Behandeling van kinderen met Dravetsyndroom met nervus vagus stimulatie
Verantwoorde epilepsiezorg
Door: Boudewijn Gunning, neurologie, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Zwolle, Myra de Groot en Fransje
van Oost, ouders, en Judith Verhoeven, kinderneurologie, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/
MUMC+, Heeze.
Behandeling van kinderen met
Dravetsyndroom met nervus
vagus stimulatie
De diagnose Dravetsyndroom wordt doorgaans gesteld op de kinderleeftijd. Het is een moeilijk behandelbare epilepsie.
Om de aanvallen te doen afnemen worden naast een combinatie van anti-epileptica alternatieve therapieën aangeboden,
zoals nervus vagus stimulatie. In deze bijdrage worden twee cases gepresenteerd die naast de voordelen van deze
behandeling ook de keerzijde laten zien.
In Nederland is bij ongeveer 200 personen de diagnose
Dravetsyndroom (DS) gesteld. Het gaat om kinderen en
volwassenen met therapieresistente epilepsie, debuterend
in het eerste levensjaar, bij wie aanvullende behandelmethoden als ketogeen dieet en nervus vagusstimulatie (NVS)
al op jonge leeftijd overwogen kunnen worden. De effectiviteit van NVS bij kinderen met de diagnose DS is slechts
uit retrospectief onderzoek bekend. Uit een Amerikaanse
enquête blijkt dat hoewel NVS bij ruim een kwart van de
kinderen leidde tot een aanvalsreductie van ≥50% en bij
ruim de helft van de kinderen de aanvallen minder talrijk
werden, 25% van de ouders voor hun kind met de diagnose DS niet opnieuw voor deze behandeling zou kiezen.
Voordat wordt besloten tot NVS bij deze kinderen dienen,
veel meer nog dan bij anti-epileptica, met de ouders de
voor- en nadelen te worden besproken.
 Ziektegeschiedenissen

Het aantal convulsies bleef met de maand toenemen. Kaliumbromide bracht de in clusters voorkomende tonischclonische aanvallen terug van inmiddels honderd naar één
tot twee per maand. Herstarten van valproaat deed de
absences en schokjes verdwijnen, maar het effect op de
convulsies hield geen stand, waarop de kaliumbromide
werd vervangen door fenfluramine. Daarmee kreeg H. een
betere aanvalscontrole die nog steeds stand houdt. De NVS
was al uitgezet voordat H. startte met fenfluramine, mede
op zijn eigen uitdrukkelijke verzoek. In de jaren dat de
NVS aanstond, had H. er last van: zodra de NVS aanging
begon zijn stem te trillen en werd iel. Konden ze het overdoen, dan hadden H. en zijn ouders de NVS niet laten
plaatsen. Niet alleen omdat het effect uitbleef, maar ook
omdat de operatie erg tegenviel wat betreft napijn en het
effect op zijn stem H. veel last gaf. H. (nu 16 jaar oud) en
zijn ouders overwegen de NVS en de electroden te laten
verwijderen, maar zien op tegen een nieuwe operatie.
 De jongen H. was acht jaar oud toen hij een NVS model
103 kreeg. De diagnose DS werd gesteld op basis van een
duplicatie in het SCN1A-gen. Voorafgaand aan de implantatie was met een combinatie van topiramaat, levetiracetam, stiripentol en clobazam (na valproaat en ketogeen
dieet) bereikt dat hij ongeveer vijf tot acht tonisch clonische
aanvallen per maand had met daarnaast verschillende keren per maand een focale aanval met verminderde gewaarwording die vaak gecoupeerd moest worden. Omdat hij in
slaap series stille convulsies had, werd hij bewaakt met
een pulsoxymeter. Daarnaast had hij de hele dag atypische
absences en myoclone hoofdknikken, soms tien tot vijftien
in een uur. Als bijwerkingen van stimulatie traden heesheid
en hoesten op. Door de instellingen aan te passen werd
het kuchen iets minder, maar de heesheid bleef en het
aantal aanvallen nam dramatisch toe.
Bij het meisje J. werd in dezelfde periode als bij H. een
NVS geplaatst. Zij moest toen nog vijf jaar worden en kreeg
de diagnose DS op basis van een nonsense mutatie in het
SCN1A-gen. Haar tonisch-clonische of met een dwangstand van hoofd en ogen inzettende hemiclonische aanvallen varieerden in frequentie van één tot drie per week
en hielden ondanks noodmedicatie geregeld tien minuten
aan. Een paar keer per jaar had ze een status epilepticus
met ziekenhuisopname. Tevens had ze iedere ochtend
schokjes met het hoofd naar opzij waarbij ze knipperde
met de ogen en niet goed bereikbaar was. Met het avondeten herhaalde dit zich. Op school had ze veel absences.
 In slaap was bewaking nodig met een pulsoxymeter. Ze
gebruikte valproaat, levetiracetam en stiripentol toen besloten werd om additioneel een NVS te plaatsen. J. was

Verantwoorde epilepsiezorg

DEF_ligablad01_2019.indd 7

Periodiek voor professionals 17 | nr 1 | 2019 7

14-03-19 11:05

Verantwoorde epilepsiezorg
destijds een goede eter, voor wie een ketogeen dieet niet
haalbaar was. Met topiramaat kreeg ze visuele hallucinaties met angst. Ook bonkte ze met haar hoofd tegen de
muur. Een juiste instelling van de NVS (model 103) heeft
een klein jaar geduurd: tweemaal werd de stroomsterkte
teveel verhoogd waardoor ze overprikkeld werd. Met NVS
heeft J. nauwelijks nog convulsies gehad die langer dan
tien minuten duurden. Het aantal grote aanvallen bleef
echter gelijk. Clobazam bracht het aantal convulsies wél
naar beneden, maar moest na een maand worden gestopt
vanwege depressieve klachten als bijwerking. Ethosuximide
gaf korte tijd minder schokjes en absences, maar maakte
J. apathisch en moest worden gestaakt omdat ze weigerde
het nog langer in te nemen. GWP42003-P (cannabidiol),
dat werd gegeven in het kader van een onderzoek, had
effect op oogknippers en schokjes, niet op de convulsies
en moest worden gestaakt vanwege voedselweigering en
extreme vermoeidheid. Na vier jaar werd de NVS vervangen door een 106SR-model, dat naast reguliere stimulatie
ook stimuleert als met een aanval de hartslag versnelt.
Door vervolgens deze functie nog iets gevoeliger in te stellen, duurden convulsies nog slechts één tot vier minuten.
Sindsdien is nog maar zelden noodmedicatie nodig. Er is
overwogen of J. met fenfluramine kon worden behandeld:
vanwege lichte hartklepregurgitatie bleek dit helaas niet
mogelijk. Op 12-jarige leeftijd ontwikkelde J. onlangs clusters convulsieve aanvallen, wat het nodig maakte deze te
doorbreken met clonazepam.
 De effectiviteit van NVS
In gecontroleerde onderzoeken is het effect van stimulatie
met therapeutische parameters vergeleken met het effect
van subtherapeutische parameters (George et al., 1995;
Handforth et al., 1998). Deze onderzoeken, die voornamelijk uitgevoerd werden bij volwassenen, hebben geleid
tot registratie van NVS voor focale epilepsie. Behandeling
gedurende drie maanden met therapeutische parameters
resulteerde in de ene studie in een aanvalsreductie van
≥50% bij 31% van de patiënten en in de andere studie bij
23%. Met subtherapeutische parameters was dit respectievelijk 13% en 16%, wat een statistisch significant verschil is. In de enige gecontroleerde studie bij kinderen
met een focale of gegeneraliseerde epilepsie was na 20
weken behandeling het verschil tussen high- en low-output
(therapeutisch versus subtherapeutisch), respectievelijk
16% en 21% aanvalsreductie ≥50% niet significant (Klinkenberg et al., 2012). Wat bekend is over het effect van
NVS bij kinderen en volwassenen met de diagnose DS,
is door Dibué-Adjei et al. (2017) gebundeld in een metaanalyse van retrospectieve gegevens over 68 patiënten,
afkomstig uit 13 onderzoeken, verschenen in peer-reviewed
tijdschriften. Met NVS behaalt 55,2% een aanvalsreductie
van ≥50%. De leeftijd van de patiënten staat niet vermeld.
8 Periodiek voor professionals 17 | nr 1 | 2019

DEF_ligablad01_2019.indd 8

De behandelduur was in de meeste onderzoeken één tot
twee jaar.
Het effect van NVS neemt toe met de duur van de behandeling: op basis van hun studie bij 56 kinderen met overwegend focale epilepsie rapporteerden Serdaroglu et al.
 (2011) dat na zes maanden behandeling 9,8% van de
kinderen een aanvalsreductie van ≥50% had bereikt, na
twee jaar 24%, na drie jaar 46,4% en na vijf jaar 54%. NVSmodellen die extra stimulatie geven op het moment dat
een ictale tachycardie optreedt (106SR, SenTiva), lijken
een grotere aanvalsreductie te geven dan modellen die
deze functie niet hebben (zoals de 103) (Hamilton et al.,
2018). Er werd een enquête gehouden via de sociale media
onder leden van de Amerikaanse ouderorganisatie van
kinderen met de diagnose DS, die hun kind hadden laten
behandelen met NVS (Ali et al., 2017). Het betrof 49 patiënten die als kind een NVS hadden gekregen. NVS gaf bij
28,5% een aanvalsreductie van ≥50%. Van de ouders vond
55,8% dat NVS had geholpen het aantal aanvallen terug
te brengen, 83,7% vond dat de ernst van de aanvallen was
afgenomen. In deze publicatie valt op dat slechts 16,3%
van de ouders tevreden was over de NVS. Toch gaf 59,1%
van de ouders aan opnieuw te kiezen voor behandeling
met NVS. Een kwart van de ouders zou niet opnieuw
kiezen voor NVS.
Tot slot
Samenvattend blijkt uit retrospectief onderzoek dat NVS
bij ruim de helft van de kinderen met de diagnose DS een
aanvalsreductie ≥50% geeft, maar dat 25% van de ouders
op basis van de ervaringen met de NVS van hun kind een
volgende keer niet opnieuw voor implantatie zou kiezen.
 Als een anti-epilepticum niet aanslaat kan dit worden
gestaakt zonder verdere consequenties. Met NVS heeft het
kind een implantaat, dat, hoewel het chirurgisch kan worden verwijderd, in de meeste gevallen blijft zitten. Het is
belangrijk om ouders eerlijk en goed te informeren over
de huidige onderzoeksgegevens, hun voornamelijk retrospectieve karakter en de ervaringen van ouders van kinderen met de diagnose DS, zodat ouders samen met hun
behandelaar in dialoog een weloverwogen keuze kunnen
maken voor hun kind.
De behoefte aan prospectieve data is groot. De Nederlandse
epilepsiecentra participeren in een nieuw gestart register,
waarin wereldwijd prospectief het effect van diverse NVSmodellen op de aanvalsfrequentie wordt vastgelegd. In
een subgroep-analyse van het DS zal duidelijk worden wat
NVS voor kinderen met dit syndroom kan betekenen. Het
register zal hiermee in de toekomst een beter inzicht
geven in het effect van de diverse NVS-modellen op de
aanvalsfrequentie.
Verantwoorde epilepsiezorg

14-03-19 11:05

Verantwoorde epilepsiezorg
Referenties
Ali R, Elsayed M, Kaur M et al. Use of social media to
assess the effectiveness of vagal nerve stimulation in
Dravet syndrome: A caregiver’s perspective. Journal of the
Neurological Sciences 2017;375:146–149.
Dibué-Adjeia M, Fischer I, Steiger HJ et al. Efficacy of
adjunctive vagus nerve stimulation in patients with
Dravet syndrome: A meta-analysis of 68 patients. Seizure
2017;50:147–152.
George R, Sonnen A, Upton A et al. The vagus nerve stimulation study group. A randomized controlled trial of
chronic vagus nerve stimulation for treatment of medically intractable seizures. Neurology 1995;45:224–230.
Hamilton P, Soryal I, Dhahri P et al. Clinical outcomes of

VNS therapy with AspireSR1 (including cardiac-based
seizure detection) at a large complex epilepsy and surgery centre. Seizure 2018;58:120–126.
Handforth A, DeGiorgio CM, Schachter SC et al. Vagus
nerve stimulation therapy for partial-onset seizures. A
randomized active-control trial. Neurology 1998;51:48-55.
 Klinkenberg S, Aalbers MW, Vles JSH et al. Vagus nerve
stimulation in children with intractable epilepsy: a r
andomized controlled trial. Dev Med Child Neurol
2012;54:855-61.
Serdaroglu A, Arhan E, Kurt G et al. Long term effect of
vagus nerve stimulation in pediatric intractable epilepsy:
an extended follow-up. Childs Nerv Syst 2016;32:641–646.
Door: Marije van der Lende (m.van_der_lende@lumc.nl) en Roland Thijs, neurologie, Stichting Epilepsie Instellingen
Nederland, Heemstede; Leids Universitair Medisch Centrum Leiden, Leiden

Hoe minder toezicht, hoe groter
de kans op SUDEP
SUDEP - Sudden unexpected death in epilepsy - is de meest voorkomende epilepsie-gerelateerde doodsoorzaak. Inmiddels
zijn er verschillende risicofactoren voor het optreden van SUDEP vastgesteld, waarvan het hebben van (nachtelijke)
tonisch-clonische aanvallen de grootste risicofactor is. In het onderzoek dat hier wordt beschreven stond de vraag
centraal of het intensiveren van nachtelijk toezicht in woonzorginstellingen het SUDEP-risico verlaagt.
Er zijn aanwijzingen dat circadiaanse factoren van invloed
zijn op SUDEP: (1) SUDEP is meestal slaap-gerelateerd, (2)
het risico op SUDEP is hoger wanneer iemand nachtelijke
tonisch-clonische aanvallen heeft (Lamberts et al., 2012).
 Verder lijkt toezicht ook een rol te spelen: SUDEP treedt
vaker op als iemand alleen is (Lamberts et al., 2012, Langan
et al., 2005). Een recente Cochrane-review geeft echter
aan dat er very limited and low quality evidence is dat nachtelijk toezicht het risico op SUDEP zou kunnen verkleinen
(Maquire et al., 2016). Dit is een dilemma voor woonzorginstellingen voor mensen met epilepsie en een verstande-

lijke beperking. In deze populatie is de SUDEP-incidentie
namelijk aanzienlijk (Klenerman et al., 1993; McKee et al.,
2000). Een recente audit bij de Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) toonde aan dat met het gebruik
van een akoestisch waaksysteem zonder videomonitoring
een derde van de nachtelijke aanvallen werd gemist (van
der Lende et al., 2016). In dit vervolgonderzoek werd
nagegaan wat de SUDEP-incidentie is in woonzorginstellingen en wat het effect is van nachtelijk toezicht op het
SUDEP-risico (van der Lende et al., 2018).
Graad 1

Geen akoestisch waaksysteem EN slaapt alleen EN geen fysieke controles elke 15 minuten

Graad 2

Akoestisch waaksysteem
Kamergenoot
Ten minste elke 15 minuten fysiek een controle

Graad 3

Akoestisch waaksysteem EN kamergenoot
Akoestisch waaksysteem EN aanvullend systeem (matrassensor / videomonitoring)
Akoestisch waaksysteem EN fysiek een controle elke 15 minuten

Tabel 1 Gradering van nachtelijk toezicht
Verantwoorde epilepsiezorg

DEF_ligablad01_2019.indd 9

Periodiek voor professionals 17 | nr 1 | 2019 9

14-03-19 11:05.
