De Virtuele Neurochirurg: computermodellen om epilepsiechirurgie te optimaliseren
Door: Ana Paula Millán1, 2 (apmillan@ugr.es), Elisabeth van Straaten2, Cornelis Stam2, Sander Idema3,
Arjan Hillebrand2 (a.hillebrand@amsterdamumc.nl).
1 Department of Electromagnetism and Matter Physics, University of Granada, Granada, Spanje.
2 Department of Clinical Neurophysiology and MEG Center, Amsterdam UMC, locatie VUmc, Amsterdam.
3 Department of Neurosurgery, Amsterdam UMC, locatie VUmc, Amsterdam.
De Virtuele Neurochirurg:
computermodellen om epilepsiechirurgie te optimaliseren
Computermodellen van dynamische hersenactiviteit kunnen nieuwe inzichten bieden bij neurologische aandoeningen,
waaronder de verspreiding van aanvalsactiviteit bij epilepsie. Hier presenteren we ons onderzoek naar de klinische
toepasbaarheid van computermodellen van aanvalsverspreiding in relatie met virtuele resecties1. Met deze modellen
willen we de uitkomst van epilepsiechirurgie voorspellen, en uiteindelijk verbeteren.
Als epilepsie onbehandelbaar is met medicatie, en er een
focale oorsprong van de aanvallen te vinden is, kan epilepsiechirurgie soms ingezet worden als behandeling. De
operatie bestaat uit het verwijderen van, of verbreken van
verbindingen met, de hersengebieden die aanvallen genereren en/of verspreiden, de zogenaamde epileptogene zone
(EZ). Voordat de operatie kan plaatsvinden zijn verschillende onderzoeken nodig om de mogelijke locatie van de EZ
te identificeren en te bepalen of er een resectiestrategie
kan worden bepaald waarbij de kans op neurologische of
cognitieve problemen minimaal is. Dit omvat doorgaans
elektro-encefalografie (EEG), al dan niet invasief, magnetische resonantie beeldvorming (MRI), magneto-encefalografie (MEG), positron emissie tomografie (PET) en single
photon emissie computer tomografie (SPECT). Ondanks
deze zorgvuldige en intensieve evaluatie hebben tien tot
zelfs vijftig procent (afhankelijk van de aanwezigheid van
een laesie en het type laesie en epilepsie) van de patiënten
die een operatie hebben ondergaan nog steeds aanvallen.
Om deze uitkomstpercentages te verbeteren, bestuderen
we aan de hand van computermodellering de rol van hersennetwerken bij epilepsie en de chirurgische ingreep1.
 Hersennetwerken
De globale organisatie van de hersenen kan worden
beschreven als een complex netwerk, waarbij de knooppunten hersengebieden vertegenwoordigen en verbindingen de connecties tussen die gebieden voorstellen. Deze
verbindingen kunnen structureel zijn als ze staan voor
1

anatomische verbindingen, of functioneel als ze staan
voor statistische afhankelijkheden tussen de tijdreeksen
van hersenactiviteit (aangeduid als ‘functionele connectiviteit’).
Een manier om de functionele connectiviteit te bepalen, is
door de analyse van MEG-signalen. MEG is een neurofysiologische techniek waarmee de door hersenactiviteit
opgewekte magnetische velden gemeten worden. MEG is
niet-invasief en kan de hersenactiviteit van de hersenen
traceren met milliseconde-temporele resolutie en goede
spatiele resolutie. De integratie van MEG in het pre-chirurgische protocol voor epilepsiechirurgie heeft geleid tot een
verbeterde uitkomst: meer patiënten zijn aanvalsvrij, vooral die patiënten met een gecompliceerde etiologie (Rampp
et al., 2019). In het bijzonder kan MEG helpen bij de identificatie van cortex met een onmisbare functie en helpen
bij het lokaliseren van de irritatieve zone (een gebied dat
epileptiforme activiteit genereert en doorgaans groter is
dan de epileptogene zone), zodat een hypothese over de
locatie van de EZ gegenereerd kan worden. Hoewel MEG
een grotere gevoeligheid voor corticale bronnen heeft
(Hillebrand & Barnes, 2002), is de gevoeligheid c.q.
specificiteit voor diepe bronnen nog steeds 0,80 en 0,93,
vergeleken met 0,84 en 0,91 voor oppervlakkige bronnen
(Velmurugan et al., 2022).
MEG kan ook gebruikt worden om de hersennetwerken
in kaart te brengen. Hiervoor wordt eerst de activiteit van
de hersengebieden gereconstrueerd, de zogenaamde

Dit onderzoek werd ondersteund door ZonMw en EpilepsieNL, project #95105006.
 Themanummer: Van focus naar netwerk voor behandeling van epilepsie, een paradigmashift?

Periodiek voor professionals 22 | nr 4 | 2023 3

‘virtuele elektroden’, met behulp van bronreconstructietechnieken (Hillebrand et al., 2016). Vervolgens kunnen
verschillende methoden worden gebruikt om de statistische
afhankelijkheid tussen de tijdreeksen van de verschillende
virtuele elektroden te kwantificeren, wat een schatting
geeft van hun functionele interacties. De communicerende hersengebieden vormen functionele netwerken. De rol
van de verschillende gebieden in deze netwerken kan worden bepaald. Zo blijken er bijvoorbeeld gebieden te zijn
die een centrale of belangrijke rol in het netwerk hebben:
deze zogenaamde hubs zijn sterk verbonden en/of routeren
de interactie tussen andere gebieden. Als een hub op een
ongewenste plek zit, of een te sterke rol speelt in het netwerk, spreken we van een pathologische hub (figuur 1).
echter een hub in de hersenkwab van de resectie of contralateraal daarvan, dat wil zeggen in gebieden die waarschijnlijk sterk verbonden waren met de gereseceerde gebieden.
Dit ondersteunt het concept van een pathologische hub in,
of in de buurt van, de EZ, die een actieve verbinding heeft
met de EZ tijdens aanvallen. Een bevinding die ook door
andere groepen is bevestigd (da Silva et al., 2003, Sinha et
al. 2017). Verwijdering van de pathologische hub in plaats
van het epileptogene weefsel, of zelfs het verbreken van
de verbindingen met de hub, zou voldoende kunnen zijn
om aanvalsvrijheid te bewerkstelligen (zie figuur 1).
 Epilepsie wordt dus steeds vaker gezien als een netwerkstoornis, wat impliceert dat het gedrag van het gehele
(epileptogene) netwerk in overweging moet worden genomen om een adequate behandeling te bieden. Interessant
is dat voor patiënten bij wie de EZ niet kan worden weggenomen vanwege bijvoorbeeld overlap met gebieden met
onmisbare functie, het netwerkperspectief kan helpen bij
het identificeren van alternatieve resectiestrategieën die
ook leiden tot aanvalsvrijheid, zoals het verwijderen van
een pathologische hub.
Computermodel voor epilepsiechirurgie

Figuur 1. Schematische weergave van het concept van epileptogene
netwerken. Een pathologische hub bevindt zich in de nabijheid van
de epileptogene zone (EZ), en is er sterk mee verbonden. Epileptiforme
activiteit kan zich vanuit de EZ verspreiden naar de pathologische
hub, en van daaruit naar de rest van het hersennetwerk.
Pathologische hubs
Hersennetwerken van patiënten met epilepsie wijken af van
die van gezonde mensen en laten abnormale of pathologische patronen van connectiviteit zien. Een veelvoorkomende bevinding bij epilepsie en andere neurologische aandoeningen is de associatie van de ziekte met pathologische
hubs.
 Bij epilepsie kunnen hubs de verspreiding van epileptische
activiteit door de hersenen vergemakkelijken. In een recente studie met 22 patiënten die bij VUmc epilepsiechirurgie
ondergingen, ontdekten we dat het verwijderen van een
pathologische hub altijd leidde tot aanvalsvrijheid (Nissen
et al., 2017). Voor de acht patiënten die niet aanvalsvrij
waren, en voor zes van de veertien aanvalsvrije patiënten,
werden er tijdens de resectie geen hubs verwijderd (gevoeligheid van 57%, specificiteit van 100%, nauwkeurigheid
van 73%). Voor vijf van deze laatste patiënten bevond zich
4 Periodiek voor professionals 22 | nr 4 | 2023

In de ideale situatie zou een neurochirurg het effect van
verschillende resectiestrategieën willen testen voordat de
daadwerkelijke operatie wordt uitgevoerd. Om te helpen
bij de pre-operatieve planning en de voorspelling van het
postoperatieve resultaat voor de individuele patiënt, hebben we daarom een computermodel ontwikkeld dat alle
beschikbare gegevens die zijn verkregen tijdens de prechirurgische evaluatie van de patiënt, zoals MRI, EEG,
MEG en PET, integreert. Dit is gecombineerd met een
dynamisch computermodel om de verspreiding van aanvallen en het effect van resecties te simuleren (figuur 2).
We hebben dit het ESSES-model genoemd: Epidemic
Spreading Seizure and Epilepsy Surgery-model.
 Computermodel van aanvalsverspreiding
ESSES maakt gebruik van een abstracte beschrijving van
de aanvallen: aanvalsactiviteit wordt beschouwd als een
abnormale toestand van een hersengebied, dat zich door
het hele hersennetwerk kan verspreiden, vergelijkbaar
met de verspreiding van een infectieziekte of een computervirus. Dit maakt een vereenvoudigde beschrijving
mogelijk: het epidemisch spreidingsmodel bevat slechts
één parameter die de verspreiding van aanvalsactiviteit
regelt, en één parameter die de gemiddelde duur van de
aanvalstoestand in elk gebied bepaalt. Het model heeft
weinig onderliggende aannames en de parameters kunnen gemakkelijk worden aangepast aan elke patiënt. Het
patiënt-specifieke hersennetwerk is afgeleid van het prechirurgische MEG-onderzoek en wordt gebruikt als de

Themanummer: Van focus naar netwerk voor behandeling van epilepsie, een paradigmashift?

verspreiding dat door het model wordt gegenereerd, werd
vergeleken met de klinisch geregistreerde SEEG-patronen
van aanvalsverspreiding, zoals weergegeven in figuur 2.
De parameters van het model konden vervolgens worden
aangepast om de beste overeenkomst te verkrijgen tussen
de gemodelleerde en de daadwerkelijk door SEEG-elektroden gedetecteerde klinische aanvallen.
Figuur 2. Schets van het ESSES-model. Een patroon van verspreiding
van aanvalsactiviteit (bovenaan) wordt afgeleid uit stereotactische
EEG (SEEG)-signalen, waarbij de volgorde waarin verschillende
gebieden betrokken raken bij de aanval wordt aangegeven door de
kleurcode (van rood naar geel). Dit wordt vergeleken met het gemodelleerde patroon van aanvalsverspreiding (onderaan). In het model
is het nodig om aan te geven waar de aanvallen beginnen. In een
retrospectieve studie, waarbij patiënten al geopereerd zijn, kan
hiervoor het resectiegebied gebruikt worden.
netwerkstructuur waarover aanvallen zich verspreiden.
 Op basis van de klinische hypothese wordt de oorsprong
van de aanvallen in het model aangegeven, waarna met
het epidemisch spreidingsmodel gesimuleerd wordt hoe
aanvalsactiviteit zich vanuit dit gebied door de rest van
het hersennetwerk verspreidt. Het patroon van aanvals-

Om de geldigheid van deze aanpak te testen, werden retrospectieve gegevens gebruikt van vijftien patiënten en de
spreidingspatronen van aanvalsactiviteit gemodelleerd.
Hierbij lieten we de aanvallen beginnen in de gebieden die
tijdens de operatie waren gereseceerd, het zogenaamde
resectiegebied. We hebben kunnen aantonen dat met dit
eenvoudige model, zoals weergegeven in figuur 2, de belangrijkste aspecten van aanvalsverspreiding zijn te reproduceren, zoals die geregistreerd waren in het invasieve
EEG van deze patiënten (Millán et al., 2022; Millán et al.,
2023a). Opmerkelijk genoeg vertoonden patiënten met
een goede chirurgische uitkomst ook een betere overeenkomst tussen de gemodelleerde aanvallen en de klinisch
geregistreerde aanvallen (oppervlakte onder de curve
(AUC) = 0,79). Vervolgens werden, om onze benadering
beter af te stemmen op de klinische praktijk, waarbij de
resectiegebieden natuurlijk niet van tevoren bekend zijn,
waarschijnlijkheidsprofielen geconstrueerd die de waarschijnlijkheid weergeven dat aanvallen in een bepaald
gebied beginnen (figuur 3). Deze profielen combineren
de resultaten van alle pre-chirurgische metingen, waarbij
meer lokaliserende modaliteiten zoals het invasieve EEG
meer bijdragen aan de hypothese dan bijvoorbeeld PET.
Computermodel van chirurgische resecties
Als laatste onderdeel van ESSES wordt het effect van een
geplande resectie gesimuleerd door middel van een virtu-

Figuur 3. Resectiegebied (links) en waarschijnlijkheidsprofiel voor het aanvalsbegin (rechts), waarin door middel van een kleurcodering
de waarschijnlijkheid wordt weergegeven dat aanvallen in een bepaald gebied beginnen (donkere kleuren = hogere waarschijnlijkheid).
Deze representatieve patiënt was aanvalsvrij na de operatie.
 Themanummer: Van focus naar netwerk voor behandeling van epilepsie, een paradigmashift?

Periodiek voor professionals 22 | nr 4 | 2023 5

ele resectie, waarbij de hersengebieden die overeenkomen
met een geplande resectie ‘verwijderd’ worden uit het
gemodelleerde netwerk (Virtual Surgeon: https://www.virtualsurgeon.net/). Het effect van deze verwijdering op de
verspreiding van gesimuleerde aanvalsactiviteit in het netwerk wordt vervolgens gekwantificeerd. Dit maakt het in
silico testen van verschillende resectiestrategieën mogelijk,
om zo de meest effectieve, maar minimale, resectie te vinden (dat wil zeggen een kleine resectie die aanvallen stopt
of de verspreiding minimaliseert).
 Het pre-chirurgische gebruik van ESSES werd gevalideerd
in een blinde, onafhankelijke pseudo-prospectieve studie
(N=34; Millán et al., 2023b). Voor elke patiënt werd op
basis van gegevens uit de pre-chirurgische evaluatie het
hersennetwerk en het waarschijnlijkheidsprofiel voor het
aanvalsbegin geconstrueerd, en ESSES werd gebruikt om
de optimale resectiestrategieën te vinden die leidden tot
de grootste afname in verspreiding van aanvallen in het
model. De geïdentificeerde ideale resecties waren kleiner
voor patiënten met een goede aanvals-uitkomst dan voor
patiënten die nog aanvallen hadden (AUC= 0,71), wat
wijst op intrinsieke verschillen in de pre-chirurgische
evaluatie, of in de organisatie van de hersennetwerken,
tussen patiënten met een goede en slechte uitkomst. De
ideale virtuele resecties leken ook meer op de werkelijk
uitgevoerde resecties voor patiënten met een goede uitkomst (AUC= 0,69), wat suggereert dat ESSES kan helpen
bij de chirurgische planning. Interessant is dat het simuleren van het effect van de werkelijke resectie in het model
(dat wil zeggen, een virtuele resectie van de gebieden die
behoorden tot het werkelijke resectiegebied) leidde tot
een grotere afname in de verspreiding van aanvallen voor
patiënten met een goede uitkomst (AUC=0,78). Over het
algemeen kon ESSES in deze pseudo-prospectieve studie
75% van de gevallen met een slechte uitkomst en 81% van
de gevallen met een goede uitkomst correct voorspellen.
Conclusies
Geïndividualiseerde computermodellen kunnen de chirurgische planning informeren door optimale resectiestrategieën voor te stellen en informatie te verstrekken over de
waarschijnlijkheid van een goede uitkomst na een voorgestelde resectiestrategie. We hebben het gebruik van een
dergelijk model gevalideerd in een volledig onafhankelijk
cohort, zonder de noodzaak van invasieve EEG-opnames,
en met behulp van een pseudo-prospectieve opzet die de
pre-chirurgische omstandigheden nabootst.
 Het model kan verder worden verbeterd door aanvullende
beperkingen op te nemen in het model, zoals het uitsluiten
van gebieden met belangrijke functies uit voorgestelde
resectiestrategieën. Daarnaast moet de prestatie en de
6 Periodiek voor professionals 22 | nr 4 | 2023

bijdrage aan klinische besluitvorming worden gekwantificeerd in een prospectieve studie met meer patiënten die
voor langere tijd gevolgd worden na de operatie, en moet
onderzocht worden of de prestaties afhangen van het type
epilepsie.
Referenties
da Silva FL, Blanes W, Kalitzin SN, et al. (2003) Epilepsies
as dynamical diseases of brain systems: basic models of
the transition between normal and epileptic activity.
Epilepsia, 44, 72-83.
Hillebrand A, Barnes GR (2002) A quantitative assessment
of the sensitivity of whole-head MEG to activity in the
adult human cortex. Neuroimage, 16(3 Pt 1), 638-50.
Hillebrand A, Nissen IA, Ris-Hilgersom I, et al. (2016)
Detecting epileptiform activity from deeper brain
regions in spatially filtered MEG data. Clinical Neurophysiology, 127(8), 2766-2769.
Millán AP, van Straaten ECW, Stam CJ, et al. (2022)
Epidemic models characterize seizure propagation and
the effects of epilepsy surgery in individualized brain
networks based on MEG and invasive EEG recordings.
Scientific Reports, 12(1), 4086.
Millán AP, van Straaten ECW, Stam CJ, et al. (2023a) The
role of epidemic spreading in seizure dynamics and
epilepsy surgery. Network Neuroscience, 7(2), 811-843.
Millán AP, van Straaten ECW, Stam CJ, et al. (2023b)
Individualized epidemic spreading models predict epilepsy surgery outcomes: a pseudo-prospective study.
medRxiv, doi:10.1101/2023.03.16.23287370.
Nissen IA, Stam CJ, Reijneveld JC, et al. (2017) Identifying
the epileptogenic zone in interictal resting-state MEG
source-space networks. Epilepsia, 58(1), 137-148.
Nissen IA, Stam CJ, van Straaten ECW, et al. (2018)
Localization of the epileptogenic zone using interictal
MEG and machine learning in a large cohort of drugresistant epilepsy patients. Frontiers in Neurology, 9, 647.
 Nissen IA, Millán AP, Stam CJ, et al. (2021) Optimization
of epilepsy surgery through virtual resections on individual structural brain networks. Scientific Reports, 11,
19025.
Rampp S, Stefan H, Wu X, et al. (2019)
Magnetoencephalography for epileptic focus localization
in a series of 1000 cases. Brain, 142(10), 3059–3071.
Sinha N, Dauwels J, Kaiser M, et al. (2017) Predicting
neurosurgical outcomes in focal epilepsy patients using
computational modelling. Brain, 140(2), 319-332.
Velmurugan J, Badier JM, Pizzo F, et al. (2022) Virtual
MEG sensors based on beamformer and independent
component analysis can reconstruct epileptic activity as
measured on simultaneous intracerebral recordings.
Neuroimage, 264, 119681.
Themanummer: Van focus naar netwerk voor behandeling van epilepsie, een paradigmashift?.
