cách tên bằng dấu phẩy(,).

Server: cloudflare

X-Frame-Options: SAMEORIGIN

Vary: Accept-Encoding,User-Agent


text:
Hotline:
0978 244 477
Hotline: 0978 244 477
MÁY HARVEST 330
- Dòng sản phẩm bán chạy với các tính năng nổi bật sau
- Công suất 0.81 KW
- Tốc độ 6000 vòng/phút
Xem chi tiết
Máy Cắt Cỏ TB33
- Dòng sản phẩm bán chạy với các tính năng nổi bật
- Công suất 0.97 KW
- Tốc độ 6500 rpm
Xem chi tiết
Máy Cắt Cỏ Tiger 330
- Dòng sản phẩm bán chạy với các tính năng nổi bật
- Công suất 0.81 KW
- Tốc độ 6000 vòng/phút
Xem chi tiết
Dên AIP MS 660
- Dòng sản phẩm bán chạy với các tính năng nổi bật
Xem chi tiết
Bơm nhớt AIP MS 381
- Dòng sản phẩm bán chạy với các tính năng nổi bật
Xem chi tiết
Chén AIP MS 660
- Dòng sản phẩm bán chạy với các tính năng nổi bật
Xem chi tiết
Lưỡi Cắt Lúa
- Dòng sản phẩm bán chạy với các tính năng nổi bật
Xem chi tiết
Trang chủ
Máy cưa
STIHL
HUSQVARNA
KHAIVINH
Máy cắt cỏ
STIHL | HUSQVARNA
MITSUBISHI | HARVEST
ISEIKI
TIGER
Thiết bị nông nghiệp
Dụng cụ cầm tay
Động cơ nổ
Máy phát điện
Máy cày
Phụ tùng
AIP
EXCAVA | INDIA
Lưỡi cắt cỏ Star
PHỤ TÙNG CÁC LOẠI
Thông tin
Trang chủ
Máy cưa
STIHL
STIHL
HUSQVARNA
HUSQVARNA
KHAIVINH
THƯƠNG HIỆU KHAIVINH
Máy cắt cỏ
STIHL | HUSQVARNA
STIHL | HUSQVARNA
MITSUBISHI | HARVEST
HARVEST
MITSUBISHI
ISEIKI
Máy ISEKI
TIGER
TIGER
Thiết bị nông nghiệp
Dụng cụ cầm tay
KAVI
Động cơ nổ
ĐỘNG CƠ
Máy phát điện
MÁY PHÁT ĐIỆN
Máy cày
Phụ tùng
AIP
NÒNG AIP
DÊN AIP
Chén AIP | Bơm Nhớt AIP
EXCAVA | INDIA
Nòng EXCAVA
NÒNG INDIA
Lưỡi cắt cỏ Star
Lưỡi tròn
Lưỡi vuông
Lưỡi xéo
PHỤ TÙNG CÁC LOẠI
LAM GP
PHỤ TÙNG CẮT CỎ HUSQVARNA 143/236
PHỤ TÙNG CÁC LOẠI
Thông tin
Nhớt KAVI
Nhớt KAVI
Mã sản phẩm:
Giá:
Liên hệ
Mô tả ngắn:
Thông số chi tiết
Sản phẩm cùng loại
NÒNG CẮT CỎ 143
LAM MĨ NGHỆ GP
LAM 4 SHINDAIWA
LƯỠI 355 STAR
LƯỠI TRÒN 60 RĂNG
Lưỡi 450 xéo
Lưỡi Hợp kim 40T
Lưỡi Star 40 vuông
CÔNG TY TNHH XNK THƯƠNG MẠI DỊCH VỤ KHẢI VĨNH
495/13 Nơ Trang Long, P.13, Q. Bình Thạnh, TP. HCM
0978 244 477
vinhnguyentxv@gmail.com
http://maycuago.com/
http://maylamnghiep.com/
Thống kê truy cập
Đang online:
25
Hôm qua:
98
Trong tuần:
755
Tổng truy cập:
48424
Đang online:
25
|
Hôm qua:
98
|
Trong tuần:
755
|
Tổng truy cập:
48424
Copyright @ 2016 by KHAVINH CO., LTD. All rights reserved. Design by Nina.vn

Server: Apache/2.4.29 (cPanel) OpenSSL/1.0.2n mod_bwlimited/1.4

Content-Type: text/html