markdown:
Xem thêm
Đăng nhập bằng facebook
Đăng nhập bằng google
Hoặc đăng nhập bằng
Nhớ mật khẩu
Đăng nhập
Quên mật khẩu

WARC-Type: response

Content-Type: application/http; msgtype=response

Connection: close

Server: Apache

Pragma: no-cache

Cache-Control: no-store, no-cache, must-revalidate, post-check=0, pre-check=0

Vary: Accept-Encoding

Content-Type: text/html; charset=UTF-8


markdown: Liên hệ: 0909153716 - Hàng mình bán, không trao đổi các bạn nhé. Bạn nào ở xa thì gửi mình tiền ship 20k. Bạn nào thích pm cho mình hoặc liên lạc qua dd: 0909153716 Q1. Em này form rất đẹp, mặc ít lắm, còn rất mới ,bán lại 100k Q2.Em này made in Cambodia, vải cực tốt, bán lại 60K Q3.Áo Calvin, vải mịn đẹp, 2 bên nách hơi bạc, nên mình bán rẻ lại 50K Q4.Áo thun China, mặc cực xinh, bán lại 70k. Q5.Em này hàng chất, vải cực đẹp,mặc vào rất cá tính, bán lại 70K Q6.Áo Đan Châu, mặc chật nên bán lại,mặc lên rất iu bạn nhé, bán lại 70k Q8.Áo này mặc chung với áo ống, bán lại 70K Q9. Quần mới mua, new 99%,mặc 1,2 lần.Mua 250K-> bán lại 190K

Cache-control: private, max-age=0

Server: Apache/2.2.3 (CentOS)


markdown:
Tìm kiếm
Display results as :
Số bài
Chủ đề
Advanced Search
::
Góc học tập
::
English club
Share
|
Học speaking, writing, IELTS tháng 10-11 tại Sài Gòn
Tác giả
Thông điệp
anhkhoi
Tổng số bài gửi
:
8
Registration date :
17/08/2010
Tiêu đề: Học speaking, writing, IELTS tháng 10-11 tại Sài Gòn
Thu Oct 21, 2010 11:26 pm
[SIZE="3"]Học speaking, writing, IELTS cấp tốc tháng 11, 12/2010 với thầy BRENDAN tại Sài gòn[/SIZE]
Thầy BRENDAN, thầy JAMES
là các giáo viên luyện thi và chấm thi IELTS lâu năm tại Trung Quốc, Việt Nam, Thái Lan hiện đang có mở một số lớp IELTS nhằm support các học sinh VIỆT NAM trong quá trình luyện thi IELTS. Với kinh nghiệm luyện và chấm thi IELTS nhiều năm tại các nước Châu Á như THÁI LAN, Việt NAM và Trung Quốc các thầy hiểu rõ các tiêu chí chấm thi IELTS cũng như các điểm mạnh và điểm yếu học sinh Việt Nam đặc biệt là trong hai kỹ năng Writing và Speaking.
Thầy Brendan (người Úc)
: Thầy tốt nghiệp đại học the NEW SOUTH WALES, SYDNEY ÚC chuyên ngành MAREKETING và thầy đã có bằng MASTER về giáo dục ngôn ngữ. Phong cách dạy của thầy rất thú vị và dễ hiểu với nhiều tips hay dễ áp dụng vì vậy nhiều học viên đã đạt được điểm IELTS rất cao.
Thầy JAMES (người Anh)
: với chất giọng anh London chuẩn dạy speaking cực kỳ cool chuyên dạy các lớp speaking for IELTS và speaking skill trong các lớp PRE và IELTS.
Các lớp học có số lượng học sinh ít trung bình khoảng 12-14 người (tối đa 16 người) kiểm tra xếp lớp rất nghiêm túc và quy củ nên trình độ học sinh đồng đều, tạo điều kiện cho giáo viên đưa ra các bài giảng chất lượng nhất với tài liệu tham khảo phong phú và bám sát với đề thi IELTS. Vì quy mô lớp học nhỏ nên giáo viên có thể take care từng học sinh, từ đó đưa ra những feedback cho học sinh phát huy.
Các thầy đã từng dạy và đang dạy các lớp do chính các bạn sinh viên ngoại thương Hà Nội tổ chức. Với các lớp này, điểm số trung bình của các bạn là 7.5 trong đó có nhiều bạn được 8.0 , 2 bạn được 8.5. Hiện tại, trung tâm là nhà tài trợ chình cũng như là bảo trợ chính cho CLB tiếng anh trường Ngoại thương Hà Nội. Với sự giúp đỡ của thầy cô, CLB tiếng anh trường ngoại thương đã tổ chức nhiều chương trình tiếng anh có tiếng vang lớn như BEE pro, Front the most hàng năm.
http://vn.myblog.yahoo.com/academyielts/
Để khuyến khích học viên học tập chăm chỉ thầy giáo sẽ pay back 50 % học phí một khoá học cho các bạn học viên được từ 8.0 overall trở lên.
Các bạn học sinh được học thử 1 đến 2 buổi. Nếu học viên cảm thấy không phù hợp sẽ được trả lại 100% học phí.
Do nhu cầu của rất nhiều các bạn học viên do chuyển công tác hoặc sinh sống tại thành phố Hồ Chí Minh muốn tiếp tục được học IELTS với các thầy giáo có uy tín và chất lượng tại trung tâm nên chúng tôi khai trương chi nhánh tại thành phố Hồ Chí Minh vào tháng 06/2010 tại số 42 Nguyễn Phi Khanh, quận 1. Các lớp học IELTS tại thành phố Hồ Chí Minh đều do giáo viên có uy tín nhất tại trung tâm giảng dạy như thầy BRENDAN, thầy James. Mặc dù chi nhánh tại thành phố Hồ Chí Minh mới chỉ đi vào hoạt động được 4 tháng tuy nhiên đã đạt được những kết quả rất đáng tự hào và đã gây được tiếng vang lớn tại thành phố Hồ Chí Minh với kết quả 2 bạn học viên đạt 8.0 IELTS, 6 bạn đạt 7.5 và rất nhiều các bạn đạt 7.0, 6.5…
Học viên Nguyễn Thị Thanh, SN 1993 đạt
8.0 IELTS vào ngày 25/09/2010 (hội đồng thi Hội đồng anh thành phố Hồ chí Minh)
Kiểm tra và phỏng vấn xếp lớp
miễn phí
vào 10AM-12 AM và 4 PM từ thứ hai đến thứ sáu và 2 PM CN hàng tuần tại số 42 Nguyễn Phi Khanh.
Lưu ý
, sẽ có kết quả ngay sau khi kiểm tra nên các bạn học viên mang theo học phí để giữ chỗ.
Địa chỉ lớp học:
Sài Gòn: Số 42 Nguyễn Phi Khanh, Quận 1
Liên hệ kiểm tra và phỏng vấn
Nguyễn Hải Yến
http://vn.myblog.yahoo.com/academyielts/ Email: Res.edu.co@gmail.com
Hotline: 0979043610; 0906050084 Yahoo chat
: Res_Hanoi; Res_Hochiminh www.res.vn
Sau đây là bảng điểm IELTS 8.5 IELTS vào ngày 12/02/2009 tại BC của bạn PHẠM XUÂN BÁCH, sinh viên năm thứ hai trường đại học ngoại thương Hà Nội, học viên lớp IELTS advanced và special tại trung tâm vào năm 2009.
Sau đây là bảng điểm của Lê Quốc Hùng (14 tuổi, em tròn 15 tuổi vào ngày 14/10/2010) người trẻ nhất Việt Nam đạt 8.0 IELTS với thành tích nổi bật: Listening: 9.0, Reading: 8.5, Speaking: 7.5; Writing: 7.5. Hùng đã tham gia lớp IELTS cấp tốc 6.5 vào ngày 10/06/2010 và sau đó tham gia tiếp lớp học speaking for IELTS, Writing for IELTS tại trung tâm.
Tôn Nữ Hải Anh, học sinh chuyên hóa Đại Học Tổng Hợp Hà Nội vừa đạt 8.0 IELTS tại IDP vào ngày 31/07/2010
[SIZE="3"]Sau đây là lịch khai giảng các lớp IELTS tháng 11, 12 tại thành phố Hồ Chí Minh[/SIZE]
[SIZE="3"]A. Nội dung khóa học:
I>Speaking for IELTS [/SIZE]
Thời gian học: 33h
• Đưa các gợi ý, tips cho từng phần trả lời trong phần thi nói để học viên có thể đạt được số điểm cao nhất có thể trong kỳ thi IELTS. Sau mỗi câu hỏi thầy sẽ đưa ra 3 example answers cho mỗi câu hỏi, đó là example tốt, trung bình và rất kém để cùng với học viên phân tích và rút ra kinh nghiệm.
• Chú trọng đến việc sửa phát âm (word stressed, sentence stressed, ending sounds, sửa cách dùng vocabulary (văn nói), intonation…để cho phần trả lời của các bạn học viên dễ hiểu, chuẩn và tự nhiên nhất.
• Trong mỗi buổi học giáo viên sẽ chọn từ 4 đến 5 bạn đến phỏng vấn one to one với giáo viên, topics dựa vào phần thầy dạy hoặc do chọn ngẫu nhiên, sau khi phỏng vấn thầy thường dành 4,5 phút feedback trực tiếp với học viên không chỉ về errors của bạn ấy trong phần thi mà dựa vào bài trả lời của bạn thầy có những góp ý về cách dùng từ, mẫu câu, ngữ pháp để bạn học viên nói hay hơn, tự nhiên hơn thay vì đi bắt chước các example của người khác.
• Update topics trong phần thi Speaking for IELTS và sử dụng các chủ đề này cho các lớp học tiếp theo nên đảm bảo các lớp học speaking sau càng ngày càng hay và upate so với các lớp trước.
• Mỗi bạn học viên được phỏng vấn one to one full test với giáo viên 2 lần. 12-15 phút cho phỏng vấn, 15 phút cho feedback.
[SIZE="3"]II>Nội dung khoá học Writing for IELTS[/SIZE]
Thời gian học: 33h
• Lớp học tập trung vào các kỹ năng, chiến thuật làm bài để giúp học viên dựa vào nền tảng viết của mình có thể nâng được điểm writing nhanh nhất có thể với sự hướng dẫn của giáo viên về việc phân tích, brainstorm cũng như tổ chức sắp xếp ý đơn giản, dễ hiểu và dễ viết đồng thời phân bổ thời gian hợp lý để trong vòng 1 hour có thể fullfil được yêu cầu của 2 task.
• Trong mỗi buổi học, học viên được khuyến khích involve vào bài giảng bằng cách phát biểu hoặc tham gia vào làm việc nhóm, viết bài ngay tại lớp. Trong mỗi buổi học giáo viên phân tích 1 bài và học viên sẽ tự viết lại theo nhóm trên giấy transperency trong thời gian ngắn hơn thi thật (15 phút cho task 1 và 35 phút cho task 2), sau đó giáo viên sẽ thu bài và dùng máy chiếu (overhead) để chữa luôn trên lớp. Trong mỗi buổi học, học viên sẽ được viết và chữa ít nhất là 3 bài trên lớp và có 1 bài tập về nhà. Trong tổng khóa học 40h, học viên được viết và chữa ít nhất là 50 bài.
• Các bài viết do giáo viên dạy trên lớp được thay đổi liên tục dựa vào các đề thi IELTS nóng hổi nhất do chính các học viên cũ của các thầy cô vừa thi xong update.
[SIZE="3"]
III> Khóa học IELTS for beginners [/SIZE]
Thời gian học: 51
Đầu vào: 4.0 IELTS
Đầu ra: 4.5-5.0 IELTS
IELTS for beginners là khóa học tiền IELTS nhằm bổ sung đầu đủ 4 kỹ năng trong đó chú trọng vào kỹ năng nghe và nói. Phần kỹ năng nói giáo viên sẽ tập trung vào việc giúp học viên hiểu câu hỏi, trả lời nhanh và chính xác.
• Tập phản xạ nói trong kỹ năng với việc trả lời các câu hỏi speaking Part 1 trong IELTS
• Phát triển, sự dụng từ vựng đơn giản theo các chủ đề
• Học phát âm và chữa phát âm rất kỹ
• Thực hành thành thạo viết academic paragraph
[SIZE="3"]
IV> Pre-IELTS [/SIZE]
Trình độ đầu vào: Upper Intermediate
Thời gian học: 51h
Đầu vào: 5.0 IELTS
Đầu ra: 5.5-6.0 IELTS
Pre-IELTS chuẩn bị cho học viên một nền tảng kiến thức vững chắc, bổ trợ những kĩ năng còn thiếu. Sau khóa học, học viên sẽ hoàn toàn tự tin để phát huy tối đa những kiến thức lớp IELTS mang lại.
• Làm quen và thực hành với các nội dung thi IELTS
• Sửa phát âm rất kỹ
• Chỉ ra các lỗi trong Speaking và Grammar
• Phân biệt giữa Academic Writing và General Writing
• Phát triển vốn từ vựng, idiom và phrasal verb theo chủ đề
• Phản xạ nhanh và tự nhiên trong giao tiếp
• Thực hành thành thạo viết academic paragraph và writing task 1 IELTS
[SIZE="3"]
V. Lớp IELTS advanced
[/SIZE]
Thời gian học: 51h
Đầu vào: 6.0-6.5 IELTS
Đầu ra: 7.0-7.5 IELTS
Lớp IELTS tập trung phát triển và hoàn thiện các kĩ năng cần thiết để đạt điểm cao trong kì thi. Có thể học viên đã học tiếng Anh trong nhiều năm, nhưng chưa chắc đã biết cách thể hiện tốt nhất vốn tiếng Anh của mình trong vài giờ thi ngắn. Vd: Câu hỏi “What kind of music do you like?” có thể rất dễ, nhưng trả lời xuất sắc, phô diễn được HẾT vốn tiếng Anh của mình trong vài phút phỏng vấn thì không dễ! Nội dung của khoá học này như sau:
•Các mẹo làm bài thi
•Các template (mẫu) cho Speaking.
•Các template cho Writing Task 1 & Task 2
•Các bài văn mẫu xuất sắc theo nhiều chủ đề
•Sự dụng nhiều idiom để tăng khả năng ghi điểm
•Luyện tập Reading, Writing và Speaking theo từng chủ đề để tăng khả năng vận dụng tự vựng và kiến thức về các chủ đề đó.
•Ngoài ra, học viên còn được giúp lập nhóm Speaking để luyện tập dưới sự hướng dẫn của người đã thi IELTS điểm cao
[SIZE="3"]
B> Quyền lợi của học viên[/SIZE]
1. Lớp học READING + LISTENING (30h) và lớp writing cơ bản (30h) miễn phí
Khi đăng kí 1 khoá học chính thức tại trung tâm như lớp IELTS for beginners, PRE IELTS, lớp IELTS, hoặc lớp writing for IELTS, speaking for IELTS các bạn sẽ được quyền tham gia 1 trong các lớp phụ đạo phù hợp với trình độ của mình miễn phí với chất lượng không kém gì lớp chính đó là lớp Writing cơ bản (30h) hoặc lớp READING + LISTENING (30h) for PRE IELTS or IELTS, lớp Pronounciation + Grammar for beginners (30h)
2. Phỏng vấn one to one miễn phí với giáo viên
Bên cạnh các buổi học chính thức ở trên lớp, mỗi bạn có quyền lợi được phỏng vấn riêng one to one với giáo viên 15 phút + 15 phút feedback ít nhất 1 lần trong khoá học. Áp dụng cho các bạn học viên tham gia lớp PRE và IELTS, IELTS cấp tốc.
Vào thứ ba và thứ năm hàng tuần từ 3PM đến 5.30 PM các bạn học viên được phỏng vấn one to one với thầy LEE. Các bạn được phỏng vấn như một bài full test và 15 phút feedback cụ thể từ giáo viên. Để được phỏng vấn bạn chỉ cần đăng kí với bộ phận ADMIN trước 1 tuần để xếp lịch.
Đây là hình ảnh buổi phỏng vấn của thầy LEE vào chiều thứ ba ngày 07/07/2009
3. Thư viện miễn phí
Học viên được sử dụng thư viện với đầy đủ trang thiết bị học tập với rất nhiều tài liệu IELTS, đầu đĩa CD, DVD, thư viện phủ sóng wifi hiện đại từ 8 am đến 9 pm các ngày trong tuần trừ thứ bảy.
4. Tham gia CLB speaking for IELTS do thầy ZACH (người Mỹ) hướng dẫn
Vào 9 AM CN hàng tuần tại số 66 ngõ 40 Tạ Quang Bửu hoặc vào chiều CN, 5 PM chiều CN hàng tuần tại số 7A ngõ 850 Láng.
5. Thi thử IELTS miễn phí và tham gia hội thảo chữa bài thi thử hàng tháng miễn phí
Tham gia thi thử IELTS full test miễn phí vào 9 AM hoặc 2 PM, CN thứ nhất hàng tháng, hội thảo chữa bài writing vào 9 AM, CN thứ ba hàng tháng tại số 66 ngõ 40 Tạ Quang Bửu
Đề thi thử được chọn có mức độ khó tương đương và rất bám sát với các đề thi IELTS thật vì hàng tuần sau khi học viên thi IELTS tại BC hay IDP trung tâm đều ghi lại đề thi thật và update qua blog của trung tâm và khi ra đề thi thử IELTS trung tâm luôn chọn ra những đề thi sát nhất với đề thi thật, các chủ đề writing task 2 mới nhất.
6. Kiểm tra và học bổng cuối khóa học
Sau mỗi khóa học, học viên đều có bài kiểm tra cuối khóa để có thể đánh giá được trình độ của mình sau lớp học cũng như là điều kiện để học viên có tiếp tục học lên lớp cao hơn hay không.
Để khuyến khích học viên học tập chăm chỉ, trung tâm có chế độ học bổng cho các bạn học viên đạt bài kiểm tra cuối khóa cao:
- Học viên tham gia trên 80% số buổi học và đạt điểm cao nhất trong bài kiểm tra cuối khoá sẽ được giảm 50% học phí cho khoá học tiếp theo
- Học viên tham gia trên 80% số buổi học và đạt điểm cao thứ hai, thứ ba trong bài kiểm tra cuối khoá sẽ được giảm 20% cho khóa học tiếp theo
Sau đây là bảng điểm tổng kết của lớp Pre IELTS:
Sau đây là hình ảnh thầy giáo trao học bổng 50% cho học viên suất sắc nhất của lớp:
D. Một số hình ảnh về lớp học và giáo viên:
Thầy giáo rất thân thiện và nhiệt tình:
Lớp học được trang bị máy chiếu, điều hoà, máy overhead để có thể phục vụ cho việc dạy và học tốt nhất:
Trung tâm là nhà tài trợ cũng như bảo trợ chính về mặt chuyên môn cho các chương trình liên quan đến tiếng anh do trường ngoại thương tổ chức như Front the most, BEE pro hàng năm
Thầy Shane được mời làm ban giám khảo của cuộc thi BEE PRO 2009 do trường ngoại thương tổ chức:
Thầy ROB và thầy James là giám khảo cho chung kết cuộc thi Bee Pro năm 2010 vào ngày 23/05/2010
Thầy James tặng học bổng cho đội giải nhất:
Thầy Rob thay mặt cho trung tâm nhận quà hoa dành cho nhà tài trợ đặc biệt:
Thầy ZACH làm giám khảo chương trình Front the most 2010 (ngày 16/01/2010) do trường Ngoại Thương tổ chức:
Mỗi tháng 1 lần trung tâm tổ chức hoạt động tiếng anh ngoại khóa với sự tham gia làm MC và hướng dẫn của giáo viên nước ngoài
Hình ảnh buổi sinh hoạt ngoại khóa tại CV Lê Nin với học viên vào Sáng CN
Đây là hình ảnh buổi chữa bài thi thử Writing ngày 22/11/2009 do cô Harry trình bày:
Nguyễn Mai Ly, học sinh lớp 12 chuyên Ams (Hà Nội) đạt 8.0 IELTS vào ngày 14/08/2010
Mô tả đường đến trung tâm[/b]
Học speaking, writing, IELTS tháng 10-11 tại Sài Gòn
Trang
1
trong tổng số
1
trang
Permissions in this forum:
Bạn
không có quyền
trả lời bài viết
::
Góc học tập
::
English club
::
Góc học tập
::
English club
Chuyển đến
:
Chọn Diễn Đàn
|
|--Các vấn đề chung
| |--Thông báo chung
| |--Tin vắn
| |--Các vấn đề về kĩ thuật
| |--Thắc mắc của anh em
| |--Tự giới thiệu - Làm quen
|
|--Góc học tập
| |--Trao đổi kinh nghiệm học tập
| |--Tài liệu
| |--Thông tin và kinh nghiệm du học
| |--Club de français
| |--English club
|
|--Góc giải trí
| |--Thể thao
| |--Âm nhạc
| |--Photo Album - Movies
| |--Computer - Internet
| |--Cuộc sống muôn màu
| |--Văn hoc - thơ ca
| |--Cười hở mười cái răng
| |--Flash Games
|
|--Các câu lạc bộ
|--Nhật ký lớp
|--Album ảnh lớp
|--Đế chế - AOE
|--Bóng đá
|--PS2
|--"Sức bền"
|--URNT Club ^^
Free forum
|
©
phpBB
|
Free forum support
|
Report an abuse
|
Have a free blog with Sosblogs

WARC-Truncated: length

X-XSS-Protection: 1; mode=block

Cache-Control: post-check=0, pre-check=0

X-Content-Type-Options: nosniff

Vary: User-Agent

P3P: CP="IDC DSP COR ADM DEVi TAIi PSA PSD IVAi IVDi CONi HIS OUR IND CNT"

Content-Type: text/html; charset=utf-8


markdown: <o:smarttagtype namespaceuri="urn:schemas-microsoft-com<img src=" images="" smilies="" ohmy.gif="" border="0" alt="" title="</o:smarttagtype>GIỚI THIỆU SẢN PHẨM MỚI Tên Việt <st1lace w:st="on"><st1:country-region w:st="on">Nam</st1:country-region></st1lace>: Cá chép khổng lồ (Cá Hô) Tên khoa học: Catlocarpio siamensis Tên tiếng Anh: Siamese Giant Barb Tên Thái Lan: ปลากระโห้ Cá có đặc tính: Thức ăn tự nhiên là các loại rong rêu, thực vật trong nước, đặc biệt ăn đạm động, thực vật và cám công nghiệp cho tốc độ tăng trưởng siêu tốc. Sau 12 tháng nuôi có thể đạt trên dưới 8kg thương phẩm, thời gian thu hoạch tốt nhất từ 3 - 5 năm, chất lượng thịt thơm ngon. Có thể nuôi đơn nuôi ghép (rất phù hợp cho những ao, hồ, đầm lớn ở nước ta). Đặc biệt giá cá thương phẩm hiện nay trên thị trường chúng tôi được biết khoảng trên dưới 170.000đ/kg thịt phi lê. Hiện nay công ty chúng tôi cung cấp giống cá chép khổng lồ và một số đối tượng khác như: <link rel="File-List" href="file:///C:%5CDOCUME%7E1%5CTRANVI%7E1%5CLOCALS%7E1%5CTemp%5Cmsohtml1%5C01%5Cclip_filelist.xml">Rô phi đực<o></o> (Oreochromis niloticus), <link rel="File-List" href="file:///C:%5CDOCUME%7E1%5CTRANVI%7E1%5CLOCALS%7E1%5CTemp%5Cmsohtml1%5C01%5Cclip_filelist.xml">Điêu hồng<o></o>(Oreochromis sp), <link rel="File-List" href="file:///C:%5CDOCUME%7E1%5CTRANVI%7E1%5CLOCALS%7E1%5CTemp%5Cmsohtml1%5C01%5Cclip_filelist.xml">Chép<o></o> (Cyprinus carpio),<link rel="File-List" href="file:///C:%5CDOCUME%7E1%5CTRANVI%7E1%5CLOCALS%7E1%5CTemp%5Cmsohtml1%5C01%5Cclip_filelist.xml"> Vược, Bớp, Chẽm, các loại cá cảnh, Lóc, các loại cá Lăng, Tôm, Ếch , Baba, v.v… Mọi chi tiết xin liên hệ: <link rel="File-List" href="file:///C:%5CDOCUME%7E1%5CTRANVI%7E1%5CLOCALS%7E1%5CTemp%5Cmsohtml1%5C01%5Cclip_filelist.xml">Công ty TNHH MTV nuôi trồng xuất nhập khẩu thuỷ sản Nắng Biển. <link rel="File-List" href="file:///C:%5CDOCUME%7E1%5CTRANVI%7E1%5CLOCALS%7E1%5CTemp%5Cmsohtml1%5C01%5Cclip_filelist.xml"> Trụ sở : Khu 3 – Thị tứ Đoàn Tùng – Thanh miện – Hải Dương<o></o> Điện thoại: 0320 3736 938 <link rel="File-List" href="file:///C:%5CDOCUME%7E1%5CTRANVI%7E1%5CLOCALS%7E1%5CTemp%5Cmsohtml1%5C01%5Cclip_filelist.xml">Fax: 03203 733 216<o></o> Di động: <link rel="File-List" href="file:///C:%5CDOCUME%7E1%5CTRANVI%7E1%5CLOCALS%7E1%5CTemp%5Cmsohtml1%5C01%5Cclip_filelist.xml"> 0904.230.257 - 01696.53.99.55 - 01696 48 9696 <o></o>

Server: nginx

X-Frame-Options: SAMEORIGIN


markdown:
Chào mừng bạn tới
alokhuyenmai.com
!
Đăng ký
|
Đăng nhập
|
Đăng danh bạ
Tin tức khuyến mại
Trang Chủ
Khiếu nại
LH quảng cáo
Quy định
Hướng dẫn đăng tin
Khai trương
Nhà hàng
Khách sạn
Trung tâm mua sắm
Cửa hàng
Dịch vụ khác
Làm đẹp
Đồ cưới - dịch vu cưới hỏi
Dịch vụ làm đẹp
Mỹ phẩm trang điểm
Nước hoa
Khác
Du lịch ẩm thực
Tour du lịch
Thuê xe
Vé tàu - máy bay
Ẩm thực
Khác
Mua sắm-vui chơi
Thời trang
Công nghệ
Tiêu dùng
Oto-Xe máy
Giải trí
Điện máy gia dụng
Nội thất
Khác
Bất động sản
Tuyển sinh,Đào tạo
Khóa học - lớp học
Du học - học bổng
Dịch vụ khác
Thanh lý
Sửa chữa thi công
Tiêu đề
Nội dung
Tất cả
Toàn quốc
Hà Nội
TP HCM
Đà Nẵng
Hải Phòng
Huế
Cần Thơ
Quảng Ninh
Ninh Bình
Hưng Yên
An Giang
Bà Rịa - Vũng Tàu
Bắc Giang
Bắc Kạn
Bạc Liêu
Bắc Ninh
Bến Tre
Bình Định
Bình Dương
Bình Phước
Bình Thuận
Cà Mau
Cao Bằng
Đắk Lắk
Đắk Nông
Điện Biên
Đồng Nai
Đồng Tháp
Gia Lai
Hà Giang
Hà Nam
Hà Tĩnh
Hải Dương
Hậu Giang
Hòa Bình
Khánh Hòa
Kiên Giang
Kon Tum
Lai Châu
Lâm Đồng
Lạng Sơn
Lào Cai
Long An
Nam Định
Nghệ An
Ninh Thuận
Phú Thọ
Quảng Bình
Quảng Nam
Quảng Ngãi
Quảng Trị
Sóc Trăng
Sơn La
Tây Ninh
Thái Bình
Thái Nguyên
Thanh Hóa
Thừa Thiên Huế
Tiền Giang
Trà Vinh
Tuyên Quang
Vĩnh Long
Vĩnh Phúc
Yên Bái
Phú Yên
Đăng ký thành viên
Nội quy rao vặt
Hướng dẫn đăng tin
Trang chủ
»
Bất động sản
Chương trinh Đà LẠt và Tết Ất Mùi 2015
Hàng thời trang độc quyền ( Nhập từ Thái)
Sơn Dulux và Sơn Maxilite
Đăng ký quyền Sở hữu trí tuệ
Thiết kế lối nhỏ cho sân vườn bằng cỏ nhân tạo
Sử dụng Hồng sâm Hàn Quốc để có hiệu quả tốt nhất
Alokhuyenmai.com khuyến mại lớn đặt banner quảng cáo
Ưu đãi dịch vụ quảng cáo google adword giá rẻ
Tất cả
Cần Bán
Giới thiệu
Khác
Chính chủ nhà mặt phố võ chí công ,quận cầu giấy
Đăng lúc :
12/01/2017 10:09:41
Lượt xem :
45
Ngày hết hạn :
13/03/2017 10:09:41
Email
In tin này
Các tin mới nhất :
** Thép hộp 60x120, 50x100, Thép hộp chữ nhật 70x140, 75x150, 100x150 (11)
Thép hộp vuông 90 x 90, 80x80, thép hộp chữ nhật 100x200 (26)
+ thép ống đúc phi 168, DN150, Phi 325 Dn300, Phi 219, Dn200 (16)
Cấp Chứng Chỉ Nghề Vận Hành Máy Cẩu (23)
Súng bắn đinh cuộn Đài Loan, Makita, Hàn Quốc- Mr Khánh 0904755882 (16)
Cung cấp sỉ - lẻ các loại áo chống nắng giá tốt - khohangdep. (25)
Súng bắn đinh cuộn Đài Loan, Makita, Hàn Quốc- Mr Khánh 0904755882 (16)
Chính chủ nhà mặt phố võ chí công ,quận cầu giấy S: 50m2*3 tầng nhà đẹp, vị trí đắc địa, tiện làm văn phòng, cty, ngân hàng, trung tâm thương mại…Giá thuê 25 triệu/tháng. Liên Hệ anh dũng 0974.066.966
Người đăng tin :
bannhaxuanla
Họ và tên : Vũ Phan
Điện thoại : 0901774318
Email : bannhaxuanla@gmail.com
Địa chỉ :
Các tin mới nhất cùng nhóm
Tiêu đề
Nơi
Bán nhà chung cư 312 Lạc Long Quân Phường 5 Quận 11
(20)
TP HCM
Khoán thầu xây nhà hợp lý như thế nào?
(13)
Toàn quốc
Thiết kế và thi công Banner hội thảo, hội nghị chuyên nghiệp tại Hà Nội
(7)
Hà Nội
Bán căn hộ A2 76,4m2 dự án chung cư 110 Cầu Giấy
(32)
Hà Nội
_________ DỊCH VỤ LÀM BẰNG CẤP ____ 0907 479 872 HÀO LONG ___ UY TÍN ___ VÀ ĐÚNG HẸN ______
(7.814)
TP HCM
Sản xuất phân phối bê tông nhẹ, gạch nhẹ chống nóng, tôn nền công
(13)
Hà Nội
Thiết kế nội thất, ngoại thất, thi công xây nhà, sửa nhà cũ trọn gói tại Hà Nộ
(21)
Hà Nội
Cho thuê căn hộ chung cư Sơn Kỳ – Tanimex – Đường Lê Trọng Tấn – Q.Tân Phú
(45)
TP HCM
Văn phòng cty mini, đủ tiện nghi lại rẻ rẻ - 2.6 tr/tháng
(76)
TP HCM
Vinhomes Smart City - lựa chọn không thể hoàn hảo hơn
(98)
Hà Nội
Các tin đã đăng
Tiêu đề
Nơi
Bán nhà mặt phố lạc long quân, tây hồ, Hà Nội
(38)
Hà Nội
Bán nhà 13 ngõ 77/47/31 đường Xuân la, Tây Hồ
(35)
Hà Nội
Chung cư 789 BQP KĐT Ngoại Giao Đoàn giá chỉ từ 1,6 tỷ căn 2PN
(186)
Hà Nội
Chính chủ nhà mặt phố võ chí công ,quận cầu giấy
(29)
Hà Nội
Bán nhà mặt phố lạc long quân, tây hồ, Hà Nội
(32)
Hà Nội
Bán nhà 13 ngõ 77/47/31 đường Xuân la, Tây Hồ
(41)
Hà Nội
bán nhà chính chủ ngõ 77/47 đường Xuân la, Tây Hồ
(51)
Hà Nội
Bán nhà chính chủ ngõ 77 xuân la, tây hồ
(45)
Hà Nội
Bán nhà chính chủ liền kề ngõ 40 đường Xuân La, Tây Hồ
(58)
Hà Nội
Bán nhà Liền kề ngõ 105 Xuân La, S: 68m2*4tầng, MT: 4,2m
(44)
Hà Nội
Thống kê truy cập
Lưu ý: Phiên bản đang thử nghiệm chờ cấp phép của Bộ Công Thương
Trang Thông tin Khuyến Mại - Rao vặt Toàn Quốc
Liên kết hay:
SEO top 1
|
thiết kế website giá rẻ
quang cao google
|
dich vu seo
|
thiet ke web
|
thiet ke web gia re
|
bi thép
|
jotun
|
dulux
|
sơn jotun
|
sơn dulux
|
hà thành ford
Ẩn
Xem
Quảng cáo dưới

Cache-Control: private


markdown:
anh sex dep
, anh sex gai dep ,
anh sex viet nam
, anh sex moi nhat , anh sex teen viet ,
anh sex khoe hang
, anh sex khoa than ,
hinh sex dep
AnhSexDep.JW.LT
Thế Giới Cho Teen Việt
em tên quynh anh 17 tuoi. dang mun tim ban trai de thoa man con suong,sdt em 0985978927 (chi can boys max 25 tuoi,min 15 tuoi) mun choi thi pm em!!
anh sex
|
[
game
]
|
[
Nhạc
]
|
[
Hình Nền
]
|
[
Phần Mềm
]
|
|
[
Lau xanh
]
|
[
tien ich]
|
[
sms kutext
]
[
Truyen
]
Google bot last visit powered by Gbotvisit
Log in
Sign up

X-Robots-Tag: Crawl-delay: 10

Set-Cookie: _xta_vid=35cbc84e65bc563d41589a0fef2dec4f-1487612647; expires=Mon, 20-Feb-2017 18:14:07 GMT; path=/; domain=.sextgem.com; httponly

Cache-Control: private, no-cache, no-cache=Set-Cookie, proxy-revalidate

Vary: Host,Accept-Encoding

P3P: CP="Not supported"

Via: 1.1 varnish

Accept-Ranges: bytes


markdown:
Nói không uốn lưỡi
Sự việc bắt đầu vào hôm thứ bảy, ngày 18/7/2015, tại thành phố Ames, bang Iowa, Mỹ, khi tỉ phú Donald Trump cùng 9 ứng cử viên tổng thống thuộc đảng Cộng hòa xuất hiện trong một buổi nói chuyện với hơn 3.000 đại biểu của một tổ chức bảo thủ, và khi người dẫn chương trình đề nghị Donald Trump mô tả về Thượng nghị sĩ John McCain - cũng là ứng cử viên tranh cử tổng thống Mỹ năm 2016, ông Trump đã "phang" thẳng: "Ông ấy không phải là người hùng chiến tranh. Còn sở dĩ ông ấy được gọi là người hùng chiến tranh là do ông ấy đã bị bắt. Nhưng tôi lại thích những người chưa từng bị bắt".
Chưa hết, Donald Trump còn có những lời lẽ xem thường công việc của ông McCain tại Thượng viện: "John McCain là kẻ thua cuộc trong cuộc đua vào Nhà Trắng năm 2008. Ông ấy chưa bao giờ hết mình vì các cựu chiến binh. Ông ấy nói nhiều nhưng lại chẳng làm được bao nhiêu".
Những lời nhận xét của Donald Trump về Thượng nghị sĩ John McCain đã làm dấy lên một làn sóng phản đối từ ngay cả các ứng viên tổng thống khác thuộc đảng Cộng hòa, đặc biệt là vào giai đoạn mà các thành viên lãnh đạo đảng Cộng hòa đang nỗ lực tối đa để giành quyền kiểm soát Nhà Trắng sau 8 năm trời nằm trong tay đảng Dân chủ.
Phát biểu trên Đài Truyền hình CNN, Thượng nghị sĩ bang Florida là ông Marco Rubio cho biết, lời lẽ của ông Trump không những "không thể chấp nhận được" mà còn "xúc phạm đến tất cả những binh sĩ Hoa Kỳ từng bị địch quân bắt giữ làm tù binh trong các cuộc chiến tranh", đồng thời ông Rubio cũng cho rằng đã đến lúc "mọi người phải có thái độ cứng rắn hơn, phản đối mạnh mẽ hơn" với những lời phát biểu của ông Trump.
Ứng cử viên Jeb Bush, cựu Thống đốc bang Florida thì chỉ trích ông Trump qua trạng mạng xã hội Twitter: "Đã tới lúc phải ngưng ngay những lời lẽ mạt sát người khác". Cũng qua trang Twitter, Thống đốc Chris Christie bang New Jersey đưa ra lời tuyên bố thật ngắn: "Thượng nghị sĩ McCain là một anh hùng, chẳng ai thắc mắc về điều này".
Cựu Thống đốc bang Texas là Rick Perry cho rằng lối ăn nói của ông Trump chứng tỏ "ông ta không có khả năng lãnh đạo quốc gia, không xứng đáng để giữ vai trò tổng tư lệnh quân đội”. Đi xa hơn, ông Perry khẳng định Donald Trump mắc nợ từng cựu chiến binh Mỹ, đặc biệt là ông John McCain, một lời xin lỗi. Ông cũng tin rằng đã đến lúc tỉ phú Trump "ngay tức khắc phải rời khỏi cuộc đua chính trị quan trọng này".
Về phía đảng Dân chủ, bà Hillary Clinton cũng lên tiếng phản đối, mỉa mai gọi ông tỉ phú Trump là người "không biết xấu hổ". Bà nhắc lại "trước đây ông ta từng mạ lỵ tập thể cộng đồng di dân người Mexico" còn bây giờ lại ăn nói linh tinh "không thể tha thứ được". Ngoại trưởng John Kerry cũng lập tức đưa ra bản tuyên bố với những lời lẽ mạnh mẽ để bênh vực Thượng nghị sĩ John McCain, trong đó nhắc lại chuyện ông McCain đã bị bắt làm tù binh và ngồi tù 5 năm rưỡi trong cuộc chiến tranh Việt Nam …
Sinh ngày 14/6/1946, Donald John Trump là ông trùm trong lĩnh vực địa ốc và công nghiệp giải trí. Ông hiện là Chủ tịch của Tổ chức Trump và là người sáng lập Tập đoàn Trump Entertainment Resorts. Trong tập đoàn này có những khách sạn và tòa tháp trung tâm thương mại "khủng" như Trump International Hotel Tower Honolulu, Trump International Hotel Tower Chicago, Trump International Hotel Tower Toronto, Trump Tower Tampa Florida…
Bên cạnh đó, ông còn sở hữu nhiều sân thi đấu thể thao, sân golf và đồng thời cũng là người đứng ra tổ chức các cuộc thi hoa hậu Mỹ, hoa hậu hoàn vũ, là chủ và cũng là giám đốc sản xuất chương trình thực tế của Đài Truyền hình NBC, chưa kể Donald Trump còn là đồng sở hữu một chương trình truyền hình nổi tiếng về môn thể thao bạo lực World Wrestling Entertainment (gọi tắt là WWE).
Đầu năm 2015, tạp chí Forbes ước tính tài sản của ông đạt 4,1 tỉ USD. Tháng 6/2015, tạp chí Business Insider cho biết, giá trị thật của khối tài sản do Trump làm chủ là 8,7 tỉ USD.
Năm 2010, Trump tuyên bố ra tranh cử chức vụ tổng thống Mỹ vào năm 2012 nhưng đến tháng 5/2011, ông ta tuyên bố rút lui.
Ngày 16/6/2015 tại tòa tháp Trump (Trump Tower) ở Manhattan, New York, tỉ phú Donald Trump chính thức tuyên bố ra tranh cử tổng thống Mỹ trong cuộc bầu cử năm 2016. Donald Trump cho biết, ông sẽ vận động để tìm kiếm sự đề cử của đảng Cộng hòa.
Trong chiến tranh Việt Nam, tỉ phú Trum chưa từng bị đi lính. Năm 1968, ông được hoãn nhập ngũ vì có giấy chứng nhận về sức khỏe.
Đây không phải là lần đầu tiên tỉ phú Trump lên cơn "bốc hỏa" khi công kích John McCain. Tháng 4/2011, ông đã đặt câu hỏi về quốc tịch của Tổng thống Obama đồng thời nêu vấn đề rằng liệu ông Obama có đủ điểm để vào học tại Khoa Luật, Đại học Harvard hay không. Hai ngày sau đó, Nhà Trắng chính thức công bố giấy khai sinh của Tổng thống Obama, chứng nhận ông Obama là người Mỹ.
Uy tín tăng cao(?!)
Sau khi công kích ông McCain rồi nhận được những lời chỉ trích, trong chương trình truyền hình "This Week" phát sóng trưa ngày 19/7, tỉ phú Trump lại tiếp tục "bốc hỏa" khi nói rằng ông không nợ Thượng nghị sĩ John McCain một lời xin lỗi nào. Tuy nhiên, đến tối 19/7, trả lời phỏng vấn trên Đài Truyền hình Fox News, ông Trump có vẻ như xuống giọng khi nói: "Tôi tôn trọng Thượng nghị sĩ McCain. Tôi từng rất mến ông ấy. Tôi đã ủng hộ ông ấy, tôi quyên rất nhiều tiền cho chiến dịch tranh cử của ông ấy với Tổng thống Obama và nếu có một sự hiểu lầm, tôi sẽ rút lại hoàn toàn những lời nói của tôi".
Nhưng rồi ngay sau đó, Trump lại châm dầu vào lửa: "Nhưng tôi hy vọng là mình nói đúng và tất nhiên là tôi đã nói đúng".
Chưa hết, trên tờ USA Today phát hành cũng vào ngày 19/7, ông Trump đã viết một bài bình luận trong đó ông cáo buộc Thượng nghị sĩ John McCain "bỏ rơi các cựu binh Mỹ" và "đang làm cho nước Mỹ ít an toàn hơn".
Trump cam kết nếu mình trở thành tổng thống, các cựu binh sẽ nhận được sự hỗ trợ y tế tốt nhất và hiện đại nhất thế giới, đảm bảo không để xảy ra vụ bê bối làm hơn 1.000 cựu binh thiệt mạng do phải chờ đợi sự chăm sóc mà ông John McCain và các đồng nghiệp ở Thượng viện từng cố gắng che đậy.
Bên cạnh đó, tỉ phú Trump cũng không tha các ứng viên đảng Cộng hòa đã chỉ trích mình: "Nhiều đối thủ cùng chạy đua với tôi không có kinh nghiệm tranh cử tổng thống. Tôi không cần bất cứ ai trong số họ dạy dỗ. Nhiều người trong bọn họ hoặc thất bại trên chính trường hoặc không thành công trong kinh doanh".
Điều tréo ngoeo là sau các phát ngôn gây sốc, ông Trump lại được nâng thêm một bậc về sự chú ý của công luận. Theo tờ USA Today, hiện Trump đang dẫn đầu danh sách ứng viên đảng Cộng hòa với tỉ lệ ủng hộ là 17%, hơn em trai cựu Tổng thống Mỹ George W. Bush - ông Jeb Bush (14%) và Scott Walker - Thống đốc bang Wisconsin (15%).
Dựa vào những cuộc thăm dò mới nhất do Trường đại học Suffolk, Mỹ, công bố thì với tỉ lệ này, ông Trump đang trở thành ứng viên hàng đầu của đảng Cộng hòa trong cuộc đua vào Nhà Trắng năm 2016 trong lúc mới một tháng trước đó, tỉ lệ ủng hộ cho tỉ phú Trump chỉ là 9%...
Lý giải về sự "lật kèo" này, nhà phân tích Scot Faulkner của đảng Cộng hòa cho rằng phong cách "xổ toẹt" của ông Trump đã làm hả dạ những người bảo thủ: "Ông Trump thuộc dạng bạo miệng đến mức người ta gần như tin rằng ông là người có tư duy mới mẻ. Tôi nghĩ đó là lý do ông ta vượt lên đứng đầu". Corey Lewandowski, nhà quản lý chiến dịch tranh cử của Trump thì hỉ hả: "Chiến thuật của ông Trump đến nay vẫn hiệu quả".
Minh chứng cho đánh giá trên, theo Đài CNN, tại buổi gặp gỡ với ông Trump, cư dân thành phố Laconia thuộc bang New Hampshire đã bực tức bày tỏ nhiều vấn đề từ an ninh biên giới, kinh tế trì trệ cho đến đạo luật chăm sóc sức khỏe Obamacare. Những thất vọng từ lâu dồn nén nay có dịp xả ra và đó chính là những bậc thang đẩy ông Trump lên hàng đầu.
Tuy nhiên, giới phân tích cho rằng khả năng ông Trump duy trì vị trí dẫn đầu về lâu dài rồi trở thành ứng viên tổng thống chính thức của đảng Cộng hòa là không khả thi. Chuyên gia John Fortier thuộc Trung tâm Chính sách lưỡng đảng ở Washington bình luận: "Chắc chắn nhiều người biết tới ông ta vì những phát biểu gây tranh cãi. Nhưng khó mà tưởng tượng ra viễn cảnh ông ta giành được sự đề cử, thậm chí là tiến gần đến vị trí được đảng Cộng hòa đề cử".
Trước những tuyên bố gây sốc với cá nhân mình, sau mấy ngày im lặng, sáng 20/7/2015, ông McCain đã có phản ứng chính thức trong chương trình "Morning Joe" của Kênh truyền hình MSNBC, nhưng rất ngắn gọn. Khi được hỏi ông Trump có nợ mình một lời xin lỗi không, Thượng nghị sĩ John McCain trả lời: "Tôi không nghĩ thế! Nhưng tôi nghĩ ông ấy nợ một lời xin lỗi đối với gia đình của những người đã hy sinh trong cuộc chiến và những người đã từng bị bắt làm tù binh khi đang phục vụ nước Mỹ".
Con gái ông - Meghan McCain viết trên Twitter rằng cô thấy kinh khủng về những lời bình luận của ông Trump: "Tôi không thể tin những gì tôi đã đọc. Không còn lời nào để nói".
Về phía Nhà Trắng, người phát ngôn Josh Earnest cho hay, mặc dù Tổng thống Barack Obama có những khác biệt về quan điểm chính trị với ông McCain, nhưng những phát biểu của tỉ phú Trump sẽ không làm giảm đi sự tôn trọng của ông về những công lao của Thượng nghị sĩ John McCain đối với đất nước.
Với đảng Cộng hòa, nơi mà tỉ phú Trump đang hy vọng về một sự đề cử chính thức cho chức danh ứng viên tổng thống, Sean Spicer, trưởng nhóm chiến lược gia thuộc Ủy ban Quốc gia của đảng nói: "Đảng Cộng hòa và đất nước chúng tôi không có chỗ dành cho những hành vi xem thường người đáng kính".
Ông Mitt Romney, cựu Thống đốc bang Massachusetts - cũng đã từng ra ứng cử tổng thống - kết luận: "Thượng nghị sĩ John McCain từng bị những người lính miền Bắc Việt Nam bắn, còn ông Trump thì tự bắn hạ mình".


markdown:
|
|
| 380,000 đ
|
/ hop
Tp. Hồ Chí Minh »
Q. Tân Bình
06/08/2016
![]()
| 450,000 đ
|
/ hop
Tp. Hồ Chí Minh »
Q. Tân Bình
31/07/2016 |
|
Công Ty Cổ Phần MAYAVINA www. mayavina. com 406/ 19A Cộng Hòa, P.13, Quận Tân Bình, TP. HCM Tel : 0919958889 (Ms Diem) Hotline: 0908812768 (Mr. Thanh) Kem .. .
| Xem từ
|1 đến 15 (của 4717 Rao vặt) | 1
|
![]()
|Xem thêm|
|
|
|
|
|
© 2017
|
MST: 0307247568, ngày cấp: 17/02/2009, nơi cấp: Sở Kế Họach và Đầu Tư Tp. HCM.
Trụ sở: 85 Trần Thái Tông, P.15, Q.Tân Bình, Tp. HCM. Tel: 08-6678-1085. Hotline: 0908-191095.
BachHoa24.com không bán sản phẩm trực tiếp, chỉ chuyển tải thông tin hộ người đăng tin.

Set-Cookie: cookie_detector=proei_cookie_value; expires=Wed, 22-Mar-2017 17:52:59 GMT; path=/; domain=bachhoa24.com

Cache-Control: public

Content-Type: text/html


markdown:
|
|
Tp. Hồ Chí Minh 07/03/2013
CHO THUÊ MẶT BẰNG 4900M2 MẶT TIỀN 32M NỞ HẬU (Ngay sát ngã tư Nguyễn Xí) Bình Thạnh khu đông dân thích hợp mở xưởng, xây siêu thị ,nhà sách ,khu vui .. .
| 4,900 đ
|
/ tháng
Tp. Hồ Chí Minh »
Q. Bình Thạnh
23/12/2012 |
|
CHO THUÊ XƯỞNG Q. BÌNH TÂN ĐC: 236/ 8, 236/ 10 Mã Lò, Bình Trị Đông A, Bình Tân, Tp. HCM (gần bệnh viện Bình Tân) Hai căn dính liền nhau, có thể cho .. .
| Xem từ
|1 đến 15 (của 69 Rao vặt) | 1
|
![]()
|Xem thêm|
|
|
|
|
|
© 2017
|
MST: 0307247568, ngày cấp: 17/02/2009, nơi cấp: Sở Kế Họach và Đầu Tư Tp. HCM.
Trụ sở: 85 Trần Thái Tông, P.15, Q.Tân Bình, Tp. HCM. Tel: 08-6678-1085. Hotline: 0908-191095.
BachHoa24.com không bán sản phẩm trực tiếp, chỉ chuyển tải thông tin hộ người đăng tin.

Set-Cookie: cookie_detector=proei_cookie_value; expires=Wed, 22-Mar-2017 19:26:31 GMT; path=/; domain=bachhoa24.com


markdown:
**Trong những năm gần đây, thuốc chống đông non-vitamin K đường uống (NOAC) đã nổi lên như một thuốc thay thế cho warfarin trong phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch.**
HÓA GIẢI CHỐNG ĐÔNG TRONG THỜI ĐẠI CÁC THUỐC KHÁNG ĐÔNG NON-VITAMIN K ĐƯỜNG UỐNG MỚI
HÓA GIẢI CHỐNG ĐÔNG TRONG THỜI ĐẠI CÁC THUỐC KHÁNG ĐÔNG NON-VITAMIN K ĐƯỜNG UỐNG MỚI
*BSCK2. Nguyễn Ngọc Anh - BVND 115 - CT Hội Gây Mê Hồi Sức TP.HCM*
**Tóm tắt:**Trong những năm gần đây, thuốc chống đông non-vitamin K đường uống (NOAC) đã nổi lên như một thuốc thay thế cho warfarin trong phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch. Các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn đã chứng minh các thuốc này tác động trực tiếp lên thrombin (dabigatran) và yếu tố Xa (rivaroxaban, apixaban và edoxaban) và có hiệu quả tương tự như warfarin, nhưng có tỉ lệ chảy máu thấp hơn và ít tương tác với thuốc và thực phẩm. Ngoài ra, các thuốc NOAC có tác dụng chống đông dễ dự đoán hơn nhiều cho phép cố định liều điều trị và loại bỏ yêu cầu theo dõi đông máu thường quy. Từ khi các thuốc NOAC ra đời, một trong những mối quan ngại lớn của các bác sĩ lâm sàng là thiếu các thuốc antidote đặc hiệu để hóa giải tác dụng chống đông trong trường hợp có biến chứng xuất huyết đe dọa tính mạng hoặc phẫu thuật cấp cứu, nó đã hạn chế việc sử dụng những thuốc này trên những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao. Các antidote đặc hiệu mới (như idarucizumab, andexanet alfa và ciraparantag) cho thấy có nhiều triển vọng và có thể sẽ sớm đưa vào sử dụng trên lâm sàng. Bài viết này tóm tắt về dược lí học của các thuốc, tỷ lệ và kết quả của các biến chứng xuất huyết, các chiến lược điều trị hiện hành để hóa giải chống đông và những tiến bộ gần đây nhất về sự phát triển của các thuốc antidote đặc hiệu. **Từ khóa:**Chống đông, chảy máu, hóa giải, antidote, thuốc kháng đông non-vitamin K đường uống, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, andexanet alfa, idarucizumab, ciraparantag
ANTICOAGULATION REVERSAL IN THE ERA OF THE
ANTICOAGULATION REVERSAL IN THE ERA OF THE
**NON-VITAMIN K ORAL ANTICOAGULANTS**
**Abstract:**In recent years, non-vitamin K oral anticoagulants (NOACs) have emerged as an alternative to warfarin for the prevention and treatment of thrombo-embolic disease. Large randomized trials have demonstrated that these agents, which act by directly targeting thrombin (dabigatran) and factor Xa (rivaroxaban, apixaban, and edoxaban), are at least as effective as warfarin, with lower rates of bleeding and fewer interactions with food and drugs. In addition, NOACs have a more predictable anticoagulant effect, allowing a ﬁxed dose regimen and obviating the need for routine anticoagulation monitoring. Since the introduction of NOACs, one of the major concerns for clinicians has been the lack of speciﬁc agents to reverse their anticoagulant effect in case of life-threatening haemorrhagic complications or emergency surgery,which have limited their use in patients deemed at a higher risk of bleeding. New speciﬁc antidotes (e.g. idarucizumab, andexanet alfa, and ciraparantag) show promising data, and may soon become available for clinical use. In this article, we review the pharmacology of these agents, the incidence and outcomes of haemorrhagic complications, the available strategies for anticoagulation reversal, and the more recent advances for the development of speciﬁc antidotes. **Keywords:**Anticoagulation, bleeding, reversal, antidote, non-vitamin K oral anticoagulants, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, andexanet alfa, idarucizumab, ciraparantag.
1. GIỚI THIỆU
1. GIỚI THIỆU
Trong hơn 5 thập kỷ qua, chỉ có warfarin-thuốc kháng vitamin K là thuốc kháng đông đường uống duy nhất để phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch. Mặc dù, có hiệu quả nhưng warfarin có một số hạn chế gồm cửa sổ điều trị hẹp, khởi phát chậm và thời gian tác dụng dài, cần theo dõi chặt chẽ chức năng đông máu và tương tác với nhiều thuốc và thực phẩm. Đã có những bước tiến lớn trong công tác phòng chống đột quỵ trong những năm gần đây với sự ra đời của các thuốc kháng đông đường uống mới không phải thuốc kháng vitamin K đường uống (trước đây được gọi là thuốc kháng đông đường uống mới hay NOAC-novel oral anticoagulant) (Husted, 2014), các thuốc này tác động trên các yếu tố chuyên biệt của dòng thác đông máu như thrombin (dabigatran) hoặc yếu tố Xa (rivaroxaban, apixaban và edoxaban) (DeCaterina, 2013). Thuốc đầu tiên được chấp thuận bởi Cục kiểm soát thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) năm 2010 là dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), tiếp theo là rivaroxaban (Xarelto, Bayer) năm 2011 và apixaban (Eliquis, Pfizer và Bristol-Myers Squibb) năm 2012. Edoxaban (Lixiana, DaiXHNi Sankyo) được phê chuẩn tại Nhật năm 2011 và hiện đang được FDA xem xét.
Thuốc kháng đông đường uống non-vitamin K mới (NOAC) có tỉ lệ chảy máu thấp tương tự hoặc thấp hơn warfarin nhưng tương tác với thuốc và thực phẩm thấp hơn wafarin. Ngoài ra, hiệu quả kháng đông của chúng dễ dự đoán hơn nhiều cho phép cố định liều điều trị và loại bỏ yêu cầu phải theo dõi chức năng đông máu thường quy. Một trong những hạn chế tiềm năng của NOAC là chưa có antidote để trung hòa/hóa giải tình trạng đông máu trong trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng hoặc phẫu thuật cấp cứu. Tuy nhiên, điều này sẽ sớm thay đổi vì các thuốc antidote đặc hiệu của NOAC đang phát triển với kết quả đầy hứa hẹn trong thử nghiệm pha 2 đã được công bố gần đây (hình 1 và 2).
Bài báo nhằm cung cấp một cái nhìn tổng quan về dược lí học của các thuốc này, tỉ lệ mới mắc và kết quả của biến chứng xuất huyết, các chiến lược hiện hành để điều chỉnh chức năng đông máu trong trường hợp chảy máu và những tiến bộ gần đây nhất về sự phát triển của các thuốc antidote đặc hiệu.
![ ](http://media.bacsinoitru.vn/2016/04/19/kd-1_zpscboxdq4u.jpg)
![ ](http://media.bacsinoitru.vn/2016/04/19/kd-1_zpscboxdq4u.jpg)
**Hình 1:**Kiểm soát chảy máu liên quan tới NOAC
2.
2.
**TỔNG QUAN VỀ CHẢY MÁU** **DO** **WARFARIN**
Warfarin hoạt động bằng cách ức chế sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K gồm yếu tố II, VII, IX và X. Những yếu tố này được tổng hợp tại gan ở dạng tiền chất và được kích hoạt bởi phản ứng carboxyl hóa của axit glutamic đặc hiệu và cần sự có mặt của vitamin K với vai trò cofactor. Yếu tố II (prothrombin) có thời gian bán hủy từ 60-72 giờ, thời gian khởi phát tác dụng của warfarin là chậm và có thể không đạt được tác dụng kháng đông tối đa trước 4-5 ngày. Thuốc có sinh khả dụng cao, hấp thu nhanh chóng từ đường tiêu hóa và đạt nồng độ tối đa trong máu khoảng 90 phút sau uống (Hirsh, 2001). Warfarin trong máu gắn kết với protein huyết tương và được chuyển hóa chủ yếu bởi cytochrom P450 2C9, điều này lí giải một phần sự tương tác với nhiều thuốc của nó (Ansell, 2008).
Dữ liệu gộp từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ước tính nguy cơ chảy máu nặng hàng năm liên quan tới warfarin khoảng 1-2%, nhưng tỉ lệ có thể cao hơn (3-4%) trong các nghiên cứu trên cộng đồng thường bao gồm những bệnh nhân lớn tuổi có nhiều bệnh đi kèm và thường kiểm soát liều kém (Van derMeer, 1993; Jackson, 2001). Biến chứng nghiêm trọng nhất của warfarin là xuất huyết não (XHN) với thể tích khối máu tụ lớn hơn và kết quả lâm sàng xấu hơn XHN tự phát (Flaherty, 2008; Cucchiara, 2008). Ước tính có đến 10% bệnh nhân bị chảy máu nặng liên quan tới warfarin sẽ chết trong vòng 30 ngày và tử vong phối hợp với XHN chiếm khoảng 50% (Guerrouij, 2011). Yếu tố chính quyết định chảy máu là cường độ của tác dụng kháng đông và nguy cơ XHN tăng gấp đôi cho mỗi 1 điểm INR tăng (Singer, 1994).
Trong trường hợp chảy máu đe dọa tính mạng, cần tập trung vào việc hóa giải tác dụng kháng đông nhanh chóng. Vitamin K là cần thiết để tổng hợp mới các yếu tố đông máu và một liều 5-10 mg tĩnh mạch có thể bình thường hóa INR ở hầu hết bệnh nhân. Tuy nhiên, tác dụng chậm (24 giờ) (Garcia, 2012). Vì vậy, sử dụng vitamin K một mình là không hiệu quả và cần phối hợp với điều trị thay thế tích cực các yếu tố đông máu. Những lựa chọn hiện có gồm huyết tương tươi đông lạnh (FFP), phức hợp prothrombin đậm đặc (PCC) và yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp (rFVIIa, Novoseven). Huyết tương tươi đông lạnh là sản phẩm được sử dụng rộng rãi nhất để thay thế yếu tố đông máu, nhưng cần phải dùng thể tích lớn mới có thể bình thường hóa INR và còn có thêm nguy cơ phản ứng dị ứng và truyền nhiễm (Holbrook, 2012). Ngược lại, PCC có chứa các yếu tố đông máu nhiều hơn và ba sản phẩm thương mại hiện có gồm: PCC 3 yếu tố (gồm yếu tố II, IX và X; Profilnine SD và Bebulin VH), PCC 4 yếu tố (gồm II, VII , IX và X; Octaplex, Beriplex và Cofact) và PCC hoạt hóa (aPCC, yếu tố đông máu ở dạng hoạt tính; FEIBA). Phức hợp prothrombin đậm đặc có tác dụng hóa giải INR nhanh hơn FFP (Fredriksson, 1992; Demeyere, 2010; Boulis, 1999) và một nghiên cứu quan sát tiền cứu cũng ghi nhận có kết quả cải thiện với biến chứng xuất huyết lớn, mở rộng khối máu tụ ít hơn và kết quả chức năng tại 3 tháng tốt hơn (Frontera, 2014). Nguy cơ huyết khối của PCC 4 yếu tố là 1,8% và của PCC 3 yếu tố là 0,7% (Dentali, 2011). Bằng chứng về rFVIIa hiện ít rõ ràng. Dữ liệu từ các nghiên cứu loạt ca nhỏ cho thấy giảm INR ở nhiều mức độ khác nhau, nhưng sử dụng rFVIIa không làm giảm lượng máu mất trong mô hình thực nghiệm ở người bị chảy máu do sinh thiết (Skolnick, 2010; Deveras, 2002; Lin, 2003).
Dựa trên những bằng chứng có sẵn, các hướng dẫn hiện nay khuyến cáo nên sử dụng PCC 4 yếu tố kết hợp với vitamin K 5-10 mg tĩnh mạch cho bệnh nhân chảy máu nặng do warfarin. Tuy nhiên, đáng chú ý là bất chấp có sự điều chỉnh INR nhanh chóng nhưng tiên lượng của XHN liên quan tới warfarin vẫn còn rất xấu, với nguy cơ mở rộng khối máu tụ và tỉ lệ tử vong trong bệnh viện cao (Dowlatshahi, 2012; Zubkov, 2008).
**3. DABIGATRAN**
**3.1. DƯỢC LÍ HỌC**
Dabigatran là một thuốc ức chế cạnh tranh trực tiếp thrombin mạnh, cả ở dạng tự do và gắn với fibrin. Nó là một tiền thuốc (prodrug) có sinh khả dụng khoảng 6% và chuyển đổi thành dabigatran nhanh chóng sau uống nhờ men esteraza huyết thanh. Dabigatran có thời gian bán hủy trong huyết thanh từ 12-17 giờ, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 2 giờ sau uống và 80% thuốc được bài tiết qua thận (Eriksson, 2009) (bảng 1).
**Đặc điểm dược động học của các thuốc NOAC**
Bảng 1:
Bảng 1:
| |Liều dùng | |Dabigatran | |Rivaroxaban | |Apixaban | |Edoxaban
|Rung nhĩ không bệnh van tim||150mg 2 lần/ngày||20mg 1 lần/ngày||5mg 2 lần/ngày||60mg 1 lần/ngày|
|Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu||220mg 1 lần/ngày||10mg 1 lần/ngày||2,5mg 2 lần/ngày||30mg 1 lần/ngày|
|Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu/thuyên tắc phổi||150mg 2 lần/ngày||15mg 2 lần/ngày trong 21 ngày, sau đó 20mg 1 lần/ngày||10mg 2 lần/ngày trong 7 ngày, sau đó 5mg 2 lần/ngày||60mg 1 lần/ngày sau khởi dùng heparin|
|Trọng lượng phân tử (Da)||628||436||460||548|
|Tác dụng trên||II||Xa||Xa||Xa|
|Sinh khả dụng ( %)||6||63-79||66||50|
|Thời gian đạt nồng độ tối đa (giờ)||2-3||2-4||1-3||1-3|
|Thời gian bán hủy||12-17||7-13||8-15||9-11|
|Gắn protein ( %)||35||95||87||54|
|Chuyển hóa||80% thận, 20% gan||1/3 thận, 2/3 gan||25% thận, 75% phân||35% thận, 63% gan|
|Tương tác||ức chế P-gp||ức chế CYP3A4, ức chế P-gp||ức chế CYP3A4, ức chế P-gp||ức chế CYP3A4, ức chế P-gp|
|Chỉ định||Phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống trong rung nhĩ không bệnh van tim. |
Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu sau thay khớp gối và háng
|Phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống trong rung nhĩ không bệnh van tim. |
Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu sau thay khớp gối và háng
|Phòng ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống trong rung nhĩ không bệnh van tim. |
Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu sau thay khớp gối và háng
|Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu sau thay khớp gối và háng (tại Nhật)|
Nghiên cứu RE-LY cho thấy dabigatran ở liều 150mg 2 lần/ngày (BID) vượt trội hơn warfarin trong ngăn ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống với nguy cơ chảy máu lớn là như nhau (Connolly, 2009). Lợi ích của dabigatran cũng đã được chứng minh trong phòng ngừa thuyên tắc huyết khối sau phẫu thuật thay khớp gối hoặc khớp háng (Eriksson, 2005, 2007) và trong điều trị các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp tính (Ginsberg, 2009). Thuốc không được khuyến cáo ở bệnh nhân có van tim cơ học dựa trên nghiên cứu RE-ALIGN, nghiên cứu này đã phải chấm dứt sớm vì quá nhiều biến cố thuyên tắc huyết khối và chảy máu ở những bệnh nhân điều trị dabigatran (Eikelboom, 2013).
**3.2. NGUY CƠ CHẢY MÁU**
Trong nghiên cứu RE-LY, tỉ lệ chảy máu nặng là 3,36% ở nhóm warfarin so với 2,71% mỗi năm ở nhóm điều trị 110mg dabigatran (P =0,003) và 3,11% mỗi năm ở nhóm điều trị 150mg dabigatran (P =0,31) (Connolly, 2009). Tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa nặng cao hơn có ý nghĩa thống kê ở liều 150mg dabigatran, nhưng xuất huyết đe dọa tính mạng và xuất huyết não thường xảy ra hơn với warfarin so với cả hai liều dabigatran. Kết quả của XHN cũng tốt hơn ở nhóm điều trị dabigatran với tỉ lệ chảy máu gây tử vong và số lượng bệnh nhân cần phẫu thuật cấp cứu thấp hơn (Hart, 2012), dabigatran có tỉ lệ chảy máu chu phẫu là tương đương với warfarin (Healey, 2012). Dữ liệu từ siêu phân tích xác nhận có sự giảm tỉ lệ chảy máu nặng (nguy cơ tương đối [RR] 0,88; KTC 95% 0,78-0,98] và XHN ở bn điều trị dabigatran so với thuốc kháng vitamin K (Dentali, 2012; Chatterjee 2013).
Sau khi phê duyệt dabigatran đầu tiên tại Mỹ năm 2010, FDA đã nhận được số lượng các báo cáo cao bất thường về chảy máu kết hợp với sử dụng loại thuốc này. Cơ sở dữ liệu Mini-Sentinel đã kiểm tra so sánh XHN và xuất huyết tiêu hóa ở những bn mới dùng dabigatran và warfarin từ tháng 10/2010 đến tháng 5/2011. Kết quả cho thấy tỉ lệ chảy máu do dùng dabigatran trong thời gian đó không cao hơn so với bn dùng warfarin và kết luận rằng số lượng lớn các báo cao ca lâm sàng về chảy máu liên quan với dabigatran có thể giải thích là xu hướng thiên vị trong báo cáo tác dụng phụ của các loại thuốc mới phát hành, còn gọi là hiệu ứng Weber (Southworth, 2013).
Các nghiên cứu khác về thuốc sau khi ra thị trường cũng đề cập đến sự an toàn của dabigatran trong thực tế. Một nghiên cứu đoàn hệ lớn ở Đan Mạch trên 4.978 bệnh nhân bảo hiểm Medicare điều trị dabigatran đã không tìm thấy bằng chứng chảy máu quá mức so với warfarin (Larsen, 2013). Xuất huyết dạ dày-ruột do dabigatran liều 110mg BID là thấp hơn và tương tự với liều dabigatran 150mg BID, trong khi XHN là thấp hơn ở cả hai liều dabigatran. Tương tự như vậy, kết quả của một nghiên cứu quan sát đoàn hệ so sánh dabigatran với warfarin trong thời gian 27 tháng (10/2010-12/2012) trên hơn 134.000 bệnh nhân lớn tuổi (18.205 bn dabigatran), cho thấy dabigatran phối hợp với giảm nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ, XHN và tử vong nhưng tăng nguy cơ chảy máu tiêu hóa nặng so với warfarin (Graham, 2015).
Một nghiên cứu khác của Hernandez sử dụng chung các dữ liệu này lại đi đến kết luận khác. Nghiên cứu này trên một tập hợp nhỏ hơn nhiều (631 bn dabigatran) với cỡ mẫu chọn ngẫu nhiên 5% bn bảo hiểm Medicare với rung nhĩ mới chẩn đoán khởi dùng dabigatran hoặc warfarin và có thời gian nghiên cứu ngắn hơn (11 tháng, 10/2010-10/2011). Dabigatran phối hợp với tỉ lệ chảy máu nặng cao hơn (tỉ số nguy cơ [HR] 1,3; KTC 95% 1,20-1,41), nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao hơn (HR 1,58; KTC 95% 1,36-1,83) nhưng nguy cơ XHN thấp hơn (HR 1,85; KTC 95% 1,64-2,07).
Cần nhiều dữ liệu hơn nữa để hiểu rõ hơn về các nguy cơ phối hợp với việc sử dụng ở thế giới thực, đặc biệt là ở những bệnh nhân nguy cơ cao.
**3.3. ĐO HIỆU QUẢ CỦA THUỐC KHÁNG ĐÔNG**
Mặc dù, không cần theo dõi thường quy trong điều chỉnh liều NOAC, nhưng trong những tình huống đặc biệt (quá liều, chảy máu cấp hoặc trong trường hợp phẫu thuật cấp cứu) một số xét nghiệm có thể giúp đánh giá tác dụng của thuốc kháng đông. Đối với dabigatran, xét nghiệm nhạy nhất là thời gian thrombin (TT) để đo hoạt động trực tiếp của thrombin (van Ryn, 2010). Thời gian đông ecarin (ecarin clotting time - ECT) và TT xác định bởi test Hemoclot cũng đo trực tiếp ức chế thrombin nhưng ít nhạy. Trong số các xét nghiệm đông máu thường quy, thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) có thể giúp đánh giá về hoạt động kháng đông của dabigatran nhưng không có sự tương quan tuyến tính, đặc biệt ở nồng độ trên ngưỡng điều trị (Stangier, 2007). Không có xét nghiệm nào ở đây có thể đánh giá chính xác độ mạnh của thuốc kháng đông.
**3.4. KIỂM SOÁT**
**3.4.1. CÁC BIỆN PHÁP CHUNG**
Cho đến khi có thuốc giải (antidote) để sử dụng trên lâm sàng, điều trị hỗ trợ vẫn đóng vai trò chính trong trường hợp có biến chứng xuất huyết. Tạm ngưng thuốc, kiểm tra nguồn chảy máu và nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ chung bao gồm đè ép, cầm máu bằng phẫu thuật hay nội soi và bù dịch và các sản phẩm máu (Camm, 2012; Heidbuchel, 2013; Vılchez, 2014; Huisman, 2012). Có thể sử dụng than hoạt tính nếu nghi ngờ dùng quá liều thuốc gần nhất (2 giờ) (Suryanarayan, 2014). Lọc máu cũng có thể xem xét để loại bỏ thuốc đặc biệt ở bệnh nhân suy thận. Trong một nghiên cứu trên 6 bn bệnh thận mãn giai đoạn cuối đang chạy thận nhân tạo được điều trị một liều 50mg dabigatran, 62% thuốc lưu hành đã được loại bỏ sau 2 giờ và 68% sau 4giờ (Stangier, 2010).
**4.3.2. THUỐC CẦM MÁU**
Trong mô hình chảy máu đuôi chuột, aPCC ở liều 50 hoặc 100 U/kg đã giảm đáng kể thời gian chảy máu kéo dài do dùng dabigatran liều cao (1 mmol/kg bolus + 0,5 mmol/kg/giờ truyền trong 25 phút) (van Ryn, 2008). Tương tự như vậy, trong mô hình chuột XHN PCC 4 yếu tố với liều 100 U/kg ngăn chặn sự mở rộng khối máu tụ do dabigatran (Zhou, 2011). Nhưng các nghiên cứu trên người báo cáo kết quả không giống như vậy. Marlu sử dụng test thrombin generation (TG) và thấy PCC 4 yếu tố làm hóa giải tác dụng kháng đông của dabigatran (trong ống nghiệm) và đặc biệt là FEIBA ở người tình nguyện khỏe mạnh. Phức hợp prothrombin đậm đặc có tiềm năng trong điều chỉnh thrombin nội sinh, trong khi FEIBA điều chỉnh thrombin đỉnh, độ trễ (lag-time) và thời gian đạt đỉnh. Nghiên cứu đầu tiên trên cơ thể người đã được Eerenberg tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả của PCC 4 yếu tố trong phục hồi tác dụng kháng đông của dabigatran và rivaroxaban. Đây là nghiên cứu ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược trên 12 nam tình nguyện khỏe mạnh điều trị dabigatran 150mg BID hoặc rivaroxaban 20mg mỗi ngày trong 2,5 ngày, sau đó được bolus 50 UI/kg PCC hoặc 1 thể tích nước muối tương đương. Sau thời gian lọc sạch (washout period), các nhóm thay đổi chéo để nhận thuốc kháng đông khác theo giao thức tương tự. Dabigatran làm tăng aPTT, ECT và TT, nhưng PCC không thể hóa giải được những tác dụng kháng đông này.
Yếu tố VIIa tái tổ hợp (0,1 hoặc 0,5 mg/kg) cho thấy làm giảm thời gian chảy máu và kéo dài aPTT do dabigatran (bolus 1 mmol/kg + 0,5 mmol/kg truyền tĩnh mạch trong 25 phút) trong mô hình chảy máu đuôi chuột. Tuy nhiên, trái ngược với PCC, rFVIIa không làm giảm sự mở rộng khối máu tụ hoặc tử vong trong mô hình chuột XHN. Thuốc đã được sử dụng để kiểm soát chảy máu sau phẫu thuật tim liên quan tới dabigatran nhưng bằng chứng của khuyến cáo này là yếu (Warkentin, 2012).
Thuốc chống tiêu sợi như acid tranexamic hoặc aprotinin đã chứng minh không hiệu quả trong việc giảm thời gian chảy máu do các thuốc ức chế trực tiếp thrombin và không được khuyến cáo cho bệnh nhân dùng dabigatran (Elg, 2001).
**4.4.3. THUỐC ANTIDOTE**
Mặc dù, các biện pháp hỗ trợ và thay thế các yếu tố đông máu bằng PCC hoặc rFVIIa có thể cứu sống bn và vẫn còn là nền tảng trong kiểm soát hiện nay, nhưng điều trị tối ưu trong trường hợp chảy máu do thuốc kháng đông là sử dụng các antidote đặc hiệu và bất hoạt các thuốc kháng đông.
Idarucizumab là một antidote đặc hiệu cho dabigatran được phát triển bởi Boehringer Ingelheim. Phân tử này là một mảnh kháng thể nhân bản gắn với dabigatran với ái lực lớn hơn thrombin khoảng 350 lần, ngăn chặn việc gắn kết với thrombin và trung hòa tác dụng kháng đông của thuốc (Schiele, 2013; Glund, 2013). Trong nghiên cứu
*in vivo*ở chuột cho thấy ở nồng độ dabigatran 200 ng/ml tác dụng trung hòa xảy ra trong vòng 1 phút sau tiêm một liều bolus tĩnh mạch idarucizumab. Ở người, các kết quả từ nghiên cứu đầu tiên pha 1 đã được trình bày tại hội nghị khoa học 2013 của Hội Tim mạch Mỹ. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược này trên 145 nam tình nguyện khỏe mạnh, các nhà nghiên cứu đã đánh giá sự an toàn, khả năng dung nạp, dược động học và dược lực học của các mảnh kháng thể này. Trong bước đầu tiên, khả năng dung nạp của các mảnh kháng thể được thử nghiệm bằng cách truyền tĩnh mạch tăng liều lên đến 8g. Bước thứ hai, đánh giá khả năng hóa giải kháng đông do dabigatran với truyền ba liều khác nhau (1, 2 và 4 g) trong 5 phút sau điều trị trước đó với dabigatran (220mg BID trong 3 ngày). Tác dụng kháng đông của dabigatran và sự hóa giải thuốc được đánh giá bằng test pha loãng TT (Hemoclot DTI assay), TT, aPTT, ECT và thời gian đông máu hoạt hóa (activated clotting time - ACT). Dabigatran kéo dài thời gian đông máu của tất cả các marker đông máu và có sự hóa giải phụ thuộc liều dùng khi tăng liều thuốc antidote. Thời gian thrombin bị hóa giải từ tỉ lệ >14 lần so với ban đầu xuống <2 lần. Sự hóa giải này là hoàn toàn và kéo dài ở 7/9 người được chỉ định 2g và trong tất cả những người dùng 4g. Nghiên cứu pha 3 (RE-VERSE AD) đang được tiến hành trên những bệnh nhân chảy máu do dabigatran hoặc cần phải phẫu thuật cấp cứu.
Một thuốc hóa giải tác dụng kháng đông khác là ciraparantag (PER977), đây là 1 phân tử cation nhỏ tổng hợp, tan trong nước được phát triển bởi Perosphere Inc. Thuốc gắn với heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp, fondaparinux, dabigatran và các thuốc ức chế yếu tố Xa mới bằng liên kết hydro và tương tác charge-charge (charge-charge interaction) (Laulicht, 2012). Trong các xét nghiệm cầm máu tromboelastography (ex vivo) và trong mô hình chảy máu đuôi chuột cắt ngang (rat-tail-transection bleedingmodel), ciraparantag đã hóa giải hoàn toàn tác dụng của dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, fondaparinux và heparin. Nhưng những nghiên cứu trên người điều trị dabigatran hiện chưa có.
![ ](http://media.bacsinoitru.vn/2016/04/19/kd-2_zpseinofhru.jpg)
*Hình 2:* *Cơ chế hoạt động của các thuốc NOAC và antidote của chúng. (A) Phức hợp prothrombinase gồm yếu tố Xa và IIa, xúc tác quá trình chuyển prothrombin (II) thành thrombin (IIa) dẫn tới tạo fibrin và kết tập tiểu cầu. Dabigatran ức chế trực tiếp thrombin còn các thuốc ức chế yếu tố Xa (a-Xa) ức chế trực tiếp yếu tố Xa. (B) Andexanet alfa (And-a) là 1 thuốc bất hoạt yếu tố Xa tái tổ hợp, nó gắn với các thuốc ức chế yếu tố Xa trong tuần hoàn và cho phép yếu tố Xa chuyển prothrombin thành thrombin và phục hồi dòng thác đông máu. (C) Idarucizumab (aDabi-Fab) là mảnh kháng thể người, nó gắn với dabigatran ngăn không cho thuốc gắn với thrombin và trung hòa tác dụng kháng đông của thuốc. (D) Phân tử nhỏ ciraparantag tổng hợp gắn hoàn toàn với các thuốc NOAC, phục hồi tác dụng blốc các yếu tố đông máu. (nguồn Enriquez A., 2015, European Society of Cardiology)*
**5. THUỐC ỨC CHẾ TRỰC TIẾP YẾU TỐ X** **a** **: RIVAROXABAN, APIXABAN VÀ EDOXABAN**
**5.1. DƯỢC LÍ HỌC**
Rivaroxaban và apixaban là hai thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa hiện được chấp thuận tại Bắc Mỹ và Châu Âu, trong khi Edoxaban đã được chấp thuận ở Nhật từ tháng 4/2011. Các thuốc này ức chế có thể hóa giải yếu tố Xa tự do và yếu tố Xa gắn với cục máu đông, do đó ngăn ngừa sự chuyển đổi prothrombin thành thrombin và sau đó hình thành cục máu đông fibrin. Chúng có khả dụng sinh học cao, dao động khoảng 50% đối với apixaban, 62% với edoxaban và đến 100% với rivaroxaban khi dùng kèm với thức ăn (Lau, 2014). Sự khác nhau chính là liều dùng một lần mỗi ngày đối với rivaroxaban và edoxaban so với liều hai lần mỗi ngày của apixaban (bảng 1).
Rivaroxaban, apixaban và edoxaban có hiệu quả như nhau hoặc cao hơn enoxaparin trong phòng ngừa các biến cố huyết khối tắc mạch sau phẫu thuật chỉnh hình (Eriksson, 2008; Fuji, 2014). Rivaroxaban không thua kém enoxaparin + warfarin tiếp theo ở những bệnh nhân đã thành lập huyết khối tĩnh mạch, với nguy cơ chảy máu hoặc chảy máu nặng là tương tự nhau (Bauersachs, 2010). Apixaban và edoxaban cũng không thua kém enoxaparin nhưng có nguy cơ chảy máu ít hơn đáng kể (Agnelli, 2013; Buller, 2013).
Trong rung nhĩ không bệnh van tim, cả rivaroxaban trong nghiên cứu ROCKET AF và edoxaban trong nghiên cứu AF-TIMI 48 đều cho thấy không thua kém so với warfarin trong phòng ngừa đột quỵ hoặc tắc mạch hệ thống (Patel, 2011). Mặt khác, cũng sử dụng tiêu chí chính tương tự, nghiên cứu ARISTOTLE cho thấy apixaban vượt trội hơn warfarin (Granger, 2011). Cả ba thuốc ức chế yếu tố Xa đều an toàn như nhau hoặc tốt hơn so với warfarin, với tỉ lệ chảy máu nặng và XHN tương đương hoặc thấp hơn. Apixaban và edoxaban liều thấp (30mg) cũng đều làm giảm tỉ lệ tử vong do tất cả nguyên nhân (Giugliano, 2013).
**5.2. NGUY CƠ CHẢY MÁU**
Khi sử dụng để phòng ngừa huyết khối sau thay khớp háng hoặc gối, nguy cơ chảy máu nặng liên quan đến rivaroxaban dao động từ 0,3-0,6% với liều dùng 10mg mỗi ngày trong thời gian 2-6 tuần. Trong nghiên cứu ROCKET AF, tỉ lệ chảy máu nặng hàng năm của rivaroxaban và warfarin là như nhau (3,6 so với 3,4%; P =0,58). Điều thú vị là tỉ lệ XHN thấp hơn đáng kể ở nhóm rivaroxaban so với nhóm warfarin (0,5 so với 0,7% mỗi năm; P =0,02), trong khi xuất huyết tiêu hóa thường gặp hơn ở nhóm rivaroxaban (3,2 so với 2,2%; P <0,001), một thực tế là do sự hiện diện của thuốc hoạt động trong lòng ống tiêu hóa và có thể gây ra hoặc làm nặng thêm sự chảy máu từ những tổn thương tại chổ. Siêu phân tích các thử nghiệm lâm sàng lớn so sánh rivaroxaban với warfarin đã xác nhận tỉ lệ chảy máu nặng của cả hai loại thuốc là như nhau (RR 1,01; KTC 95% 0,89-1,16) và giảm nguy cơ XHN với rivaroxaban (Dentali, 2012; Chatterjee, 2013).
Tỉ lệ chảy máu nặng hàng năm của apixaban thấp hơn so với warfarin trong nghiên cứu ARISTOTLE (2,13 so với 3,09% mỗi năm; HR 0,69; KTC 95% 0,60-0,80; P <0.001), XHN ít hơn (0,33 so với 0,80% mỗi năm; HR 0,42; KTC 95% 0,30-0,58) nhưng tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa là tương tự (0,76 so với 0,85% mỗi năm; HR 0,86; KTC 95% 0,70-1,15) (Hylek, 2014). Ngoài ra, kết quả XHN là tốt hơn với apixaban, dẫn đến nhập viện ít hơn, can thiệp nội khoa hoặc phẫu thuật, truyền máu hoặc thay đổi điều trị chống huyết khối cũng ít hơn.
Trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48, liều cao và thấp của edoxaban đều có liên quan với tỉ lệ chảy máu nặng thấp hơn so với warfarin (2,75 và 1,61% mỗi năm, so với 3,73% mỗi năm) (Giugliano, 2013).
**5.3. ĐO TÁC DỤNG THUỐC KHÁNG ĐÔNG**
Tất cả các thuốc ức chế yếu tố Xa kéo dài PT và thường là giá trị bình thường ngoại trừ tác dụng kháng đông còn lại của các loại thuốc này, nhưng độ nhạy phụ thuộc vào thuốc thử sử dụng (Tripodi, 2011). Chỉ số chuyên biệt hơn cho tác dụng kháng đông là đo hoạt động chống yếu tố Xa thông qua xét nghiệm chất nhiễm sắc (chromogenic assays), nhưng xét nghiệm này không phải có sẵn trong hầu hết các cơ sở điều trị và không có dữ liệu về điểm cắt và định nghĩa rõ ràng về ngưỡng an toàn (Barrett, 2010).
**5.4. KIỂM SOÁT**
**5.4.1. CÁC BIỆN PHÁP CHUNG**
Thực hành tương tự như với dabigatran, ngưng thuốc và áp dụng các biện pháp hỗ trợ chung là các bước quan trọng nhất trong trường hợp chảy máu nặng hoặc đe dọa tính mạng kết hợp với các thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa (Turpie, 2012). Than hoạt tính có thể làm giảm tiếp xúc với apixaban 50% khi dùng sau 2 giờ và 28% khi dùng sau 6 giờ (Wang, 2014). Do rivaroxaban và apixaban gắn với protein huyết tương cao nên không lọc máu được (bảng 2 và 3).
**Chiến lược kiểm soát chảy máu do warfarin và các thuốc NOAC**
Bảng 2:
Bảng 2:
| |Warfarin | |Dabigatran | |Rivaroxaban, apixaban, endoxaban
| |Biện pháp chung |Ngưng thuốc, đè ép, phẫu thuật cầm máu, truyền dịch-máu||Ngưng thuốc, đè ép, phẫu thuật cầm máu, truyền dịch||Ngưng thuốc, đè ép, phẫu thuật cầm máu, truyền dịch|
| |Than hoạt tính |Nếu liều cuối <2 giờ||Nếu liều cuối <2 giờ||Nếu liều cuối <2 giờ|
| |Lọc máu |Không có lợi (gắn protein cao)||Lấy bỏ 62-68% thuốc lưu hành||Không có lợi (gắn protein cao)|
| |Yếu tố đông máu |PCC (25 U/kg, lặp lại nếu cần); FFP (10-15 ml/kg); rFVIIa (90 ug/kg)||PCC (25 U/kg, lặp lại nếu cần); rFVIIa (90 ug/kg)||PCC (25 U/kg, lặp lại nếu cần) hoặc FEIBA (50 IE/kg, max 200 IE/ngày); rFVIIa (90 ug/kg)|
| |Ức chế chuyên biệt |Vitamin K (5-10 mg tm)||Idarucizumab (pha 1), Ciraparantag (tiền lâm sàng)||Andexanet alfa (Pha 1–3), Ciraparantag (Pha 1)|**Bảng 3:**So sánh các antidote đặc hiệu của các thuốc NOAC
| |Thuốc | |Idarucizumab(Boehringer Ingelheim) | |Andexanet alfa (Portola Pharmaceuticals) | |Ciraparantag (Perosphere)
| |Mục tiêu |Dabigatran||Ức chế Xa (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, |
Betrixaban)
|Dabigatran, ức chế Xa |
(Rivaroxaban, Apixaban,
Edoxaban, Betrixaban),
Fondaparinux, heparin
| |Cấu tạo |Mảnh kháng thể người||Yếu tố Xa người tái tổ hợp xúc tác bất hoạt||Phân tử nhỏ tổng hợp (512 Da)|
| |Cơ chế |Gắn với dabigatran không hoàn toàn với ái lực mạnh hơn thrombin 350 lần||Gắn hoàn toàn với thuốc ức chế trực tiếp Xa||Gắn với heparin và thuốc ức chế Xa và IIa uống qua cầu nối hydro|
| |Nghiên cứu in vitro |Hóa giải thời gian đông máu kéo dài do dabigatran||Hóa giải hoàn toàn và phụ thuộc liều rivaroxaban, apixaban và betrixaban trong huyết tương người||Hóa giải hoàn toàn hoạt động chống Xa của rivaroxaban, apixaban và edoxaban|
| |Mô hình động vật |Giảm mất máu và tử vong trên mô hình lợn chấn thương gan||Giảm mất máu do rivaroxaban trên mô hình chuột (đuôi cắt ngang) và thỏ (rách gan)||Giảm chảy máu trên mô hình đuôi chuột cắt ngang|
| |Thử nghiệm lâm sàng |Pha 1: Hóa giải tức thì, hoàn toàn và kéo dài tác dụng chống đông do dabigatran ở người khỏe mạnh; Pha 3 đang tiến hành||Pha 1: Hóa giải phụ thuộc liều rivaroxaban ở người khỏe mạnh; Pha 2: Hóa giải nhanh chóng rivaroxaban và apixaban. Edoxaban đang nghiên cứu; Pha 3: Hóa giải nhanh chóng apixaban. Rivaroxaban đang nghiên cứu. Edoxaban đã lên kế hoạch nghiên cứu.||Pha 1: Hóa giải nhanh chóng và kéo dài edoxaban|**5.4.2. THUỐC CẦM MÁU**
PCC, aPCC và rFVIIa có hiệu quả một phần trong hóa giải tác dụng kháng đông do rivaroxaban (in vitro). Perzborn ghi nhận aPCC và rFVIIa có hiệu quả hơn PCC trong hóa giải sự kéo dài PT, CT và TG lag-time nhưng tác dụng hóa giải không hoàn toàn, đạt được sự ổn định với hiệu quả tối đa khoảng 50%.
Trên các mô hình động vật, PCC, APCC và rFVIIa cũng cho thấy khả năng cải thiện các thông số xét nghiệm đông máu nhưng hiệu quả trên thời gian chảy máu là rất khác nhau (Godier, 2012; Perzborn, 2013). Trong mô hình chuột XHN do rivaroxaban, FFP, PCC và rFVIIa ngăn chặn sự mở rộng khối máu tụ quá mức (Zhou, 2013).
Trong nghiên cứu được Eerenberg trích dẫn trước đây, rivaroxaban gây kéo dài PT hoạt hóa (15,8±1,3 so với 12,3±0,7 giây tại mức cơ sở; P <0,001) đã bị hóa giải hoàn toàn và tức thì bằng PCC 4 yếu tố (12,8±1,0 giây; P <0,001). Hiệu quả tương tự cũng xảy ra với thrombin nội sinh, nó bị ức chế bởi rivaroxaban (51±22 so với 92±22% tại mức cơ sở; P =0,002) và được bình thường hóa bằng PCC 4 yếu tố (114±26%; P <0,001). Mặc dù, những kết quả này rất hứa hẹn, nhưng cần phải xem xét khả năng cải thiện các thông số xét nghiệm và tác dụng của PCC hoặc rFVII vì chúng chưa được nghiên cứu trên những bệnh nhân chảy máu do rivaroxaban.
Thông tin về tác dụng của yếu tố đông máu đậm đặc trên tác dụng kháng đông do apixaban còn hạn chế. Dữ liệu hiện có cho rằng PCC, rFVIIa và fibrinogen đậm đặc cải thiện các thông số xét nghiệm, nhưng chúng không hóa giải được sự chảy máu trên mô hình thỏ (Martin, 2013; Escolar, 2013).
**5.4.3. THUỐC ANTIDOTE**
Andexanet alfa là antidote dạng tiêm của thuốc ức chế yếu tố Xa được phát triển gần đây bởi Portola Pharmaceuticals. Protein tái tổ hợp này là một dạng biến đổi của yếu tố Xa, nó xúc tác làm bất hoạt nhưng vẫn giữ ái lực cao gắn kết với thuốc ức chế yếu tố Xa (Lu, 2013). Andexanet alfa hóa giải ngay lập tức tác dụng kháng đông của rivaroxaban, apixaban và edoxaban và phụ thuộc vào liều dùng, và trong hai mô hình động vật thuốc antidote này làm giảm chảy máu >85% (Hollenbach, 2013).
Trong nghiên cứu pha 1, 32 người tình nguyện khỏe mạnh được chọn ngẫu nhiên để tiêm 4 liều tĩnh mạch andexanet alfa hoặc giả dược, và rivaroxaban được thêm vào mẫu huyết tương ex vivo (Crowther, 2013). Thuốc antidote hóa giải tác dụng chống yếu tố Xa theo kiểu phụ thuộc liều dùng và không có biến cố huyết khối nào. Tháng 12/2013, kết quả pha 2 của nghiên cứu mù đôi, kiểm soát giả dược đã được trình bày tại hội nghị của Hội Huyết học Mỹ (American Society of Hematology). Nghiên cứu này trên 18 người tình nguyện khỏe mạnh được điều trị rivaroxaban liều uống 20mg mỗi ngày trong 6 ngày và sau đó được dùng liều bolus tĩnh mạch andexanet alfa hoặc giả dược tại ngày 6. Liều 210mg hóa giải 32% hoạt động chống yếu tố Xa và liều 420mg hóa giải 51% hoạt động chống yếu tố Xa. Ngoài ra, sự ức chế tạo thrombin và kéo dài cả PT và ACT do rivaroxaban cũng bị hóa giải một phần bằng exanet alfa theo kiểu phụ thuộc liều. Thuốc được dung nạp tốt và không có biến cố huyết khối hay tác dụng phụ nghiêm trọng nào. Kết quả của exanet alfa trên apixaban cũng được công bố tại hội nghị 2013 của Hội huyết khối và đông cầm máu quốc tế (International Society of Thrombosis and Haemostasis). Trong nghiên cứu pha 2 ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, mù đôi này, 27 người tình nguyện khỏe mạnh được điều trị từ ngày 1-6 với apixaban 5mg BID và sau đó chọn ngẫu nhiên theo tỉ lệ 6:3 để tiêm tĩnh mạch exanet alfa (ba liều khác nhau: 90, 210 hoặc 420mg) hoặc nước muối tại ngày 6, 3 giờ sau khi nhận liều apixaban cuối cùng. Kết quả cho thấy hóa giải hoạt động kháng đông của apixaban phụ thuộc liều. Hai phút sau chỉ định 420mg exanet alfa (n =6), hoạt động kháng đông của apixaban giảm >95% khi đo hoạt động chống yếu tố Xa. Tương tự, liều 210mg làm giảm 80% hoạt động chống yếu tố Xa so với nước muối (n =9). Từ các nghiên cứu nói trên cho thấy một thực tế rằng, tác dụng kháng đông hồi phục mức độ như trước khi điều trị trong vài giờ sau tiêm bolus thuốc antidote, vì vậy có thể cần phải truyền thuốc liên tục để hóa giải tác dụng kháng đông trong thời gian dài hơn.
Kết quả gần đây nhất của nghiên cứu pha 3 ANNEXA-A đã được trình bày tại hội nghị khoa học 2014 của Hội Tim mạch Mỹ (Crowther, 2014). Trong phần đầu tiên, 33 bệnh nhân điều trị apixaban được chọn ngẫu nhiên để tiêm bolus 400mg andexanet alfa so với giả dược. Thuốc antidote làm bình thường hóa nhanh chóng nồng độ chống yếu tố Xa và thrombin, tác dụng đỉnh đạt được vài phút sau tiêm. Trong trường hợp không duy trì truyền liên tục, nồng độ chống yếu tố Xa tăng lên dần dần 25% sau 1 giờ và tương tự với giả dược sau 2 giờ. Không ghi nhận tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm các biến cố huyết khối. Phần thứ hai của nghiên cứu, bolus tĩnh mạch được tiếp theo sau với truyền 2 giờ hoặc giả dược, nghiên cứu vẫn đang tiến hành và kết quả sẽ sớm báo cáo. Nghiên cứu pha 3 là ANNEXA-R cũng đang diễn ra.
Tóm lại, các dữ liệu sơ bộ thu được từ thuốc antidote ciraparantag là rất có triển vọng. Phân tử này có hiệu quả hóa giải sự chảy máu phối hợp với các thuốc ức chế yếu tố Xa trên mô hình động vật xuất huyết nội và bên ngoài (Hollenbach, 2014). Hơn nữa, kết quả đầu tiên ở người trong nghiên cứu pha I đã được công bố. Trong nghiên cứu này, một liều ciraparantag tĩnh mạch duy nhất (100 và 300mg) 3 giờ sau chỉ định edoxaban đã phục hồi thời gian đông máu toàn bộ về mức cơ bản trong ≤10 phút và hiệu quả này duy trì trong 24 giờ (Ansell, 2014). Không giống như andexanet alfa, ciraparantag cho thấy không có bằng chứng của hoạt động tiền đông máu (procoagulant) được đánh giá bằng cách đo D-dimer, mảnh prothrombin 1,2 và chất ức chế yếu tố tổ chức (tissue factor pathway inhibitor-TFPI) và thời gian đông máu toàn bộ. Điều này cho thấy ngoài phổ rộng, nó có thể là một lợi thế tiềm năng hơn andexanet alfa. Tác dụng phụ có thể có là rối loạn vị giác (dysgeusia) và đỏ bừng mặt và quanh miệng thoáng qua.
**6. KẾT LUẬN**
Thuốc kháng đông non-vitamin K là thuốc thế hệ mới để phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch. Chúng đã được chứng minh hiệu quả với tác dụng kháng đông dễ dự đoán và không cần phải theo dõi thường quy, vì vậy các thuốc này đã dần dần thay thế warfarin trong một số chỉ định. Tuy nhiên, một trong những mối quan tâm lớn của các bác sĩ lâm sàng là thiếu các thuốc antidote đặc hiệu để kiểm soát các biến chứng xuất huyết nặng. Nhưng hiện nay đã có một dòng thuốc antidote đặc hiệu mới của các loại thuốc này đang phát triển ở các giai đoạn khác nhau và có lẽ sẽ lưu hành trong tương lai gần. Hy vọng rằng với sự ra đời của các thuốc antidote mới này sẽ xóa đi những lo ngại trong việc dùng các thuốc NOAC và có được sự hợp tác toàn diện hơn trong thực hành lâm sàng.
**TÀI LIỆU THAM KHẢO**
1. Husted S, de Caterina R, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann F, Huber K et al. (2014). Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs): no longer new or novel. Thromb Haemost, 111: pp. 781–2.
2. DeCaterinaR,Husted S,Wallentin L,Andreotti F,ArnesenH, Bachmann F et al. (2013). Position paper of the ESCWorking Group on thrombosis-task force on anticoagulants in heart disease. Thromb Haemost, 109: pp. 569–79.
3. Hirsh J, Dalen J, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J et al. (2001). Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest, 119: pp. 8S–21S.
4. Ansell J,Hirsh J,Hylek E, JacobsonA,CrowtherM, PalaretiGet al. (2008). Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest, 133: pp. 160S–98S.
5. Atrial Fibrillation Investigators. (1994). Risk factors for stroke and efﬁcacy of antithrombotic therapy in atrial ﬁbrillation: analysis of pooled data fromﬁve randomized controlled trials. Arch Intern Med, 154: pp. 1449–57.
6. Van derMeer FJM, Rosendaal FR,Van der Broucke JP, Briet E. (1993). Bleeding complications in oral anticoagulation therapy. Arch Intern Med, 153: pp. 1557–62.
7. Jackson SL, PetersonGM, Vial JH,Daud R, Ang SY. (2001). Outcomes in the management of atrial ﬁbrillation: clinical trial results can apply in practice. Intern Med J, 31: pp. 329–36.
8. Flaherty ML, Tao H, Haverbusch M, Sekar P, Kleindorfer D, Kissela B et al. (2008). Warfarin use leads to larger intracerebral hematomas. Neurology, 71: ppp. 1084–9.
9. Cucchiara B, Messe S, Sansing L, Kasner S, Lyden P. (2008). Hematoma growth in oral anticoagulant related intracerebral hemorrhage. Stroke, 39: pp. 2993–6.
10. GuerrouijM,UppalCS,AlklabiA,Douketis JD. (2011). The clinical impact of bleeding during oral anticoagulant therapy: assessment of morbidity, mortality and post-bleed anticoagulant management. J Thromb Thrombolysis, 31: pp. 419–23.
11. Singer DE. (1994). Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med, 120: pp. 897–902.
12. Garcia DA, Crowther MA. (2012). Reversal of warfarin: case-based practice recommendations. Circulation, 125: pp. 2944–7.
## The following errors occurred with your submission

Set-Cookie: vbseo_loggedin=deleted; expires=Thu, 01-Jan-1970 00:00:01 GMT; Max-Age=0; path=/

Connection: keep-alive, close

Pragma: private

Vary: Accept-Encoding,User-Agent


markdown:
# Chọn mua vali kéo đi công tác thật kỹ lưỡng
Vali kéo đi công tác là một trong những vật dụng không thể thiếu đối với những người hay đi công tác xa nhà. Việc chọn mua vali công tác rất quan trọng vì nó góp phần không nhỏ vào sự thành bại của mỗi chuyến đi.
Vì vậy, người mua cần lựa chọn, xem xét kỹ lưỡng trước khi quyết định mua
[ . Hãy nắm rõ những yếu tố dưới đây trước khi tới cửa hàng bán vali kéo đi công tác vali kéo](http://balohanghieu.com/collections/vali-can-keo-du-lich)
Xem thêm:
**5 Ưu Điểm không thể chối bỏ của vali kéo nhựa cứng**
## 1 - Vali kéo đi công tác chất lượng
Khi mua vali kéo đi công tác, bạn cũng nên lưu ý đến nguồn gốc của chúng. Những chiếc vali có xuất xứ từ các nhãn hàng như Samsonite, Sakos, Polo,...thường rất đảm bảo về mặt chất lượng. Ngày nay, trên thị trường đã xuất hiện khá nhiều vali có nguồn gốc từ Trung Quốc với giá rất rẻ, nhưng bộ bền lại không cao.
## 2 - Kích thước vali kéo đi công tác
Trước khi tìm đến cửa hàng bán vali kéo đi công tác, các bạn cần xác định rõ lượng thời gian mình sẽ đi trong bao lâu bởi thông thường, một kiểu vali được chia ra làm 3 kích cỡ khác nhau: vali cỡ to, vali cỡ trung và vali cỡ nhỏ. Nếu bạn đi công tác ngắn ngày thì nên chọn vali cỡ nhỏ.
Ngược lại, nếu khoảng thời gian bạn đi công tác khá lâu, tầm 1 tháng trở lên, bạn nên chọn mua vali cỡ trung hoặc vali kéo đi công tác cỡ đại để có thể mang theo nhiều vật dụng cần thiết cho những ngày xa nhà. Bạn cũng cần chú ý đến chất liệu của vali. Những vali làm bằng vải thường có sức chứa lớn hơn nhiều so với các vali cứng. Vì vậy, bạn nên chọn mua vali kéo đi công tác có một mặt mềm và một mặt cứng để tiện cho việc sử dụng.
## Cửa hàng vali kéo đi công tác đáng tin cậy
Bạn có thể tới cửa hàng mia.vn để tìm mua vali các loại. mia.vn là cửa hàng bán vali kéo đi công tác đáng tin cậy nhất, mia.vn cam kết bán hàng chính hãng 100% và sẽ hoàn tiền mặt nếu bạn mua phải hàng kém chất lượng. Bên cạnh đó, khi mua hàng tại đây, bạn sẽ được hưởng nhiều chính sách hỗ trợ: đổi trả hàng miễn phí trong vòng 30 ngày, bảo hành trọn đời, giao hàng tận nơi toàn quốc.
Địa chỉ cửa hàng vali kéo đi công tác :
Địa chỉ : 25/18 Tôn Thất Tùng, Q1, HCM
Chi nhánh : 185H Cống Quỳnh, P.Nguyễn Cư Trinh, Q1, HCM (Vòng xoay Nguyễn Trãi - Cống Quỳnh)
Chúc bạn mua sắm vui vẻ và thành công!

X-Cache: miss

P3P: CP="NOI DSP COR NID ADMa OPTa OUR NOR"


markdown:
Ngay từ khi cư ngụ ở quận 2, TP.HCM, Nguyễn Hồng Quang, SN 1958, quê Quảng Ngãi đã có bề dày thành tích “lợi dụng” tôn giáo để chống đối chính quyền, vi phạm giáo luật. Những việc làm phi pháp của hắn lúc ấy đã buộc chính quyền phải áp dụng biện pháp mạnh; năm 2004 đã xử Quang mức án 3 năm tù giam về tội “chống người thi hành công vụ”. Những tưởng sau sai phạm này, hắn sẽ tỉnh ngộ khi rời khỏi TP.HCM tìm về Bình Dương cư trú; song “ngựa quen đường cũ”, Quang tiếp tục có các hành động bất chấp pháp luật tại nơi ở mới, như: gây mất an ninh trật tự (ANTT), tổ chức các lớp thần học, lập cơ sở giữ trẻ bất hợp pháp…
**Kỳ 1: “Núp bóng” tôn giáo!** *Nguyễn Hồng Quang luôn tỏ thái độ hung hăng*
**Xem thường pháp luật **
Từ nhiều tháng qua, người dân sống ở khu phố 6, phường Thới Hòa, TX.Bến Cát, tỉnh Bình Dương luôn bất bình trước lối sống thiếu văn hóa, xem thường pháp luật của người hàng xóm Nguyễn Hồng Quang. Xâu chuỗi những bức xúc này, không ít người dân đã kêu cứu đến chính quyền địa phương và ngành chức năng của TX.Bến Cát với mong muốn sớm có biện pháp xử lý hành vi gây mất ANTT của hộ gia đình này để đem lại sự bình yên cho cư dân trong khu phố. Với tâm trạng đầy bức xúc khi trao đổi với P.V, anh N.Q.K, ngụ khu phố 6, lên tiếng: “Tôi làm công nhân, ban ngày phải lao động vất vả nên đêm đến rất cần yên tĩnh để nghỉ ngơi; vậy mà chúng tôi phải thường xuyên gánh chịu sự ồn ào từ phía nhà ông Quang. Thời gian qua, nhà ông Quang thường xuyên tụ tập đông thanh niên trai gái để ăn nhậu, ca hát inh ỏi đến tận khuya; trong khi nhà trọ chúng tôi ở chỉ cách nhà ông ta khoảng vài chục mét thì làm sao mà nghỉ ngủ…!”.
Có cùng tâm trạng bất an khi phải sinh sống gần nhà của Nguyễn Hồng Quang, nhiều người dân khác đã viết đơn khiếu nại gửi đến chính quyền địa phương và tất cả họ đều yêu cầu “phải có giải pháp xử lý dứt điểm” tình trạng này. “Tôi thường xuyên thấy nhà của ông Quang tụ tập nhiều người lạ mặt đến đây ăn ở, cách sinh hoạt bất thường. Ban đêm, nhóm người này cùng ông Quang thường tổ chức ca hát đến tận đêm khuya, gây mất ANTT; mặc dù bà con lối xóm đã rất nhiều lần góp ý. Mới đây, ông ta còn lên lầu cho mở loa phóng thanh rồi la hét, chửi mắng... inh ỏi không cho ai ngủ được. Thật là quá đáng! Việc làm vô ý thức, xem thường pháp luật của ông Quang đã gây ảnh hưởng đến sức khỏe và tinh thần của người dân xung quanh là không thể chấp nhận!”, chị H. bức xúc.
Tâm điểm của những hành vi bất chấp pháp luật của Nguyễn Hồng Quang kể từ khi đến sinh sống ở khu phố 6, phường Thới Hòa, TX.Bến Cát thì phải kể đến việc Nguyễn Hồng Quang ngang nhiên tụ tập hàng chục người; chủ yếu là người dân tộc thiểu số ở các tỉnh Tây nguyên, Tây Bắc, mở các lớp “ thần học” nhưng không đăng ký, xin phép chính quyền theo quy định của pháp luật. Theo các tài liệu mà P.V thu thập được, cho thấy: Năm 2011, sau khi nhà đất của mình ở phường Bình Khánh, quận 2, TP.HCM bị Nhà nước cho giải tỏa để xây dựng khu đô thị mới Thủ Thiêm; Nguyễn Hồng Quang tìm về khu phố 6, phường Thới Hòa (trước đây là xã Thới Hòa) sinh sống và hoạt động tại điểm nhóm Tin lành Mennonite cùng với vợ chồng Nguyễn Thành Nhân và Thân Ngọc Hà. Đây là điểm nhóm Tin lành do Nguyễn Thành Nhân cùng vợ đứng ra thành lập và phụ trách. Trong quá trình hoạt động, do có sự mâu thuẫn nên vào ngày 28-9-2011, vợ chồng Nhân giao lại căn nhà này cho Quang rồi bỏ đi Thái Lan.
Sau khi tiếp nhận điểm nhóm Tin lành này, Quang đã nhiều lần liên hệ với chính quyền địa phương để xin chuyển nhượng, sang tên phần đất và ngôi nhà của Nhân để lại. Do các thủ tục pháp lý không đúng quy định nên cho đến nay hồ sơ của Quang vẫn chưa được các cơ quan chức năng chấp thuận; vì vậy, ông ta cũng chưa được nhập hộ khẩu thường trú, tạm trú tại đây. Tuy nhiên, Quang cùng vợ là Lê Thị Phú Dung vẫn sinh sống tại nơi này và có nhiều hoạt động trái phép. Đáng chú ý nhất, từ năm 2012 đến tháng 3-2014, Quang tự chiêu sinh và tổ chức 3 lớp thần học mở trái phép, truyền dạy cho 107 người; trong đó chủ yếu là người dân tộc thiểu số ở các tỉnh miền Trung, Tây nguyên, miền Bắc và Tây Nam bộ. Với hình thức học tập trung, các tín đồ ở trọ ngay tại nhà của Quang trong suốt khóa; học phí mỗi người là 300.000 đồng/tháng và do Giáo hội Mennonite ở Mỹ của Nguyễn Hữu Nhiên tài trợ.
Điều đáng nói là căn nhà Quang cư ngụ chỉ có hơn 100m2 nhưng luôn luôn tập hợp vài chục người đến ở, sống chen chúc nhau không khác gì trại tập trung. Nhưng sự vất vả của các tín đồ chẳng làm Quang bận tâm, mà cái chính đó là số lượng người học càng đông thì càng giúp hắn dễ kiếm được nguồn tài chính từ bên ngoài “bơm vào”! Có thể nói, những lớp học này đã góp phần nuôi sống cả gia đình Quang nên ông ta tìm mọi cách để vận động lôi kéo nhiều người cùng tham gia, bất chấp pháp luật và cả các phản ứng quyết liệt của người dân sống trong khu vực.
Ngoài việc tổ chức các lớp “thần học”, Quang còn duy trì thường xuyên việc tụ tập sinh hoạt đạo vào các ngày thứ bảy và chủ nhật hàng tuần mà không xin phép; tổ chức các lễ nghi tôn giáo trái pháp luật như: dưỡng linh, tạ ơn, hôn phối... Với hàng loạt những hoạt động vi phạm, bất chấp pháp luật như vậy nhưng Quang vẫn lớn tiếng, cho rằng: nơi ở của hắn ta tại khu phố 6, phường Thới Hòa này là trụ sở 2 của Giáo hội Mennonite cần được mở mang phát triển và hoạt động rộng rãi (!?).
**Xuyên tạc, chống đối chính quyền! **
Trong khi những hoạt động phi pháp của Nguyễn Hồng Quang như trên vẫn chưa được chính quyền xử lý thì Quang liên tục rêu rao, phát biểu trên các trang mạng và đài phát thanh nước ngoài với luận điệu “xuyên tạc, vu khống” chính quyền là đã “hà hiếp cơ sở tôn giáo của hắn”! Theo đó, trong 2 ngày 10 và 11-6- 2014, khi trả lời phỏng vấn trên các trang mạng của nước ngoài và Đài radio Chân Trời Mới; Nguyễn Hồng Quang tiếp tục lặp lại những luận điệu vu khống chính quyền nhằm tạo sự quan tâm và kêu gọi giúp đỡ từ các tổ chức trong và ngoài nước để thỏa mãn mưu đồ hoạt động chính trị của hắn ta. Khi trả lời phỏng vấn; Nguyễn Hồng Quang đã bịa đặt không hề ngượng miệng: Lúc 23 giờ đêm 9-6-2014, có khoảng 300 - 500 người bao gồm công an, chính quyền các cấp, cùng với bọn côn đồ kéo tới đập phá cổng trụ sở Giáo hội Mennonite của Quang ở tại Bến Cát. Sau khi phá cổng đột nhập vào trụ sở của giáo hội, lực lượng này đã cắt điện và internet; đồng thời đánh đập dã man những người thuộc giáo hội đang cư ngụ tại đây và bắt giữ 29 mục sư truyền đạo, 47 sinh viên trường thần học Mennonite cùng với một số giáo viên trường mầm non rồi đưa đi đâu không ai biết, mặc dù những người này đều có đăng ký tạm trú (?!).
Đưa thông tin bịa đặt, xuyên tạc và “núp bóng” tôn giáo của Nguyễn Hồng Quang cũng chỉ là những “chiêu trò” nhằm che đậy những hành vi phi pháp của mình. Từ các tài liệu mà P.V thu thập được, cho thấy: bộ mặt của Nguyễn Hồng Quang đã bị vạch trần! Theo đó, khi phát hiện Quang tổ chức mở lớp truyền dạy “thần học” trái phép, chính quyền địa phương đã tiến hành kiểm tra hành chính 2 đợt và yêu cầu Quang đăng ký tạm trú cho tất cả những người đến trọ học; để làm cơ sở quản lý theo quy định của pháp luật nhưng Quang không chấp hành; không mở cửa và có thái độ thách thức đối với chính quyền. Khi được mời làm việc, Quang viện dẫn lý do từ chối và không đến.
Khi biết Quang dự định sẽ tổ chức lễ Bồi linh và thi tốt nghiệp lớp cử nhân thần học mục vụ từ xa tại nơi cư trú vào ngày 10- 6; chính quyền địa phương đã cho kiểm tra hành chính. Theo đó, khoảng 23 giờ ngày 9-6, lực lượng làm nhiệm vụ đã tiến hành kiểm tra hành chính nơi ở của gia đình Quang thì phát hiện 81 trường hợp không khai báo tạm trú theo quy định. Khi đoàn kiểm tra yêu cầu mở cửa nhà để kiểm tra thì Quang cho tắt đèn và không mở cửa; mãi cho đến khi lực lượng thi hành công vụ buộc phải cắt khóa cổng để vào thì Quang có hành vi phản ứng, thái độ chống đối quyết liệt. Sau khi kiểm tra, Quang không chịu ký tên vào biên bản và hôm sau cũng không đến Công an phường làm việc theo như giấy mời; mặc dù chính quyền đã gửi giấy mời đến lần thứ 3 nhưng Quang đều không chấp hành.
Thái độ luôn ngang ngược và bất chấp pháp luật của Nguyễn Hồng Quang nếu như không chứng kiến tận mắt thì khó tin. Để rộng đường dư luận, chiều ngày 11-7, P.V Báo Bình Dương cùng một số cơ quan báo chí khác đã theo chân đoàn kiểm tra do Phòng Giáo dục - Đào tạo TX.Bến Cát chủ trì, kết hợp cùng UBND phường Thới Hòa thực hiện việc kiểm tra giám sát tại cơ sở giữ trẻ Ánh Sáng, số D10, khu phố 6, do bà Lê Thị Phú Dung là vợ của Nguyễn Hồng Quang làm chủ. Đây là cơ sở nuôi giữ trẻ không phép, không đạt các quy định về phòng học (phòng sinh hoạt), bếp ăn, nhà vệ sinh... cho trẻ nhưng bà Dung vẫn đứng ra tiếp nhận nuôi giữ gần 40 cháu nhỏ. Trong khi đoàn kiểm tra đang lập biên bản và nhắc nhở những sai phạm tại cơ sở này thì Nguyễn Hồng Quang xuất hiện, tỏ rõ thái độ ngăn cản, chống đối quyết liệt và đuổi cả đoàn kiểm tra ra khỏi nơi đây. Không chỉ vậy, Quang lớn tiếng quát nạt, hăm dọa và dùng những lời xúc xiểm để nhục mạ các cán bộ giáo dục đang thi hành công vụ.
|Nguyễn Hồng Quang đã “đội lốt” tôn giáo như thế nào? Hoạt động chính trị của hắn chống Nhà nước ra sao? Mời bạn đọc theo dõi trên các số báo tiếp theo.|
**NHÓM P.V PHÁP LUẬT**

Set-Cookie: BaoBDNamespace1=9kl3ufdg855acoord1vpjukk00; path=/; domain=.baobinhduong.vn; HttpOnly

Server: Apache/2.2.31 (CentOS)


markdown:
Tại Bảo tàng Hồ Chí Minh chi nhánh TPHCM, đằng sau mỗi kỷ vật là một câu chuyện xúc động nối quá khứ với hiện tại. Đó là quyển thơ giấy đã ngả màu, chiếc áo trấn thủ đã cũ sờn sương gió, là cuốn sổ tay ố vàng dấu vết của thời gian… Dường như mỗi kỷ vật lại kể những câu chuyện của đời mình, vượt cả thời gian.
NSƯT Trần Thị Tuyết (bên phải) trao tặng các kỷ vật cho Bảo tàng Hồ Chí
Minh chi nhánh TPHCM. Cô thợ thêu với giọng oanh
vàng
Đã suy nghĩ rất nhiều và quyết định tận tay trao tặng các hiện vật, vậy nhưng vừa cầm biên bản giao nhận từ Bảo tàng Hồ Chí Minh chi nhánh TPHCM, NSƯT Trần Thị Tuyết lại bật khóc. Những kỷ vật thiêng liêng ấy đã gắn bó với bà, là niềm vinh dự, là sức mạnh động viên mỗi khi gặp khốn khó. Ngày mang hiện vật đến bảo tàng, bà cứ mân mê, hết cầm lên lại đặt xuống từng món một: mấy tấm ảnh gốc bà được chụp với Bác Hồ, quyển lịch bỏ túi có lời đề tặng được Bác Hồ tặng năm 1969, hai quyển thơ Truyện Kiều và Chinh phụ ngâm được Bác tặng cùng một tập thơ chép tay mà bà đã cặm cụi chép sau ngày Bác mất.
Là con gái của đào nương Nguyễn Thị Phúc, nghệ nhân ca trù nổi tiếng đất Hà thành nhưng bà Tuyết không được mẹ truyền dạy. Những năm 1957 - 1958, bà Phúc làm cộng tác viên Đài Tiếng nói Việt Nam (TNVN). Một hôm ông Hoàng Tấn, người tổ chức chương trình Đài TNVN hỏi chuyện gia đình, nghệ sĩ Phúc bảo: “Mấy đứa con nhưng tôi cho chúng ra làm công việc ngoài hết rồi, không đứa nào theo nghiệp. Có đứa con gái ở nhà thêu thùa may vá nhưng thấy nó cứ nghêu ngao ngâm thơ, ca hát suốt ngày”. Ông Tấn bảo bà hôm sau đưa con gái vào thử giọng. Cầm đoạn thơ ông Tấn đưa, Tuyết đánh liều ngâm vài dòng. Vừa dứt lời, ông Tấn vỗ tay oang oang: “Tuyệt vời, như thế là hay lắm rồi. Từ mai cô Tuyết vào làm cộng tác cho đài nhé”… Cả bà Phúc và Tuyết không ngờ rằng, cái duyên tiền định đã gắn một cô thợ thêu vào những vần thơ đêm đầy sâu lắng. Thế từ một thợ thêu quanh năm chỉ biết làm bạn với kim chỉ, vải vóc, Tuyết trở thành giọng ngâm thơ nổi tiếng, hay nhất thời đó.
Tên Người là cả một miền thơ
Tiếng thơ của nghệ sĩ Trần Thị Tuyết trên làn sóng Đài TNVN đến tai Bác. Bác gọi bà vào ngâm thơ. Lần đầu tiên được gặp Bác, Tuyết cảm giác đan xen giữa hạnh phúc, hồi hộp và run không thể tả. “Cháu đến rồi đấy à? Chờ Bác có lâu không?”. Giọng Người ôn tồn, thân tình và bình dị khiến Tuyết như cảm giác đang được trò chuyện với người ông, người cha của mình. “Tôi không ngờ được, Bác còn biết cả chuyện tôi có đứa con bị bại liệt. Bác hỏi con tôi đã khỏe chưa và căn dặn tôi dù thế nào cũng phải cho cháu đi học để sau này còn làm người có ích cho xã hội, tàn nhưng không phế! Lời của Bác từng câu từng chữ đến bây giờ tôi vẫn nhớ”, bà Tuyết kể lại.
Lần đó, Tuyết ngâm những bài thơ trong cuốn Nhật ký trong tù cho Bác Hồ nghe. Ngâm xong, Bác cho cô đi xem phim cùng các anh chị em trong Phủ Chủ tịch. Bác chia kẹo cho từng người. Đến lượt Tuyết Bác chia 5 cái kẹo vì nhà có 5 người. Một mẹ già, hai vợ chồng và 2 đứa con. Bà tâm sự: “Từ lần được gặp Bác Hồ, tinh thần tôi rạng rỡ hẳn ra. Giọng của Người cứ âm vang trong trái tim tôi, thúc giục tôi phải làm việc tốt hơn nữa để cống hiến cho đất nước. Tình thương của Bác thật bao la, bận trăm công ngàn việc như vậy Bác còn quan tâm đến tôi quả thật hạnh phúc không gì bằng”. Trước khi về, Tuyết còn được món quà đầu tiên của Người: một cuốn sổ tay Bác tặng để ghi chép công tác.
Sống và làm việc theo lời Bác dặn, Tuyết không sợ hiểm nguy, gian khổ. Bà theo đoàn dân công ra tiền tuyến ngâm thơ cho bộ đội nghe. Từ mặt trận Nghệ An đến chiến trường Bình Trị Thiên, bà và đồng nghiệp tới tận vùng căn cứ ác liệt nhất, những đơn vị đóng quân tận rừng già của dãy Trường Sơn hùng vĩ. Tiếng thơ của bà đã át đi tiếng bom đạn, khích lệ tinh thần chiến đấu cho các chiến sĩ.
Đầu năm 1969, bà Tuyết được Bác tặng một quyển lịch bỏ túi, trang đầu có lời đề tặng viết tay: “Học tập tốt, phấn đấu tốt. Chú ý nên luyện thanh. Góp sức đánh thắng hoàn toàn giặc Mỹ xâm lược”. Bà bồi hồi: “Năm đó cũng là năm tôi ít được gặp Bác nhất vì sức khỏe Bác đã yếu. Khi bác Vũ Kỳ đưa tôi vào thăm thì Bác phải nằm nghỉ trên giường, không bảo tôi đọc báo hay ngâm thơ như mọi lần. Tuy rất mệt nhưng Bác vẫn hỏi thăm, dặn tôi phải giữ sức khỏe, chăm chỉ luyện thanh”.
Theo SGGP

Set-Cookie: BaoBDNamespace1=vm3d3avvcdstct2n8u5h0opvh6; path=/; domain=.baobinhduong.vn; HttpOnly


markdown:
Mấy ngày gần đây, dư luận đang xôn xao về việc nảy mầm của những hạt thóc cổ thụ được tìm thấy tại di chỉ khảo cổ Thành Dền (Mê Linh, Hà Nội) thuộc nền văn hóa Đồng Đậu có niên đại cách đây 3.000 - 3.500 năm. Tuy nhiên, không ít người đặt câu hỏi nghi ngờ về niên đại của những hạt thóc cổ này.
Những hạt thóc cổ này mầm
Di chỉ khảo cổ Thành Dền, nơi phát hiện ra những hạt thóc 3.000 năm nảy mầm.
Vào ngày 14-5 vừa qua, PGS. TS. Lâm Thị Mỹ Dung, người phụ trách đợt khai quật Thành Dền đã cho biết, trong đợt khai quật di chỉ Thành Dền, bà và các nhân viên khảo cổ khác đã phát hiện những hạt thóc và gạo bị cháy xém.
Bà Dung cho biết, đây hoàn toàn không phải là phát hiện quá hy hữu, vì trong các đợt khai quật trước đây, các nhà khảo cổ cũng tìm thấy những hạt thóc, gạo thuộc các nền Văn hóa Tiền Đông Sơn, Đông Sơn tại khu di Vườn Chuối (huyện Đan Phượng, Hà Nội) và Đồng Đậu (tỉnh Vĩnh Phúc).
Tuy nhiên, điều khiến bà Dung kinh ngạc là khi bà đem ngâm những hạt thóc này trong nước thì khoảng 2 ngày sau có những hạt thóc đã nảy mầm, đâm lá.
Như vậy, những hạt thóc cổ sau ít nhất 3000 năm ngủ yên đã nảy mầm, đâm lá. Đây là chuyện khiến các nhà khoa học vô cùng ngạc nhiên và “không thể lý giải được".
Nếu như những hạt thóc nảy mầm thực sự là những hạt thóc cổ có niên đại 3.000 năm, đây sẽ là một phát hiện có ý nghĩa cực kỳ to lớn về lịch sử, khảo cổ và chọn tạo giống.
Những ý kiến trái chiều
Những hạt thóc cổ nảy mầm vừa được tìm thấy.
Trước thông tin gây sửng sốt giới khảo cổ này, nhiều nhà khoa học cũng đã đặt ra những nghi vấn về niên đại thực sự của những hạt thóc cổ này.
GS. TS Võ Tòng Xuân cho rằng: “Hạt thóc không tiếp xúc với nước, đóng thật kín lại có thể sống 100 năm. Việc những hạt thóc nảy mầm sau 3000 năm là chuyện hy hữu, xưa nay chưa từng có”.
Cùng quan điểm với GS. Xuân, TS. Lê Huy Hàm, Viện trưởng Viện Di truyền Nông nghiệp, người đang trực tiếp nghiên cứu 8 hạt thóc nảy mầm do các nhà khảo cổ gửi đến cũng nói rằng, về lý thuyết và thực tiễn, khó có hạt thóc nào có thể tồn tại trong suốt 3000 năm trời.
Trong khi đó, GS Nguyễn Lân Dũng, Viện Vi sinh vật và Công nghệ sinh học, thì cho rằng, những hạt thóc nảy mầm này rất có thể là do bị lẫn vào hoặc do chuột đưa xuống.
Tuy nhiên, theo ông Nguyễn Văn Bộ, Viện trưởng Viện Khoa học Nông nghiệp thì mặc dù về nguyên lý, rất khó có hạt thóc 3.000 năm tuổi nảy mầm và "chúng ta không loại trừ được khả năng này, vì rất có thể những hạt thóc đó được bảo quản trong môi trường đặc biệt mà con người chưa biết tới".
Về phía PGS. TS. Lâm Thị Mỹ Dung, với tư cách là người phụ trách khai quật tại di chỉ này, bà Dung khẳng định: “Những hạt thóc này được lấy ra từ các hóc rác bếp thuộc văn hóa Đồng Đậu, tiền Đông Sơn, cách ngày nay 3.000 - 3.500 năm".
Hiện tại, các nhà khoa học đang tiếp tục nghiên cứu những hạt thóc nảy mầm. Theo TS. Lê Huy Hàm, hiện tại các hạt thóc này đang được chăm sóc cẩn thận và theo dõi kỹ lưỡng.
Sau khoảng 5 tháng nữa, khi các hạt thóc này trổ bông và cho thu hoạch, viện sẽ tiến hành giải trình tự gen của hạt thóc, đối chiếu với trình tự gen của giống lúa hiện đại và sẽ đưa ra kết quả chính thức về niên đại của những hạt thóc này.
THEO VNN

Set-Cookie: BaoBDNamespace1=q5h7kc0hbg0lfoon6ctmp9bc16; path=/; domain=.baobinhduong.vn; HttpOnly