Geslachtsdifferentiatie bij mensen
Geslachtsdifferentiatie bij mensen is het proces waarbij zich van embryo tot volwassene in toenemende mate verschillen in de geslachtskenmerken vormen. Hoewel voor de geslachtelijke voortplanting van de mens een vrouwelijke eicel en een mannelijke zaadcel nodig zijn, is de daaropvolgende differentiatie weliswaar dominant mannelijk of vrouwelijk, maar niet beperkt tot deze tweedeling.

Chromosomaal geslacht 

De embryogenese begint met de bevruchting. De zaadcel doorboort daarbij het celmembraan van de eicel. Na deze plasmogamie van de twee gameten of geslachtscellen vindt vrijwel onmiddellijk de karyogamie of versmelting van de kernen van beide gameten plaats.

Elke gameet heeft meestal 23 chromosomen (n), waarvan een geslachtschromosoom. De twee haploïde gameten versmelten tot een diploïde zygote met meestal 23 chromosomenparen (2n). De geslachtsbepaling is bij de mens, net als bij de meeste zoogdieren, de XY-geslachtsbepaling. Mannen zijn heterogameet, met een paar van verschillende geslachtschromosomen, naast een X-chromosoom ook een Y-chromosoom, wat genoteerd wordt als het karyotype 46,XY. Vrouwen zijn homogameet en hebben een paar gelijke geslachtschromosomen beide X-chromosomen, wat genoteerd wordt als 46,XX. Door X-inactivatie wordt ongeveer de helft van de genen op de X-chromosomen uitgeschakeld die overblijven als Barr-lichaampje.

Terwijl autosomen, de 22 chromosomenparen buiten de geslachtschromosomen, een volledig homologe nucleotidesequentie hebben, delen het X- en Y-chromosoom in de pseudoautosomale regio's (PAR's) deels ook een sequentie. Deze PAR1 en PAR2 bevinden zich aan de uiteinden.

Het X-chromosoom werd in 1890 ontdekt door Hermann Henking, terwijl het Y-geslachtschromosoom in 1905 werd ontdekt door Nettie Stevens en Edmund Beecher Wilson, onafhankelijk van elkaar. Het zou echter nog tot de jaren 1920 duren voordat de metabolische theorie van Patrick Geddes en Arthur Thomson verlaten werd en de invloed van de geslachtschromosomen breed werd geaccepteerd, al werd deze pas in de jaren 1950-60 beter begrepen. En hoewel Thomas Hunt Morgan, die samenwerkte met Stevens, het bestaan van de geslachtschromosomen uiteindelijk accepteerde, bleef hij bij zijn kritiek dat deze een binair geslachtsmodel impliceerden, wat afbreuk deed aan de rijke variatie in de natuur. In het vroege onderzoek werd de X-chromosoom vooral onderzocht in sperma, waarin de helft van de zaadcellen een X-chromosoom heeft en de andere helft een Y-chromosoom, respectievelijk een vrouw en een man voortbrengend. Doordat er geen onderscheid werd gemaakt tussen de gameet en de daaruit voortkomende mens, leidde dit tot een hyperbinair beeld van beide chromosomen. Daarbij kwam dat vooral de Drosophila werd gebruikt, waarbij het X-chromosoom geslachtsbepalend is. Het werk van Morgan met deze fruitvliegjes bevestigde de chromosomale erfelijkheidstheorie en daarmee de theorie van Mendeliaanse overerving. Pas in 1959 werd ontdekt dat bij de mens het Y-chromosoom geslachtsbepalend is. Het was echter vooral het hormonale model dat vanaf de jaren 1920 domineerde.

Chromosomale variaties 
Er zijn de nodige variaties op dit binaire geslachtsmodel, ook op chromosomaal niveau. Dit kan op verschillende momenten plaatsvinden. Zo kan een van de twee gameten meer of minder geslachtschromosomen hebben of functioneert een chromosoom niet volledig.

Na de bevruchting kan door genoommutaties (ploïdiemutaties) aneuploïdie optreden, waarbij tijdens de meiotische of mitotische deling cellen worden gevormd met meer of minder dan het aantal gebruikelijke 2n chromosomen. Bij mitotische deling treedt mozaïcisme op met verschillende karyotypes.

Zo kent het syndroom van Klinefelter meer dan 30 karyotypes, waarvan zo'n 80% uit 47,XXY bestaat. Deze klassieke vorm van Klinefelter is het gevolg van variaties tijdens de meiotische deling. Mitotische deling is verantwoordelijk voor het mozaïek 46,XY/47,XXY dat zo'n 10% vertegenwoordigt. De belangrijkste overige types zijn:
 46,XY/48,XXXY
 46,XX/47,XXY
 47,XXY/46,XX/46,XY
 46,XY/45,XO/47,XXY
 46,XX/47,XXY/48,XXXY
 48,XXXY/49,XXXXY
 47,X,Xi(Xq)Y,46,XX

Het syndroom van Turner is een vorm van aneuploïdie na variaties tijdens de meiotische deling met een X minder, monosomie X. Naast deze 45,XO zijn er ook mozaïeken na variaties tijdens de mitotische deling zoals 45,XO/46,XX of 45,XO/47,XXX.

Belangrijke variaties zijn:
 Monosomie:
 monosomie X (Turner)
 Trisomie:
 XXY-syndroom (Klinefelter)
 triple X-syndroom
 XYY-syndroom
 Tetrasomie:
 tetrasomie X
 XXYY-syndroom
 XXXY-syndroom
 XYYY-syndroom
 Pentasomie:
 pentasomie X
 XXXXY-syndroom
 XYYYY-syndroom
 Mozaïeken:
 45,X/46,XY-syndroom
 Chimaera:
 46,XX/46,XY-syndroom

Variaties zonder X-chromosoom overleven de zwangerschap niet.

Gonadaal geslacht 

Tot een week of zes zijn de gonaden ongedifferentieerd, pas daarna begint het eerste zichtbare verschil te ontstaan. Hieraan ligt een complex genennetwerk ten grondslag waarbij vanuit de gonadale lijst zich de teelballen ontwikkelen, terwijl vorming van eierstokken twee weken later juist onderdrukt wordt, of andersom.

Aanvankelijk werd echter gedacht dat de aanwezigheid van het Y-chromosoom voldoende was. In 1990 werd ontdekt dat niet het gehele Y-chromosoom daarvoor verantwoordelijk was, maar dat dit een specifiek gen op dit chromosoom is, het SRY-gen. Nadat de ontwikkeling van de teelballen in gang is gezet, induceert dit gen daarna het anti-Müller-hormoon dat de vorming van vrouwelijk geslachtsorganen uit gang van Müller onderdrukt. Er zou dus sprake zijn van een actieve geslachtsbepaling om man te worden, terwijl vrouw-worden passief zou zijn, aangezien dit juist in gang zou worden gezet door de afwezigheid van deze stimuli. John Money noemde deze vermeende actieve geslachtsbepaling dan ook het adamprincipe.

Dit leek de bevestiging van de zoektocht naar het geslachtsbepalende hoofd-regulatorgen die vanaf 1986 serieus in gang was gezet. Dit gen op het kleine en daarmee relatief makkelijk te onderzoeken Y-chromosoom zou de differentiatie van de gonadale lijst in gang zetten, waarna de verdere ontwikkeling gestuurd zou worden door de geslachtshormonen. In 1992 werd een SRY-gen-test zelfs onderdeel van de geslachtstest van het Internationaal Olympisch Comité om het geslacht van vrouwelijke atleten te bepalen. De rol van het gen paste binnen het in die tijd in de ontwikkelingsbiologie gangbare idee van hoofd-regulatorgenen die secundaire genen aansturen die vervolgens de genexpressie van weer andere genen in gang zetten.

De allesbepalende rol van dit gen werd al direct in twijfel getrokken, aangezien dit model belangrijke zaken niet kon verklaren. Jenniffer Graves en Roger Short stelden dat door de grote nadruk op het vinden van een geslachtsbepalend hoofd-regulatorgen op het Y-chromosoom de invloed van genen op andere chromosomen onderbelicht was gebleven. Zij dachten dat dosiscompensatie op het X-chromosoom samenwerkt met het SRY-gen bij de geslachtsbepaling. Doordat het onduidelijk was welke genen geactiveerd werden door het SRY-gen, leek het ook aannemelijker dat er meerdere genen bij betrokken waren en dat er niet een enkel hoofd-regulatorgen is. Ook leek het SRY-gen niet zozeer activerend, maar eerder andere genen te onderdrukken. Het SRY-gen bleek ook slecht geconserveerd te zijn tussen verschillende soorten zoogdieren, iets wat niet verwacht werd bij zo'n schijnbaar belangrijk gen. Halverwege de jaren 1990 werd dan ook het idee verlaten van een enkel hoofd-regulatorgen met een eenvoudige genenhiërarchie. Twee soorten woelmuizen bleken ook niet over een SRY-gen te beschikken en daarnaast werd ontdekt dat de genen DAX1, SOX9, DMRT1 en WNT4 het SRY-gen kunnen onderdrukken met geslachtsomkering tot gevolg, terwijl deze genen zich niet op het Y-chromosoom bevinden.

SRY bleek ook een transcriptiesignaal te hebben en een variërende functie in verschillende soorten. Graves stelde dan ook dat door de nadruk op onderzoek van het Y-chromosoom – wat zij het dominante-Y-model noemde – mogelijk over het hoofd was gezien welke aanvankelijk homologe genen daarop gereduceerde versies waren van genen op het X-chromosoom. Ook werd gesteld dat de ontwikkeling van eierstokken de standaardinstelling was bij het ontbreken van het SRY-gen, maar ontbrak een onderbouwing hoe dit in gang wordt gezet en welke genen hierbij betrokken zijn.

Zoals bij veel fenotypische kenmerken is er dan ook sprake van niet-Mendeliaanse overerving. Er is niet slechts een enkel gen betrokken bij de geslachtsontwikkeling, maar is er sprake van polygenie – meerdere genen die een enkel fenotypisch kenmerk vormen – en pleiotropie – een enkel gen dat meerdere fenotypische kenmerken beïnvloedt. Mutaties van deze genen kunnen in veel gevallen leiden tot gdeeltelijke of gehele geslachtsomkering. Tegelijkertijd betekent het grote aantal betrokken genen dat de effecten van een mutatie soms door een ander reactiepad kunnen worden gecompenseerd. Zo kan SOX8 de rol overnemen van SOX9 bij de vorming van de teelballen. Genen die betrokken zijn bij de vroege gonadale geslachtsontwikkeling zijn onder meer:

Hormonaal geslacht 
Alfred Jost ontdekte in 1947 dat het verwijderen van de gonaden tot gevolg had dat zich vrouwelijke geslachtsorganen vormden. Het daarna toedienen van testosteron leidde tot een gedeeltelijk mannelijk reactiepad. Dat leidde tot de conclusie dat ongeacht de chromosale samenstelling, de in- en uitwendige geslachtsorganen mannelijk vormen als zich eerder de testosteron producerende teelballen hebben gevormd en vrouwelijk bij afwezigheid daarvan.

Literatuur 
  (2013): Sex Itself. The Search for Male and Female in the Human Genome, The University of Chicago Press

Noten 

Sekse