Prognose, follow-up en behandelkeuze bij kinderen met tubereuze sclerose en epilepsie
Door: Floor Jansen (f.e.jansen@umcutrecht.nl ), kinderneurologie hersencentrum UMC Utrecht, en Marie Claire de Wit
(m.c.y.dewit@erasmusmc.nl), kinderneurologie en ENCORE expertisecentrum, Erasmus MC Sophia

Prognose, follow-up en behandelkeuze bij kinderen met
tubereuze sclerose en epilepsie
Patiënten en ouders van kinderen bij wie de diagnose tubereuze sclerose complex gesteld wordt, worden geconfronteerd met een onzekere toekomst, waarbij er een hoog risico is op de ontwikkeling van epilepsie, een ontwikkelingsachterstand en gedragsproblemen. In deze bijdrage worden de prognose en de keuze van behandeling gedurende het
ziekteverloop van kinderen met het tubereuze sclerose complex besproken.
Casus
Een 30-jarige zwangere vrouw wordt verwezen naar de
kinderneuroloog voor prenatale counseling. Bij een amenorroeduur van 29 weken wordt met behulp van echografie bij
de foetus een afwijking gevonden ter plaatse van de tricuspidaalklep verdacht voor een cardiaal rhabdomyoom.
Een cardiaal rhabdomyoom is een van de hoofdkenmerken van de aandoening tubereuze sclerose complex

(TSC). Bij 80-90% van de foetussen bij wie een cardiaal
rhabdomyoom wordt gevonden, wordt later de diagnose
TSC bevestigd. De kans op TSC is afhankelijk van grootte
en aantal cardiale rhabdomyomen. De diagnose kan
bevestigd worden met DNA-onderzoek, door een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie te verrichten, of door
aantonen van cerebrale afwijkingen met een prenatale
MRI-scan. Bij deze zwangere werd een prenatale MRIscan verricht bij 35 weken amenorroeduur. De MRI van
de foetus toonde aanwijzingen voor subependymale
laesies waarmee de diagnose TSC werd bevestigd.
A

B

C

D

Figuur 1 foetale MRI met de volgende TSC-gerelateerde afwijkingen: subcorticale laesies verdacht voor tubers of dysplasie (A en D), subependymale laesies verdacht voor subependymale noduli (B en C).
 6 Periodiek voor professionals 20 | nr 4 | 2021

Themanummer: Precisiegeneeskunde bij epilepsie

Prognose
De klinische manifestaties kunnen bij kinderen met TSC
enorm variëren. Tot voor kort was er weinig bekend over
de neurologische prognose van kinderen bij wie prenataal
de diagnose TSC werd gesteld, mede doordat er steeds
vaker gekozen wordt voor beëindiging van de zwangerschap, als een hoge verdenking op TSC is vastgesteld
voorafgaand aan een zwangerschapstermijn van 24
weken.
Hulshof et al. (2021) verrichtte een retrospectieve multicentrum studie waarin onderzocht werd wat de relatie is
tussen foetale MRI-afwijkingen en voorkomen van epilepsie en ontwikkeling op de leeftijd van twee jaar. Foetale
MRI’s werden gescoord om een zogenoemde cerebrale
laesie somscore (exclusief subependymale laesies) te
bepalen (range 0-20). In het onderzoek werden de foetale
MRI’s van 41 kinderen geanalyseerd. Een foetale MRI werd
verricht bij een mediane zwangerschapsduur van 33 weken.
De gemiddelde laesie somscore was viereneenhalf. Op de
leeftijd van twee jaar had 58% van de kinderen epilepsie,
bij 22% was deze moeilijk behandelbaar, en had respec-

Figuur 2 Postnatale FLAIR MRI bij zuigeling van drie maanden
waarin in geel tuber segmentatie is weergegeven (links) Op het
rechter beeld een voorbeeld van de totale brein segmentatie waarmee de ratio tuber/brein volume werd bepaald.
tievelijk 38%, 81% en 50% een achterstand in cognitieve,
taal of motorische ontwikkeling. Een verhoogd risico op
een autismespectrumstoornis (gedefinieerd als een ADOSscore van tien of hoger) werd gevonden bij 20% van de
kinderen. De foetale MRI-laesie somscore was gerelateerd
aan zowel de cognitieve en motorische ontwikkelingsindex, als het risico op autisme, maar was niet gerelateerd
aan het voorkomen van (refractaire) epilepsie of aan de
debuutleeftijd van epilepsie.
Met dit onderzoek werd aangetoond dat de foetale MRIlaesie somscore een belangrijke rol kan spelen bij prenatale counseling.
 Themanummer: Precisiegeneeskunde bij epilepsie

Bij een groot aantal kinderen met TSC zal geen foetale
MRI beschikbaar zijn. Hulshof et al. (2021) verrichtte een
prospectieve multicentrum studie (als onderdeel van de
zogenoemde Europese EPISTOP studie) waarin de MRIkarakteristieken bij zuigelingen met TSC jonger dan zes
maanden gerelateerd werden aan epilepsie-karakteristieken
en ontwikkeling op de leeftijd van twee jaar. Deze studie
toonde dat aanwezigheid van tubers (62 van de 77 kinderen) en een hogere ratio tuber/brein volume geassocieerd
is met het optreden van klinische aanvallen op de leeftijd
van twee jaar. Een hogere ratio tuber/brein volume is op
deze leeftijd bovendien geassocieerd met een lagere cognitieve en motorische ontwikkelingsindex, onafhankelijk
van voorkomen van epilepsie en het genmutatie type
(Hulshof et al., 2021). Naast MRI-karakteristieken is het
type TSC genmutatie een belangrijke voorspeller voor de
ontwikkeling van epilepsie en het verloop hiervan.
Pathogene veranderingen in het TSC2 gen zijn geassocieerd met ernstiger neurologische symptomen en meer
MRI-afwijkingen (Ogórek et al., 2020).
 Timing van behandeling
We weten dat vigabatrine bij jonge kinderen met epilepsie
in het kader van TSC verreweg het meest effectieve medicijn is. Gezien het zeer hoge risico op epilepsie werd in
2014 de EPISTOP-studie gestart, waarin het effect van
preventieve behandeling met vigabatrine, dat wil zeggen
behandeling bij aanwezigheid van epileptiforme EEGafwijkingen voorafgaand aan het ontstaan van klinische
aanvallen, werd vergeleken met standaard behandeling,
dat wil zeggen start vigabatrine op het moment van het
optreden van klinische aanvallen. Deze studie bij 94 zuigelingen met TSC, toonde dat kinderen die preventief
behandeld werden met vigabatrine op latere leeftijd
klinische aanvallen kregen en minder vaak een moeilijk
behandelbare epilepsie hadden op de leeftijd van twee jaar
(Kotulska et al., 2021). Het wordt daarom nu aanbevolen,
door een Europees panel van experts, om kinderen, bij wie
de diagnose TSC bekend is, voordat er klinische aanvallen
worden gezien, maandelijks te vervolgen met klinisch- en
EEG-onderzoek en vigabatrine te starten zodra het EEG
epileptiforme activiteit vertoont.
Behandeladviezen
Bij veel kinderen zal de diagnose TSC pas gesteld worden
na presentatie met klinische aanvallen. Uit studies naar
het natuurlijk verloop van deze ziekte blijkt dat 70% van
de pasgeborenen met TSC epileptische aanvallen hebben
voor de tweede verjaardag. Zuigelingen presenteren zich
meestal met focale aanvallen of met epileptische spasmen.
Verschillende aanvalstypen kunnen ook gelijktijdig of na
elkaar voorkomen. Een vroeg debuut van epileptische
aanvallen is een sterke voorspeller voor vertraging van de
Periodiek voor professionals 20 | nr 4 | 2021 7

ontwikkeling (Overwater et al., 2017). Snelle adequate
behandeling is noodzakelijk. In een Europese consensus
bijeenkomst werden aangepaste aanbevelingen voor epilepsie behandeling geformuleerd (Curatolo et al., 2018a).
Vigabatrine wordt aanbevolen als eerste keus medicament
voor zowel focale aanvallen als epileptische spasmen bij
kinderen met TSC onder de leeftijd van twee jaar.
 Effectiviteit van vigabatrine is met name beschreven bij
infantiele spasmen en leidt tot aanvalscontrole bij 90%
van de patiënten. Indien vigabatrine niet effectief is bij
epileptische spasmen dan is prednison of ACTH-therapie
de tweede keuze voor behandeling van zuigelingen.
Veel kinderen met TSC zijn niet langdurig aanvalsvrij.
Ook op latere kinderleeftijd of in de adolescentie is vigabatrine een effectief anti-epilepticum. Uit een retrospectieve studie onder 49 kinderen en volwassenen met TSC
bleek 25% aanvalsvrij te worden of een aanvalsreductie te
hebben van > 90% en 6% had een aanvalsreductie van 50
tot 90% na toevoeging van vigabatrine (Friedman et al.,
2013).
Bij 71 kinderen met TSC en epilepsie werd effectiviteit van
behandeling op lange termijn onderzocht. Hoewel 77%
van de kinderen aanvalsvrij werd met één of twee antiepileptica, duurde dat slechts bij 38% langer dan 24
maanden. Ongeveer de helft van de laatste groep kreeg
alsnog later een terugval. De kans op langdurige remissie
is dus niet groot (Overwater et al., 2015).
Bij alle patiënten met TSC met moeilijk behandelbare
epilepsie dient al in een vroeg stadium prechirurgische
evaluatie overwogen te worden (Specchio et al., 2021).
Echter, bij TSC is in het algemeen sprake van multiple
wijdverspreide tubers en dit maakt het vaak lastig een
epileptogene zone te identificeren. Soms is er een te uitgebreid epileptisch netwerk, maar bij een relevante groep
kan met behulp van aanvullend prechirurgisch onderzoek,
bestaande uit meerdaagse aanvalsregistratie, MRI-beeldvorming met 3D-FLAIR en T1-opnames, hoge resolutie
EEG of MEG, of SPECT, de epileptogene zone geïdentificeerd worden. Invasieve registratie, Stereo-EEG of GRIDregistratie, kan nodig zijn om de epileptogene zone af
te grenzen of de relatie met eloquente cortex te bepalen.
 Aanvalsvrijheid wordt bereikt bij 55 tot 60% van de patiënten die geselecteerd worden voor epilepsiechirurgie. Ook
bij multiple typen aanvallen kan met epilepsiechirurgie
een belangrijke verbetering bereikt worden. Met succesvolle epilepsiechirurgie wordt niet alleen een betere aanvalscontrole bereikt, maar vaak ook een verbetering van
de ontwikkeling en zeker een verbetering van kwaliteit
van leven.
Effectiviteit van behandeling met mTOR-remmers zoals
everolimus werd als eerste aangetoond voor groeiende
8 Periodiek voor professionals 20 | nr 4 | 2021

hamartomen, te weten renale angiomyolipomen (AML)
en subependymale giant cel astrocytomen (SEGA).
Epileptogenese wordt ook verondersteld het gevolg te zijn
van de dysregulatie van de zogenoemde mTOR-signaalroute (Proietti Onori et al., 2021). Na behandeling met
everolimus voor een renaal AML en SEGA werd een vermindering van aanvalsfrequentie gerapporteerd. Deze
observatie was mede aanleiding voor het verrichten van
een internationale gerandomiseerde multicentrum-medicatie trial waarin het effect van toevoegen van everolimus
vergeleken werd met de standaard anti-epileptische
behandeling (French et al., 2016). Uit deze industriegeïnitieerde studie, waarin 366 patiënten met TSC werden
gerandomiseerd naar placebo en behandeling met respectievelijk een lage en hoge dosering everolimus, blijkt dat
everolimus een positief effect heeft op TSC-geassocieerde
epileptische aanvallen met respectievelijke daling van
mediane aanvalsfrequentie van 14.9%, 29.3% en 39.6%.
 Aanvalsvrijheid werd bereikt bij respectievelijk 0.8%, 5.1%
en 3.8% van de onderzoekspopulatie. Er werden veel bijwerkingen gemeld in de groep die behandeld werd met
everolimus, maar dit leidde zelden tot stoppen van de
medicatie. Een post-hoc analyse toonde dat vergelijkbare
effectiviteit werd gezien in een subgroep van jonge kinderen en adolescenten. Ook werd in deze analyse aangetoond dat het effect voortduurde na een jaar behandeling
en dat everolimus goed verdragen werd op jonge leeftijd
(Curatolo et al., 2018b). Er werd bovendien een retrospectieve observationele studie verricht om de veiligheid van
behandeling met everolimus bij kinderen jonger dan twee
jaar te evalueren (Krueger et al., 2018). Epilepsie was de
meest voorkomende indicatie voor behandeling met everolimus bij de 45 kinderen die in deze studie worden
beschreven (45%). De meeste bijwerkingen waren mild.
Bij 20% van de kinderen waren de bijwerkingen aanleiding
om de behandeling te staken, maar levensbedreigende
bijwerkingen ten gevolge van everolimus werden niet
gerapporteerd. Vooralsnog is er onvoldoende bewijs dat
behandeling met everolimus een gunstig effect heeft op
de cognitie en het gedrag. Studies naar het effect van
everolimus op autisme bij TSC lieten geen verbetering
zien, hoewel diermodellen hier wel hoop op gaven
(Krueger et al., 2017, Overwater et al., 2019). Het is echter
waarschijnlijk dat timing van behandeling hierbij veel zal
uitmaken. Een mogelijk gunstig effect van behandeling
bij kinderen die op zeer jonge leeftijd met everolimus
worden behandeld moet verder worden onderzocht.
In het Nederlands zorgpad voor kinderen met TSC en
moeilijk behandelbare epilepsie heeft het ketogeen dieet
een plek in de behandeling en wordt toegepast vanaf het
falen van twee anti-epileptica, indien epilepsiechirurgie
geen optie is. Ook kan een nervus vagus stimulator
Themanummer: Precisiegeneeskunde bij epilepsie

worden overwogen bij inacceptabele aanvalscontrole.
 De laatste jaren komt in de spreekkamer steeds vaker de
vraag naar voren of behandeling met cannabidiol effectief
is. Eerder werd effectiviteit van epidyolex, een pure CBD
olie, reeds aangetoond bij kinderen met Dravet syndroom
en met het Lennox Gastaut syndroom. Recent werd effectiviteit aangetoond bij patiënten met TSC (Thiele et al.,
2021). Deze RCT van 224 patiënten met TSC toonde dat
behandeling van TSC-geassocieerde aanvallen met cannabidiol effectiever is dan een placebo, waarbij de aanvalsfrequentie daalde met 48,6% en 47,5% na behandeling
met respectievelijk 25mg/kg/dag en 50mg/kg/dag CBD
versus 26,5% daling bij patiënten die behandeld werden
met een placebo. Bijwerkingen kwamen vooral voor bij de
patiënten die behandeld werden met een hogere dosis
CBD.
Conclusie
Epilepsie is een zeer veel voorkomend en bedreigend
symptoom bij patiënten met TSC en een negatieve prognostische factor voor cognitie en gedrag. Klinische (MRI,
EEG) en niet-klinische markers (moleculaire bevindingen,
waaronder DNA-onderzoek) dragen in belangrijke mate
bij aan herkennen van patiënten met een toegenomen
risico op het vroege ontstaan van epilepsie. Adequate
monitoring van patiënten met een hoog risico maakt
vroegtijdige, zelfs pre-symptomatische, behandeling
mogelijk. Vigabatrine is de eerste keuze bij kinderen
onder de leeftijd van twee jaar. Bij moeilijk behandelbare
epilepsie dient epilepsiechirurgie al vroeg overwogen te
worden. Bij patiënten met moeilijk behandelbare epilepsie
die niet in aanmerking komen voor epilepsiechirurgie
behoren ketogeen dieet, mTOR-remmers, nervus vagus
stimulatie en CBD, naast reguliere anti-epileptica, tot de
behandelingsmogelijkheden.
Referenties
Curatolo P, Franz DN, Lawson JA, et al. (2018a).
Adjunctive everolimus for children and adolescents
with treatment-refractory seizures associated with
tuberous sclerosis complex: post-hoc analysis of the
phase 3 EXIST-3 trial. Lancet Child Adolesc Health.
2(7):495-504
Curatolo P, Nabbout R, Lagae L, et al. (2018b)
Management of epilepsy associated with tuberous
sclerosis complex: Updated clinical recommendations.
 Eur J Paediatr Neurol. 2018 Sep;22(5):738-748
French JA, Lawson JA, Yapici Z, et al. (2016) Adjunctive
everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset
seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3):
a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled
study. Lancet. 2016, 29;388(10056):2153-2163
Themanummer: Precisiegeneeskunde bij epilepsie

Friedman D, Bogner M, Parker-Menzer K, et al. (2013)
Vigabatrin for partial-onset seizure treatment in
patients with tuberous sclerosis complex. Epilepsy
Behav, 27(1):118–20
Hulshof HM, Slot EMH, Lequin M, et al. (2021) EPISTOP
consortium. Fetal Brain Magnetic Resonance Imaging
Findings Predict Neurodevelopment in Children with
Tuberous Sclerosis Complex. J Pediatr. 233:156-162.
Kotulska K, Kwiatkowski DJ, Curatolo P, et al. (2021)
EPISTOP Investigators. Prevention of Epilepsy in
Infants with Tuberous Sclerosis Complex in the
EPISTOP Trial. Ann Neurol. , 89(2):304-314
Krueger DA, Capal JK, Curatolo P, et al. (2018) Research
Group. Short-term safety of mTOR inhibitors in infants
and very young children with tuberous sclerosis complex
(TSC): Multicentre clinical experience. Eur J Paediatr
Neurol. 22(6):1066-1073
Krueger DA, Sadhwani A, Byars AW, et al (2017).
Everolimus for treatment of tuberous sclerosis complexassociated neuropsychiatric disorders. Ann Clin Transl
Neurol. Nov 12;4(12):877-887.
Specchio N, Pepi C, de Palma L, et al (2021. Surgery for
drug-resistant tuberous sclerosis complex-associated
epilepsy: who, when, and what. Epileptic Disord.
Feb 1;23(1):53-73.
Ogórek B, Hamieh L, Hulshof HM, et al., (2020) EPISTOP
Consortium members, TSC2 pathogenic variants are
predictive of severe clinical manifestations in TSC
infants: results of the EPISTOP study. Genet Med.
22(9):1489-1497.
Overwater IE, Bindels-de Heus K, Rietman AB, et al.
(2015) Epilepsy in children with tuberous sclerosis
complex: Chance of remission and response to antiepileptic drugs. Epilepsia. 56(8):1239-45
Overwater IE, Verhaar BJ, Lingsma HF, et al (2017.
Interdependence of clinical factors predicting cognition
in children with tuberous sclerosis complex. J Neurol.
Jan;264(1):161-167.
 Overwater IE, Rietman AB, Mous SE, et al. (2019)
ENCORE Expertise Centre for Neurodevelopmental
Disorders. A randomized controlled trial with everolimus
for IQ and autism in tuberous sclerosis complex.
Neurology. 9;93(2):e200-e209.
Proietti Onori M, Koene LMC, Schäfer CB, et al (2021).
RHEB/mTOR hyperactivity causes cortical malformations and epileptic seizures through increased axonal
connectivity. PLoS Biol. 26;19(5):e3001279.
Thiele EA, Bebin EM, Bhathal H, et al. (2021) Add-on
Cannabidiol Treatment for Drug-Resistant Seizures in
Tuberous Sclerosis Complex: A Placebo-Controlled
Randomized Clinical Trial.; GWPCARE6 Study Group.
JAMA Neurol. 1;78(3):285-292

Periodiek voor professionals 20 | nr 4 | 2021 9.
