Behandelmogelijkheden bij GATOR1-gerelateerde epilepsie
Wetenschappelijk onderzoek
Door: Victoria Defelippe, (V.M.Defelippe-2@umcutrecht.nl), Maurits Sanders, Eva Brilstra, Floor Jansen en
Kees Braun, kinderneurologie, UMCU Brain Center, Universitair Medisch Centrum Utrecht

Behandelmogelijkheden bij
GATOR1-gerelateerde epilepsie
Meer dan de helft van de patiënten met een GATOR1 pathogene variant heeft therapieresistente epilepsie. Als een
focale corticale dysplasie aanwezig is, of met uitgebreid prechirurgisch onderzoek de epileptogene zone duidelijk te
identificeren en afgrensbaar blijkt, kan chirurgische resectie een optie zijn. Echter, voor een deel van deze patiënten
ontbreken vooralsnog effectieve therapieën. Voor hen kan mTOR remming een veelbelovende vorm van precisiebehandeling zijn, die met een ‘n-of-1’ studie kan worden onderzocht.
De afgelopen decennia is in toenemende mate duidelijk
geworden dat genetische factoren een belangrijke rol
spelen in de etiologie van zowel focale als gegeneraliseerde
epilepsie. Dankzij de introductie in het DNA-onderzoek
van next generation sequencing, raakte het identificeren
van een genetisch basis voor zowel non-structurele als
structurele epilepsie in een stroomversnelling (Helbig &
Abou Tayoun, 2016). Het vaststellen van een monogene
oorzaak van epilepsie biedt mogelijkheden voor zogenaamde precision medicine, dat wil zeggen behandeling die
specifiek is afgestemd op één bepaald individu. Hiernavolgend worden twee verschillende benaderingen van
precision medicine besproken bij GATOR1-gerelateerde
epilepsie, namelijk epilepsiechirurgie en ‘mammalian
target of rapamycin’ (mTOR) remming in een ‘n-of-1’
trial benadering.
Epilepsie en de mTOR-signaalroute
De mTOR-signaalroute speelt een rol bij essentiële biologische processen zoals lipiden- en eiwitsynthese, celgroei,
-overleving, -proliferatie en -migratie (figuur 1), en daarmee bij de ontwikkeling en aanleg van de hersenen. (Crino
2016; D’Gama et al. 2015) Daarnaast speelt mTOR een
belangrijke rol in de plasticiteit van neuronale synapsen.
 (Lasarge & Danzer 2014) Disregulatie van de mTOR-signaalroute bij epilepsie werd voor het eerst beschreven bij
tubereuze sclerose complex (TSC), met mutaties in de
genen TSC1 en TSC2.(Crino 2016) Andere belangrijke
genen binnen de mTOR-signaalroute zijn de genen gerelateerd aan PIK3 en AKT (PIK3CA, PIK3R1, PIK3R2 en AKT3)
en de GATOR1 genen (DEPDC5, NPRL2, NPRL3). Het
GATOR1-compex is een directe negatieve regulator van
mTOR complex 1 (mTORC1), zodat loss-of-function van
GATOR1 tot overactiviteit van mTORC1 leidt. (Bar-Peled et
al. 2013; Weckhuysen et al. 2016) Als gevolg hiervan, raakt
mTORC1 ongevoelig voor de moleculaire mechanismen
die celgroei, overleving, proliferatie en migratie reguleren.
14 Periodiek voor professionals 19 | nr 2 | 2021

v4_ligablad02_2021.indd 14

Mutaties in de bovengenoemde genen zijn veelal, maar
niet altijd, geassocieerd met malformaties van de corticale
ontwikkeling, zoals tubers, focale corticale dysplasie (FCD)
en hemimegalencefalie (Baldassari et al. 2019; Baulac et al.,
2015). Soms is een dergelijke aanlegstoornis zichtbaar
met MRI, soms echter ook niet. In een groep van zeven
patiënten met een mutatie in één van de GATOR1 genen,
werden bij drie patiënten geen MRI-afwijkingen aangetoond, terwijl bij histologisch onderzoek wel een FCD
geïdentificeerd werd (Baulac et al., 2015). Deze discrepantie zou verklaard kunnen worden door de hypothese dat
GATOR1 gerelateerde mutaties ook microscopische corticale afwijkingen kunnen veroorzaken, die op MRI niet
zichtbaar zijn.
Beleid bij GATOR1-gerelateerde epilepsie
Bij patiënten met GATOR1-gerelateerde focale epilepsie
worden gemiddeld vier anti-epileptica geprobeerd, en
ongeveer 54-65% van de patiënten ontwikkelt een therapieresistente epilepsie (Baldassari et al., 2019). Vooralsnog is
het huidige beleid bij therapieresistente GATOR1-epilepsie
afhankelijk van de aanwezigheid van structurele afwijkingen op de MRI. Als een FCD gedetecteerd wordt, vindt
preoperatieve evaluatie plaats met als uiteindelijk doel te
beoordelen of resectie van de epilepsiebron mogelijk is.
 Uit onderzoek blijkt dat 60% van de patiënten die kandidaat zijn voor operatie, hierna aanvalsvrij (Engel I) is en
20% enkel sporadische belemmerende aanvallen ervaart
(Engel II) (Baldassari et al., 2019).
 Bij patiënten zonder structurele beeldvormende afwijking(en), maar met een heel consistente semiologie en monofocale EEG-afwijkingen kan het prechirurgisch onderzoek
worden uitgebreid om met aanvullende technieken een
hypothese te vormen over een mogelijke enkelvoudige
epileptogene bron. Hiermee kan worden nagegaan of de
epileptogene zone duidelijk is te identificeren en afgrensWetenschappelijk onderzoek

04-06-21 09:39

Wetenschappelijk onderzoek
groeifactor
receptor

aminozuur-gevoelig
IRS

PI3K
DEPDC5

PTEN
PDK1

NPRL3

NPRL2

rapamycine
p

GATOR1
AKT
mTORC1

p
TSC1
TSC2

RHEB

p

S6K1
celgroei
p

S6

celproliferatie
celmigratie

Figuur 1 Schematische weergave van mTORC1-GATOR1 signaalroute. Met behulp van een pijl wordt een activerend mechanisme aangegeven en een lijn-stopstreep geeft een inhiberend mechanisme aan. [N.B. Figuur is overgenomen uit Crino (2016) en hier in
aangepaste vorm weergegeven]. Het mTOR complex 1 wordt via verschillende mechanismen gereguleerd. Hier worden enkel de groeifactor
route en de aminozuur-gevoelige route afgebeeld. In de groeifactor route zet phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) een fosfolyseringscascade
op gang als respons op groeifactor stimulatie. Dit leidt tot activatie van de alfa-threonine kinase (AKT). AKT heeft een direct remmend
effect op tuberin (TSC2). Door de inhiberende werking van TSC op RHEB kan mTORC1 geactiveerd worden. GATOR1 is betrokken bij de
aminozuur-respons route. GATOR1 is een complex bestaande uit DEPDC5 (DEP domain-containing protein 5), en NPRL2 en NPRL3
(nitrogen permease regulator-like protein 2 en 3). Bij een te kort aan aminozuren, wordt GATOR1 actief en heeft dit complex een remmende
werking op mTORC1. Bij normale aminozuurconcentraties zou er geen inhibitie door het GATOR1 complex plaatsvinden en zou mTORC1
actief zijn. Wanneer mTORC1 actief is, zorgt deze via fosforylering van de S6K1 en S6 eiwitten voor bevordering van celgroei, celproliferatie
en celmigratie. Een loss-of-function variant van een van de GATOR1 complex eiwitten, kan overactiviteit van de mTORC1 veroorzaken.
Medicamenteuze toediening van rapamycine zorgt voor mTORC1 inhibitie.
 baar is, waarmee resectie een effectieve behandelmogelijkheid wordt.
Preoperatieve genetische diagnostiek
Vanuit het perspectief van epilepsiechirurgie, heeft precision
medicine ten doel om zo vroeg mogelijk onderscheid te
maken tussen patiënten die wel of juist geen geschikte
kandidaten zijn voor epilepsiechirurgie. Verschillende
studies hebben laten zien dat moleculair genetische diagnostiek in de prechirurgische evaluatiefase kan bijdragen
aan dit onderscheid, óók als de MRI-bevindingen hierbij
Wetenschappelijk onderzoek

v4_ligablad02_2021.indd 15

in aanmerking worden genomen. Uit een systematisch
onderzoek van de literatuur bleek dat epilepsiechirurgie
bijna nooit effectief was als de epilepsie verklaard kon
worden door mutaties van ionkanaal-genen en door genen
betrokken bij synaptische transmissie (Stevelink et al.,
2018). Epilepsiechirurgie was daarentegen juist relatief
vaak succesvol bij patiënten met mutaties in genen binnen
de mTOR-signaalroute, zeker als deze gepaard gingen met
een structurele focale MRI-afwijking, zoals een FCD. Niet
elke patiënt met epilepsie door een mutatie in één van de
mTOR-genen komt echter in aanmerking voor epilepsiePeriodiek voor professionals 19 | nr 2 | 2021 15

04-06-21 09:39

Wetenschappelijk onderzoek
chirurgie. Gezien het hoge percentage patiënten dat therapieresistent is, is er daarom behoefte aan andere effectieve
behandelopties.
Medicamenteuze precisiebehandelingen
Het herkennen van de rol van pathogene varianten in de
genen voor de mTOR-signaalroute heeft geleid tot het gebruik van mTOR-remmers, rapamycine (sirolimus) en de
moleculaire analoog everolimus, als precisiebehandeling
bij TSC-gerelateerde ziektebeelden. Vanwege de kenmerken van GATOR1, zouden mTOR-remmers ook als experimentele vorm van precision medicine bij GATOR1-gerelateerde
epilepsie toegepast kunnen worden.
 Het gebruik van mTOR-remmers als precision treatment bij
epilepsie biedt een medicamenteuze behandeloptie met een
ziekte-modificerende effect. Dit houdt in dat het gebruik
van mTOR remmers de pathologische gevolgen van de
bestaande mutatie kunnen verbeteren. Eerder onderzoek
liet een overmatige mTORC1 activiteit zien in verwijderd
hersenweefsel van TSC patiënten (Ruppe et al., 2014) en
patiënten met GATOR1-varianten, met of zonder structurele afwijkingen (Weckhuysen et al., 2016). Rapamycine
en everolimus kunnen mTORC1 activiteit direct remmen
en hierdoor de dynamische processen in en rondom een
corticale aanlegstoornis beïnvloeden. De gunstige effecten
bij TSC waren reeds bekend, maar onlangs bleek dat ook
bij GATOR1-gerelateerde epilepsie (in een preklinisch
DEPDC5 loss-of-function model) het chronisch gebruik
van een mTOR-remmer leidde tot verminderde mTORC1
activiteit in hersenweefsel en verbetering van epilepsiegerelateerde mortaliteit (Yuskaitis et al., 2019).
mTOR-remmers bieden daarom waarschijnlijk een nieuwe
medicamenteuze behandelmogelijkheid bij patiënten met
GATOR1-gerelateerde, refractaire epilepsie. In de kliniek
zou dit toegepast kunnen worden bij patiënten die (nog)
niet in aanmerking komen voor epilepsiechirurgie, of bij
wie aanvalsvrijheid na een chirurgische ingreep niet bereikt
is. Echter, vooralsnog ontbreekt wetenschappelijk bewijs
om deze medicamenteuze optie in de klinische praktijk
op een veilige manier routinematig te implementeren.
‘N-of-1’ studies met precisiebehandelingen
GATOR1-gerelateerde epilepsie is een zeldzame ziekte.
Het betreft een heterogene patiëntengroep waarbij de
debuutleeftijd van de epilepsie, het ziektebeloop en de
semiologie van aanvallen erg kunnen variëren. Het verrichten van grote klinische studies wordt hierdoor sterk
bemoeilijkt en het verkrijgen van een hoog niveau van
wetenschappelijk bewijs voor het gebruik van mTORremmers bij patiënten met GATOR1-gerelateerde epilepsie
is een uitdaging.
 16 Periodiek voor professionals 19 | nr 2 | 2021

v4_ligablad02_2021.indd 16

Tot op heden is er maar één publicatie verschenen over een
kind van drie maanden met een NPRL3 (loss-of-function)
variant en refractaire epilepsie, die met rapamycine behandeld werd. (Vawter-Lee et al., 2019) Op basis van het biologische mechanisme kunnen mTOR-remmers off-label als
experimentele therapie worden gegeven. Hoewel dit als
een innovatieve en veelbelovende therapeutische optie
wordt gezien, is er geen duidelijkheid over de exacte indicaties, het behandelplan en de aangewezen monitoring
voor klinisch gebruik bij GATOR1-gerelateerde epilepsie.
Daarnaast gaat mTOR-remming gepaard met bekende
systemische en metabole bijwerkingen. Daarom dient
de effectiviteit van mTOR-remmers in deze doelgroep
geëvalueerd te worden en te worden afgewogen tegen de
bijwerkingen. Daarnaast leidt het off-label voorschrijven
tot problemen met bekostiging omdat de behandeling
door zorgverzekeraar niet vergoed wordt als het benodigde wettenschappelijk bewijs ontbreekt. Een gestandaardiseerde en veilige manier om off-label ‘therapie op proef ’
toe te passen bij zeldzame ziekten ontbreekt vooralsnog.
Daarom wordt er bij het UMCU Brain Center momenteel
een design voor individuele klinische studies, oftewel
‘n-of-1’ studies ontwikkeld. Met n-of-1 studies is het
hoogste niveau van wetenschappelijk bewijs te bereiken
voor effectiviteit en veiligheid op individueel niveau.
 N-of-1 studies zijn klinische studies met één enkele patiënt,
waarbij de patiënt gedurende herhaalde afgebakende periodes een controle interventie of een actieve interventie
ondergaat (figuur 2). Het idee van n-of-1 studies is gebaseerd op de dubbelblinde, gerandomiseerde gouden standaard van klinische studies, maar dan toegepast op de
individuele patiënt. Hiermee wordt de uitdaging van kleine
patiëntenaantallen – inherent aan een zeldzame, heterogene ziekte – omzeild, terwijl de methodologische kwaliteit en statistische nauwkeurigheid behouden blijven. De
studieopzet kan afgestemd worden op de specifieke situatie van een individuele patiënt, ten aanzien van bijvoorbeeld
aanvalsfrequentie en comorbiditeit, en op de kenmerken
van de in dit geval medicamenteuze behandeling.
N-of-1 studies zijn met name geschikt voor chronische
aandoeningen met een meetbare uitkomst waarbij de
behandeling een relatief snelle werking heeft. N-of-1
studies zijn in het verleden zelden toegepast bij epilepsieonderzoek (Privitera et al., 1994). Bij patiënten met refractaire epilepsie kan deze studieopzet een geschikte methode
zijn om de effectiviteit en veiligheid van een behandeling
te evalueren (Margolis & Giuliano 2019). Bovendien kan
door aggregatie van vele n-of-1 studies ook wetenschappelijk bewijs voor de algehele effectiviteit van nieuwe
behandelingen worden geleverd.
 Conclusie
GATOR1-gerelateerde epilepsie is een zeldzame aandoeWetenschappelijk onderzoek

04-06-21 09:39

Wetenschappelijk onderzoek

Figuur 2: Schematische weergave van een ‘n-of-1’ studie. Een n-of-1 studie bestaat uit een baseline periode, herhaaldelijk periodes
van interventies die in blokken kort na elkaar plaats vinden, en een gezamenlijk besluitvorming en follow-up periode. Concreet doorloopt
de individuele patiënt een aantal blokken die bestaan uit (minimaal) een periode met de actieve interventie (A) en een periode met controle
interventie (B, placebo; standaard zorg; andere interventie ter vergelijking). Door deze periodes te doorlopen fungeert de patiënt als eigen
controle. De volgorde van de periodes binnen een blok kan willekeurig bepaald worden. Tussen de periodes kan er een wash-out periode (*)
zonder interventie plaats vinden om de effecten van A of B te elimineren of ‘uit te wassen’. Na afloop van de studieblokken wordt de data
statistisch geanalyseerd en vindt een gezamenlijk besluitvorming plaats, waar behandeleffectiviteit met betrekking tot ziekteverloop en
individuele doelen bepaald kan worden en een follow-up plan voor de patiënt opgesteld wordt. De individuele patiënt staat dus centraal
en behandeleffectiviteit wordt voor die individuele patiënt beoordeeld.
 ning waarbij 54-65% van de patiënten therapieresistente
epilepsie ontwikkelt (Baldassari et al., 2019). Het beschrijven en karakteriseren van het GATOR1-gerelateerde epilepsie fenotype, en het gebruik van moleculaire diagnostiek,
kan leiden tot een belangrijke vooruitgang in de behandelmogelijkheden bij deze patiënten. Hoewel epilepsiechirurgie bij veel GATOR1-gerelateerde refractaire epilepsiepatiënten voor aanvalsvrijheid kan zorgen, ontbreekt het
bewijs voor nieuwe medicamenteuze behandelingen van
patiënten die niet voor epilepsiechirurgie in aanmerking
komen, of bij wie ondanks chirurgische resectie geen aanvalscontrole wordt bereikt. Op basis van de biologische
gevolgen van de GATOR1 loss-of-function varianten, bieden
mTOR-remmers een mogelijkheid tot behandeling op
maat. De n-of-1 studie leent zich ervoor om op een veilige
manier individuele studies naar de effectiviteit van mTORremmers bij patiënten te verrichten en het hoogste niveau
van wetenschappelijk bewijs te kunnen behalen.
Referenties
Helbig, I. & Abou Tayoun, A. N. (2016) Understanding
genotypes and phenotypes in epileptic encephalopathies.
Mol. Syndromol. 7, 172–181.
D’Gama, et al. (2015) mTOR Pathway Mutations Cause
Hemimegalencephaly and Focal Cortical Dysplasia.
Ann. Neurol. 77, 720–725.
Crino, P. B. (2016) The mTOR signalling cascade: Paving
new roads to cure neurological disease. Nat. Rev. Neurol.
12, 379–392.
Lasarge, C. L. & Danzer, S. C. (2014) Mechanisms
regulating neuronal excitability and seizure development
Wetenschappelijk onderzoek

v4_ligablad02_2021.indd 17

following mTOR pathway hyperactivation. Front. Mol.
Neurosci. 7, 1–15.
Weckhuysen, S, et al. (2016) Involvement of GATOR complex genes in familial focal epilepsies and focal cortical
dysplasia. Epilepsia 57, 994–1003.
Bar-Peled, L. et al. (2013) A tumor suppressor complex with
GAP activity for the Rag GTPases that signal amino acid
sufficiency to mTORC1. Science (80-.). 340, 1100–1106.
Baulac, S; Ishida, S; Marsan, E, et al. (2015) Familial Focal
Epilepsy with Focal Cortical Dysplasia Due to DEPDC5
Mutations. Ann. Neurol. 77, 675–683 (2015).
 Baldassari, S, et al. (2019) The landscape of epilepsyrelated GATOR1 variants. Genet. Med. 21, 398–408.
Ruppe, V, et al. (2014) Developmental brain abnormalities
in tuberous sclerosis complex: A comparative tissue
analysis of cortical tubers and perituberal cortex.
Epilepsia 55, 539–550.
Yuskaitis, C. J, et al. (2019) Chronic mTORC1 inhibition
rescues behavioral and biochemical deficits resulting
from neuronal Depdc5 loss in mice. Hum. Mol. Genet.
28, 2952–2964.
Vawter-Lee, M., Franz, D. N., Fuller, C. E, et al. (2019)
Clinical Letter: A case report of targeted therapy with
sirolimus for NPRL3 epilepsy. Seizure 73, 43–45.
Loiseau, P. (1999) Review of controlled trials of gabitril
(tiagabine): A clinician’s viewpoint. Epilepsia 40.
Privitera, MD, et al. (1994) Dezinamide for Partial Seizures:
Results of an n-of-1 Trial Design. Neurology 44, 1453–58.
Margolis, A. & Giuliano, C. (2019) Making the switch:
From case studies to N-of-1 trials. Epilepsy Behav. Reports
12, 100336.
Periodiek voor professionals 19 | nr 2 | 2021 17

04-06-21 09:39.
