Verbetering van het glucosemetabolisme als gevolg van hogere aminozuurverbranding
Oo r s pro n ke l ij k

NEDERLANDS ONDERZOEK

Esther Phielix1

Verbetering van het glucosemetabolisme als gevolg van hogere
aminozuurverbranding
EEN PLACEBO-GERANDOMISEERDE KLINISCHE STUDIE MET ALS DOEL HET VERTAKTE-KETENAMINOZUURKATABOLISME FARMACOLOGISCH TE VERHOGEN IN MENSEN MET TYPE 2-DIABETES

WAT WAS DE AANLEIDING VAN DEZE STUDIE?

Onlangs publiceerden wij een klinische studie waarin we
de metabole effecten bestudeerden na modulatie van het
vertakte-ketenaminozuurmetabolisme in mensen met
type 2-diabetes.1 In het afgelopen decennium hebben verschillende observationele onderzoeken laten zien dat de
concentratie van een specifieke groep aminozuren − de
vertakte-ketenaminozuren leucine, isoleucine en valine
− verhoogd is in het bloed van mensen met obesitas en in
mensen met type 2-diabetes.2-6 De verhoogde waardes
van deze aminozuren associëren met een verminderde
insulinegevoeligheid en een verhoging zou zelfs de ontwikkeling van type 2-diabetes kunnen voorspellen.6,7 Het
is onbekend waarom deze groep aminozuren accumuleert in bloed. Met name dierstudies geven aanwijzingen
dat een suppressie van het katabolisme van deze aminozuren hieraan mogelijk ten grondslag ligt.8-11 In lijn met
deze hypothese hebben wij onlangs gerapporteerd dat
mensen met type 2-diabetes − op heel lichaamsniveau −
een verlaagde leucineverbranding laten zien ten opzichte
van een gezonde groep mensen met een vergelijkbare
leeftijd en gewicht.5 Verschillende dierstudies hebben laten zien dat het stimuleren van het vertakte-ketenaminozuurkatabolisme leidt tot een verbetering van het glucosemetabolisme en insulineresistentie.12-17 Hiervoor werd
de compound BT2 (3,6-dichlorobenzothiophene-2-carboxylic acid) gebruikt. BT2 stimuleert de werking van de
branched-chain amino acid dehydrogenase complex
(BCKD), via de remming van het regulerende kinase,
waardoor het katabolisme van leucine, isoleucine en valine verhoogt.18 BT2 is niet geschikt voor humaan gebruik, maar sodiumfenylbutyraat (fenylboterzuur; een
geregistreerde medicatie voor de behandeling van patiën-

Vakgroep Voeding en Bewegingswetenschappen, NUTRIM school of
Nutrition and Translational Research in Metabolism, Universiteit
Maastricht, Maastricht
1

Correspondentie:
NUTRIM school of Nutrition and Translational Research in Metabolism
Universiteit Maastricht, Maastricht
esther.phielix@maastrichtuniversity.nl

12

nederlands tijdschri voor diabetologie

ten met een verstoringen in de ureumcyclus) kenmerkt
zich door een vergelijkbaar werkingsmechanisme. Sodiumfenylbutyraat stimuleert de verbranding van de vertakte-ketenaminozuren, welke resulteert in verlaagde
vertakte-ketenaminozuurconcentraties in het bloed.19
WAT IS ER ONDERZOCHT?

In deze studie hebben wij sodiumfenylbutyraat off-label gedurende twee weken voorgeschreven aan mensen met type
2-diabetes, met als doel te onderzoeken of het stimuleren
van de aminozuurverbranding leidt tot een verbetering in
het glucosemetabolisme. Hierin was insulinegevoeligheid
de primaire uitkomstmaat.  HOE ZAG DE STUDIE ERUIT?

De studie was gerandomiseerd, dubbel geblindeerd en
placebogecontroleerd met een cross-over design. Deelnemers kregen twee weken sodiumfenylbutyraat (Pheburane, dagelijkse dosering van 4.8 g/m2) en twee weken
een placebo voorgeschreven, gescheiden door een washout-periode van zes tot acht weken (figuur 1). In totaal
ondergingen 16 mensen met type 2-diabetes (mannen en
postmenopauzale vrouwen) de gehele studie. De inclusiecriteria waren sedentaire mannen en vrouwen tussen
de 45-70 jaar, met een BMI tussen de 27-35 kg/m2, relatief goed gecontroleerd met een HbA1c < 8.5% en onder
behandeling met orale glucoseverlagende medicatie
(metformine met of zonder gecombineerd met sulphonylureas en/of DPPIV-remmers). Alle deelnemers hadden
geen tekenen van actieve cardiovasculaire, lever- or nieraandoeningen. De karakteristieken van de deelnemers
staan vermeld in tabel 1. Voor een uitgebreide beschrijving van de methodologie.1 In het kort: na een overnachting in de onderzoeksfaciliteit werd insulinegevoeligheid
op heel lichaamsniveau gemeten middels een twee-staps
hyperinsulinemische-euglykemische clamp, gecombineerd met een glucose-isotoop voor de berekening van
de insulinegestimuleerde perifere glucoseopnamesnelheid en de hepatische glucoseproductie. Voor aanvang
van de clamp werd onder lokale verdoving een spierbiopt
afgenomen, waarvan een gedeelte meteen werd gebruikt

j a a r g a n g 2 1 | n r. 2 | j u n i 2 0 2 3

Oo r s pro n ke l ij k

NEDERLANDS ONDERZOEK

Figuur 1. studieontwerp zoals eerder
gepubliceerd.1 Een cross-overstudie waarin
de deelnemers door randomisatie startten
met de sodiumfenylbutyraat (NaPB) of de
placebointerventie. Elke deelnemer was zijn
eigen controle. Na twee weken behandeling
werden verschillende metingen uitgevoerd,
zoals de magnetische resonantiespectroscopiescans, het energiemetabolisme en
substraatverbranding op heel lichaamsniveau, de twee-staps hyperinsulinemischeeuglykemische clamp en de spierbiopten.
 voor mitochondriële respiratiemetingen middels een
oxygraaf. Voor en tijdens de clamp werd het substraatmetabolisme op heel lichaamsniveau gemeten middels
indirecte calorimetrie, met een ‘ventilated hood’-systeem. Ook ondergingen de deelnemers magnetische resonantiespectroscopie om de hoeveelheid vet te meten in
de spier en de lever. De compliance werd bepaald o.a.
door fenylbutyraat en fenylacetylglutamine te meten in
het bloed; deze was significant verhoogd in de sodiumfenylbutyraatinterventiearm vergeleken met de placeboarm (p < 0.0001).
WAT ZIJN DE BELANGRIJKSTE RESULTATEN?

De behandeling met sodiumfenylbutyraat liet een 8% verlaging zien van isoleucine, leucine en valine samen in het
bloed vergeleken met de placebointerventiearm (p =
0.03). De verandering in insulinegemedieerde glucoseopnamesnelheid (∆Rd) liet een robuuste verbetering zien
van 27% na de behandeling met sodiumfenylbutyraat
vergeleken met placebo (p = 0.02, figuur 2a). De
hepatische insulinegevoeligheid uitgedrukt als de insulineremming van de hepatische glucose-output, verbeterde
met 6% na sodiumfenylbutyraat vergeleken met placebo
(p = 0.02, figuur 2b). Deze resultaten laten zien dat sodiumfenylbutyraatbehandeling specifiek de insulinegevoeligheid van de spier verbetert, met een milde − maar significante − verbetering van de leverinsulinegevoeligheid.
Tijdens de hoge insulinefase van de clamp was na sodiumfenylbutyraatbehandeling de koolhydraatverbranding
10% hoger vergeleken met placebo (p = 0.03, figuur 2c).
De verbranding van vet en proteïnen bleven onveranderd
(p = 0.16 en p = 0.45, respectievelijk) (data hier niet getoond). Een tendens tot een verbeterde metabole flexibiliteit werd gezien, welke de mogelijkheid tot verschuiving
van vetverbranding onder nuchtere condities naar insulinegemedieerde glucoseverbranding reflecteert (p = 0.07,
figuur 2d). Verder verbeterde de mitochondriële oxidatieve capaciteit in de spier met 10% in aanwezigheid van
puryvaat, een glycolytisch substraat (p = 0.04, figuur 2e).
 Deze verbetering werd niet waargenomen wanneer octanoyl-carnitine werd gebruikt, een vetzuurachtig substraat

j a a r g a n g 2 1 | n r. 2 | j u n i 2 0 2 3

(p = 0.25, figuur 2f). Er werden geen verschillen gevonden in de vethoeveelheid in de spier en lever na behandeling met sodiumfenylbutyraat vergeleken met placebo
(data hier niet getoond).
WAT ZIJN DE BELANGRIJKSTE CONCLUSIES VAN HET
ONDERZOEK?

De resultaten laten een verbetering zien na de behandeling
met sodiumfenylbutyraat in het glucosemetabolisme op
verschillende niveaus: verbeterde perifere inulinegestimuleerde glucoseopnamesnelheid, verhoogde insulinegestimuleerde koolhydraatverbranding op heel

Tabel 1. screeningswaardes van n = 16 deelnemers zoals eerder gepubliceerd.1 Data
gepresenteerd als gemiddelde ± SD. BMI, body mass index; ASAT, aspartaat-aminotransferase; ALAT, alanine-aminotransferase; GGT, gamma-glutamyltransferase
Baseline characteristicsa.
 Mean ± SD
Gender, n (F/M)
Age, years
Body weight, kg
Height, cm
BMI, kg/m2
Fasting glucose, mmol/L
HbA1c, %
ASAT, U/L
ALAT, U/L
GGT, U/L
Potassium (mmol/L)
Creatinine (mol/L)
Bilirubin
Hemoglobin (mmol/L)
Oral glucose lowering medication, n
Metformin only
Sulphonylurea derivates only
Metformin ± sulphonylurea derivates

3/13
66 ± 6
90.8 ± 15.4
174.7 ± 8.1
29.6 ± 3.3
8.4 ± 1.5
6.5 ± 0.6
23.8 ± 3.9
30.3 ± 7.7
32.6 ± 14.6
4.5 ± 0.1
84.8 ± 4.8
12.1 ± 2.8
8.8 ± 0.2
16
8
2
6

an = 16. Screening values are means ± SD BMI body mass index, ASAT aspartate
aminotransferase, ALAT alanine aminotransferase, GGT gamma glutamyltransferase

nederlands tijdschri voor diabetologie

13

Oo r s pro n ke l ij k

NEDERLANDS ONDERZOEK

Figuur 2. resultaten zoals eerder gepubliceerd.1 a: de perifere insulinegevoeligheid uitgedrukt als de verandering in de insulinegestimuleerde glucoseopname (∆Rd μmol kg-1
min-1), berekend als het verschil tussen de Rd gemeten onder insulinegestimuleerde conditie minus de Rd tijdens de basale fase zonder insuline, b: hepatische insulinegevoeligheid
uitgedrukt als de verandering in insulinegeremde hepatische glucoseproductie (EGP%), c: koolhydraatverbranding (μmol kg-1 min-1) onder basale en hoge insuline-infusie, d:
metabole flexibiliteit, uitgedrukt als de verandering in de respiratoire exchange ratio (RER) van basale conditie naar hoge insuline-infusie, ex vivo mitochondriële oxidatieve capaciteit
in de spier, e: in de aanwezigheid van pyruvaat (pmol mg-1 s-1) en f: na toevoeging van octanoyl-carnitine, een vetzuurachtig substraat (pmol mg-1 s-1).
 lichaamsniveau, een tendens tot verbeterde metabole flexibiliteit met een hogere RER − en indirect − door een hogere
mitochondriële oxidatieve capaciteit in de spier voor pyruvaat. In toekomstig onderzoek zal de mechanistische link
tussen de verhoogde vertakte-ketenaminozuren en insulineresistentie moeten worden onderzocht. In eerder onderzoek rapporteerden we een 60% verbeterde insulinegevoeligheid en een 33% verbeterde mitochondriële oxidatieve
capaciteit in de spier na een drie maanden progressievetrainingsstudie in mensen met type 2-diabetes.20,21 Sporten
is bij uitstek de effectiefste strategie om de
diabetesgerelateerde metabole verstoringen terug te
dringen en de ontwikkeling van diabetes uit te stellen, of
zelfs te voorkomen. De 27% verbeterde insulinegevoeligheid
geobserveerd in de hier gepresenteerde studie (met een
relatief korte behandelduur van twee weken), is
veelbelovend, daar dit bijna de helft bedraagt van het effect
geïnduceerd met sporten. De resultaten benadrukken de
relevantie van het vertakte-ketenaminozuurmetabolisme
in insulinegevoeligheid in mensen, alsook de potentiële
impact van deze behandelingsstrategie op de gezondheid in

14

nederlands tijdschri voor diabetologie

metabool gecompromiteerde mensen. We hopen dat de
resultaten van dit onderzoek aanzetten om meer onderzoek
te verrichten naar de modulatie van het vertakteketenaminozuurmetabolisme. De kracht van deze studie is
onder andere het studieontwerp, waarin mensen hun eigen
controle zijn. Een limitatie van de studie is de scheve manvrouwverdeling, als mogelijk ook de ‘add-on’
behandelingsstrategie, waarin sodiumfenylbutyraat werd
gegeven in combinatie met de huidige medicatie van de
deelnemers.
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits
use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in
any medium or format, as long as you give appropriate credit
to the original author(s) and the source, provide a link to the
Creative Commons licence, and indicate if changes were
made.
 The images or other third party material in this article are
included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material

j a a r g a n g 2 1 | n r. 2 | j u n i 2 0 2 3

REFERENTIES
1 Vanweert F, Neinast M, Tapia EE, van de Weijer T, Hoeks J,
Schrauwen-Hinderling VB, et al. A randomized placebocontrolled clinical trial for pharmacological activation of
BCAA catabolism in patients with type 2 diabetes. Nat
Commun. 2022;13(1):3508.
2 Newgard CB, An J, Bain JR, Muehlbauer MJ, Stevens RD,
Lien LF, et al. A branched-chain amino acid-related
metabolic signature that differentiates obese and lean
humans and contributes to insulin resistance. Cell Metab.
2009;9(4):311-26.
3 Wurtz P, Soininen P, Kangas AJ, Ronnemaa T, Lehtimaki T,
Kahonen M, et al. Branched-chain and aromatic amino acids
are predictors of insulin resistance in young adults. Diabetes
Care. 2013;36(3):648-55.
4 Vanweert F, Boone SC, Brouwers B, Mook-Kanamori DO,
de Mutsert R, Rosendaal FR, et al. The effect of physical
activity level and exercise training on the association
between plasma branched-chain amino acids and intrahepatic lipid content in participants with obesity. Int J Obes
(Lond). 2021;45(7):1510-20.
5 Vanweert F, de Ligt M, Hoeks J, Hesselink MKC, Schrauwen
P, Phielix E. Elevated plasma branched-chain amino acid
levels correlate with type 2 diabetes-related metabolic
disturbances. J Clin Endocrinol Metab. 2020.
6 Wang TJ, Larson MG, Vasan RS, Cheng S, Rhee EP, McCabe
E, et al. Metabolite profiles and the risk of developing
diabetes. Nat Med. 2011;17(4):448-53.
7 Floegel A, Stefan N, Yu Z, Muhlenbruch K, Drogan D, Joost
HG, et al. Identification of serum metabolites associated with
risk of type 2 diabetes using a targeted metabolomic
approach. Diabetes. 2013;62(2):639-48.
 8 She P, Van Horn C, Reid T, Hutson SM, Cooney RN, Lynch
CJ. Obesity-related elevations in plasma leucine are associated with alterations in enzymes involved in branched-chain
amino acid metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab.
2007;293(6):E1552-63.
9 Doisaki M, Katano Y, Nakano I, Hirooka Y, Itoh A, Ishigami
M, et al. Regulation of hepatic branched-chain alpha-keto
acid dehydrogenase kinase in a rat model for type 2 diabetes
mellitus at different stages of the disease. Biochem Biophys
Res Commun. 2010;393(2):303-7.
10 Adams SH. Emerging perspectives on essential amino acid
metabolism in obesity and the insulin-resistant state. Adv
Nutr. 2011;2(6):445-56.
11 Lynch CJ, Adams SH. Branched-chain amino acids in
metabolic signalling and insulin resistance. Nature reviews
Endocrinology. 2014;10(12):723-36.
j a a r g a n g 2 1 | n r. 2 | j u n i 2 0 2 3

Oo r s pro n ke l ij k

NEDERLANDS ONDERZOEK

is not included in the article’s Creative Commons licence and
your intended use is not permitted by statutory regulation or
exceeds the permitted use, you will need to obtain permission
directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0.
12 Uddin GM, Zhang L, Shah S, Fukushima A, Wagg CS, Gopal
K, et al. Impaired branched chain amino acid oxidation
contributes to cardiac insulin resistance in heart failure.
Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):86.
13 Lian K, Guo X, Wang Q, Liu Y, Wang RT, Gao C, et al.
PP2Cm overexpression alleviates MI/R injury mediated by a
BCAA catabolism defect and oxidative stress in diabetic
mice. Eur J Pharmacol. 2020;866:172796.
14 White PJ, McGarrah RW, Grimsrud PA, Tso SC, Yang WH,
Haldeman JM, et al. The BCKDH Kinase and
Phosphatase Integrate BCAA and Lipid Metabolism via
Regulation of ATP-Citrate Lyase. Cell Metab.
2018;27(6):1281-93 e7.
 15 Jang C, Oh SF, Wada S, Rowe GC, Liu L, Chan MC, et al. A
branched-chain amino acid metabolite drives vascular fatty
acid transport and causes insulin resistance. Nat Med.
2016;22(4):421-6.
16 Chen M, Gao C, Yu J, Ren S, Wang M, Wynn RM, et al.
Therapeutic Effect of Targeting Branched-Chain Amino Acid
Catabolic Flux in Pressure-Overload Induced Heart Failure. J
Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011625.
17 Neinast MD, Jang C, Hui S, Murashige DS, Chu Q, Morscher
RJ, et al. Quantitative Analysis of the Whole-Body Metabolic
Fate of Branched-Chain Amino Acids. Cell Metab.
2019;29(2):417-29 e4.
18 Tso SC, Gui WJ, Wu CY, Chuang JL, Qi X, Skvora KJ, et al.
Benzothiophene carboxylate derivatives as novel allosteric
inhibitors of branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase
kinase. J Biol Chem. 2014;289(30):20583-93.
19 Burrage LC, Jain M, Gandolfo L, Lee BH, Members of the
Urea Cycle Disorders C, Nagamani SC. Sodium phenylbutyrate decreases plasma branched-chain amino acids in patients
with urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2014;113(12):131-5.
20 Meex RC, Schrauwen-Hinderling VB, Moonen-Kornips E,
Schaart G, Mensink M, Phielix E, et al. Restoration of muscle
mitochondrial function and metabolic flexibility in type 2
diabetes by exercise training is paralleled by increased
myocellular fat storage and improved insulin sensitivity.
Diabetes. 2010;59(3):572-9.
21 Phielix E, Meex R, Moonen-Kornips E, Hesselink M,
Schrauwen P. Exercise training increases mitochondrial
content and ex vivo mitochondrial function similarly in
patients with type 2 diabetes and in control individuals.
Diabetologia. 2010;53(8):1714-21.
nederlands tijdschri voor diabetologie

15.
