Epilepsiechirurgie voor Focale Corticale Dysplasie
Proefschrifbespreking
Door: Pieter van Eijsden (peijsde3@umcutrecht.nl), neurochirurgie, Universitair Medisch Centrum Utrecht

Epilepsiechirurgie voor Focale
Corticale Dysplasie
Op woensdag 25 november 2020 promoveerde Tim Veersema aan de Universiteit van Utrecht op het proefschrift
‘Epilepsy Surgery for Focal Cortical Dysplasia: Clinicopathological correlates and advances in neuroimaging1’. In dit
proefschrift onderzoekt hij de relatie tussen preoperatieve beeldvorming en postoperatieve histopathologische diagnose. Het uiteindelijke doel is om preoperatief beter te kunnen inschatten wat die diagnose is, omdat dit waarschijnlijk
iets zegt over de postoperatieve cognitie en kans op aanvalsvrijheid.
Waarom

Resultaat

Ongeveer een kwart van de patiënten die geopereerd worden
voor epilepsie heeft een focale corticale dysplasie (FCD).
In 2011 heeft de International League against Epilepsy
(ILAE) een nieuwe classificatie van deze aandoening uitgebracht, waarbij een onderverdeling is gemaakt in type I
en II op basis van de cytoarchitectuur, en in een type III
waarbij er een associatie moet zijn met een andere aandoening. Hele subtiele afwijkingen worden geclassificeerd als
mild malformations of cortical development (mMCD). Grofweg
50% van de FCD-patiënten wordt na operatie aanvalsvrij
en kan stoppen met medicatie. Dit percentage lijkt gecorreleerd met het type FCD, maar dit is voor de nieuwe classificatie niet goed onderzocht. Daarnaast lijkt het type FCD
geassocieerd met de cognitieve uitkomst na operatie. Deze
twee kwesties werden onderzocht. Vanwege de potentiële
klinische relevantie van de histopathologische subtypering
van FCD werd daarnaast onderzocht of 7T MRI en geavanceerde beeldanalysetechnieken kunnen bijdragen aan preoperatieve bepaling daarvan.
 In een serie van 88 patiënten die in Utrecht zijn geopereerd
werd in vergelijking met internationale literatuur een relatief hoog percentage mMCD gevonden (35%) en een relatief laag percentage FCD I (9%). De patiënten met FCD II
(56%) hadden een hoge kans op aanvalsvrijheid (IIA 53%,
IIB 66%) (Veersema et al., 2018). De patiënten met een
mMCD scoren aanmerkelijk slechter (32%) (Veersema et
al., 2018). In een groep van 42 kinderen werden zowel
voor als na epilepsiechirurgie cognitieve testen gedaan.
Ongeveer de helft daarvan had een cognitieve beperking
voor operatie (ICQ/DQ < 70) en dat gold voor alle patiënten met een FCD type I (Veersema et al., 2019a). Kinderen
met mMCD en FCD type II scoren preoperatief cognitief
aanmerkelijk beter (Veersema et al., 2019a). 43% van de
kinderen liet na operatie een klinisch relevante stijging
van de intelligentie zien (> 7 IQ/DQ punten), 46% was
stabiel en 11% ging achteruit. Er kon geen relatie gelegd
worden met het subtype FCD.
 In 40 achtereenvolgende patiënten waarbij een 7T MRI
was verricht, werd bij negen patiënten (23%) een nieuwe
klinisch relevante afwijking geïdentificeerd. Zes van deze
patiënten waren geopereerd ten tijde van de studie en allemaal bleken ze een dysplasie te hebben (tweemaal type IIA,
eenmaal type IIB, driemaal mMCD). Bij de beoordeling van
de scans viel op dat bij deze laesies de afwijking vooral
zichtbaar was in sterk T2* gewogen sequenties. In vier
van de zes patiënten, waren er diep hypointense gebieden
met een vertakkende, deels tortueuze configuratie, suggestief voor toegenomen veneuze vaatstructuren in de sulci en
in mindere mate ook in het hersenparenchym (zie figuur 1)
(Veersema et al., 2019b). De aanvullende kwantitatieve
immunohistochemische analyse van microvasculaire
densiteit en ontsteking in hersenweefsel van 97 dysplasiepatiënten liet een hogere vaatdichtheid in de hersenschors

Hoe
In retrospectieve cohortstudies werd onderzocht welke
histopathologische factoren samenhingen met postoperatieve aanvalsvrijheid en cognitie, en wat de opbrengst is
van een 7T MRI bij patiënten bij wie een FCD vermoed
werd, maar niet was gevonden op conventionele MRI. In
een aparte studie werd beschreven wat specifieke 7T kenmerken zijn op T2* gewogen sequenties van subtiele laesies
die op lager veld niet ontdekt waren (figuur 1). De beschreven afwijkingen werden vervolgens gekarakteriseerd in
een histopathologische studie. Hiernaast liep ook nog een
prospectieve studie waarin in vivo preoperatieve 7T MRI
werd gecorreleerd aan hetzelfde gereseceerde weefsel
gescand op 7T en de 3D-histopathologie daarvan.
 1 Promotoren: Professor K.P.J. Braun, kinderneuroloog UMC Utrecht, Professor E.M.A. Aronica, neuropatholoog Amsterdam UMC,

Co-promotoren: Dr. P. van Eijsden, neurochirurg UMC Utrecht, Dr. C.H. Ferrier, klinisch neurofysioloog UMC Utrecht
20 Periodiek voor professionals 20 | nr 3 | 2021

DEF_ligablad03_2021.indd 20

Proefschrifbespreking

08-09-21 23:19

Proefschrifbespreking

Figuur 1 MRI afwijkingen op 7T MRI bij MRI negatieve patiënten en histologisch bevestigde FCD: 7T T2 (A-D), T2* (E-H) and T2*
minimum intensity projection (I-L). Laesies zijn uitvergroot in (B), (D), (F), (H), ( J) and (L). Patiënt I; FCD ILAE type IIB (A, B, E, F, I, J).
Patiënt II; FCD ILAE type IB (C, D, G, H, K, L). De witte pijlen wijzen op gebieden met een tortueuze hypo-intense afwijking die colokaliseert met de laesie.
en witte stof in FCD zien ten opzichte van het omliggende
weefsel (Veersema et al., 2019b). Er was echter geen significant verschil in vaatdichtheid tussen patiënten en de
controlegroep zonder epilepsie.
Eerder werd al benadrukt wat het belang is van preoperatieve identificatie en bepaling van de begrenzing van een
afwijking en van een accurate histopathologische diagnose.
Kandidaten voor epilepsiechirurgie ondergingen een 7T
MRI-scan. Het weefsel dat vervolgens tijdens een operatie
werd verkregen, werd gescand op de 7T MRI, waarbij
3D-resoluties tot 0,2 mm werden behaald. Verdere vooruitgang en aanvullende kennis kan worden verworven
door analysehulpmiddelen die het mogelijk maken de 7T
MRI-beelden met histologische bevindingen te associëren
(Veersema et al, 2016; 2017). Er is software ontwikkeld die
de in vivo en ex vivo MRI-beelden kon co-registreren met
histologische coupes. Dit maakt het mogelijk om FCD’s
op een pixel by pixel basis te karakteriseren op verschillende hoogveld MRI-parameters en een serie aan (immuno)histologische kenmerken.
 Belang voor de epileptologie
Chirurgische behandeling van medicatie-resistente epilepsie bij patiënten met mMCD of FCD is de enige therapie
met kans op aanvalsvrijheid en kent een hoge succeskans
met lage risico’s. Dit proefschrift toont aan dat de nieuwe
FCD-classificatie relevante klinische profielen weet te onProefschrifbespreking

DEF_ligablad03_2021.indd 21

derscheiden. De verschillende subtypes hebben verschillende kansen op aanvalsvrijheid na operatie en er is een verband met cognitie. Er is over mMCD als separate entiteit
nog een debat gaande. Nieuwe inzichten en bijvoorbeeld
inzet van genetische en moleculaire typeringen zouden de
classificatie verder kunnen doen ontwikkelen.
Met bovenstaand resultaat in handen lijkt preoperatieve
karakterisering van het FCD-type relevant. Dit proefschrift
toont aan dat 7T MRI in staat is om bij ongeveer een kwart
van de patiënten die mogelijk een nog niet gedetecteerde
FCD hebben, er een aan te tonen. Het lijkt dus verstandig
dit ook aan te bieden bij MRI-negatieve patiënten met een
focale epilepsie die in aanmerking zouden kunnen komen
voor een resectie indien een laesie wordt aangetoond.
Tevens is een nieuw MRI-fenomeen beschreven op T2*gewogen scans. De histopathologische karakterisering
hiervan heeft geen eenduidig resultaat opgeleverd, maar er
lijkt bij FCD’s sprake te zijn van toegenomen vasculariteit
die zou kunnen bijdragen aan dit verschijnsel. Een verdere
stap op weg naar preoperatieve karakterisering van FCD
type is gezet door een protocol te realiseren waarbinnen
co-registratie mogelijk is van preoperatieve MRI-beelden
met het uitgenomen weefsel. Toekomstig onderzoek zal
moeten aantonen welke relaties er zijn tussen MRI- en
histopathologische-karakteristieken. Dit baant de weg
voor automatische laesiedetectie in MRI-beelden van
patiënten met predictie op FCD en FCD-type.
 Periodiek voor professionals 20 | nr 3 | 2021 21

08-09-21 23:19

Proefschrifbespreking
Referenties
Veersema TJ, van Eijsden P, Gosselaar PH, et al. (2016). 7
Tesla T2*-weighted MRI as a tool to improve detection
of focal cortical dysplasia. Epileptic Disord.
1;18(3):315-23.
Veersema TJ, Ferrier CH, van Eijsden P, et al. (2017).
Seven tesla MRI improves detection of focal cortical
dysplasia in patients with refractory focal epilepsy.
Epilepsia Open. 10;2(2):162-171.
Veersema TJ, Swampillai B, Ferrier CH, et al. (2018).
Long-term seizure outcome after epilepsy surgery in
patients with mild malformation of cortical develop-

ment and focal cortical dysplasia. Epilepsia Open
13;4(1):170-175.
Veersema TJ, van Schooneveld MMJ, Ferrier CH, et al.
(2019a). Cognitive functioning after epilepsy surgery in
children with mild malformation of cortical development and focal cortical dysplasia. Epilepsy Behav.
94:209-215.
Veersema TJ, de Neef A, van Scheppingen J, et al. (2019b).
Hanges in vascular density in resected tissue of 97
patients with mild malformation of cortical development, focal cortical dysplasia or TSC-related cortical
tubers. Int J Dev Neurosci. 79:96-104.
 Door: Marieke Reuvekamp (mreuvekamp@sein.nl), psychologie, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Zwolle

Frontale epilepsie; impact op
cognitie en gedrag bij kinderen
Lydia van den Berg promoveerde op 19 april 2021 aan de Rijksuniversiteit Groningen op het proefschrift Epilepsy out
of control; when frontal lobe epilepsy becomes more than seizures1. In haar proefschrift is er vooral aandacht voor
executieve functies bij kinderen met frontale epilepsie. Welke gedrags- en cognitieve problemen ondervinden deze
kinderen en verschilt de rapportage hierover van leerkrachten en ouders?
Kinderen met frontale epilepsie (FLE) kunnen gedrags- en
leerproblemen ontwikkelen, maar meer specifiek kan er
sprake zijn van executieve functieproblemen. Executieve
functies (EF) vallen het best te omschrijven als functies die
je hele doen en laten aansturen en controleren. Problemen
met executieve functies betreffen bijvoorbeeld de mate
waarin gedrag kan worden geremd en de mate waarin er
geschakeld kan worden tussen situaties. Hoewel er steeds
meer kennis is over de onderliggende neuroanatomie en
de specifieke cognitieve beperkingen, blijft de impact van
FLE op het dagelijks functioneren bij kinderen met deze
vorm van epilepsie onduidelijk.
Doel en opzet
Het doel van het onderzoek was om meer inzicht te verwerven in de gevolgen van FLE op executieve functies en op
het gedrag en leren. Er werden 32 kinderen tussen 7 en 12
jaar geïncludeerd met de diagnose FLE (IQ>70), die door
de kinderneurologen van Stichting Epilepsie Instellingen
Nederland (SEIN Zwolle) waren verwezen voor neuropsychologisch onderzoek. Alle kinderen kregen een uitgebreid
neuropsychologisch onderzoek en ouders en leerkrachten
vulden meerdere (gedrags-) vragenlijsten in.
 1 Promotor prof dr J.J. van der Meere, co-promotor dr A.W. de Weerd

22 Periodiek voor professionals 20 | nr 3 | 2021

DEF_ligablad03_2021.indd 22

Gedragsproblemen
Van den Berg (2018) toont aan dat zowel ouders als leerkrachten bij ongeveer eenderde van de onderzoeksgroep
gedrags- en problemen met EF rapporteren. Daarbij bleek
dat kinderen die problemen hebben met EF ook meer
gedragsproblemen tonen. Dit werd nog niet eerder onderzocht bij kinderen met epilepsie. Er blijkt een sterke samenhang te zijn tussen de rapportage van ouders en leerkrachten, zij blijken veelal tegen dezelfde problemen aan te lopen. Verder komt naar voren dat angst en depressie relatief
weinig gezien worden bij deze groep kinderen met FLE.
Bij andere vormen van epilepsie zijn dit juist de meest
gerapporteerde problemen (Smith, 2016). De problemen
die bij kinderen met FLE worden gezien zijn vooral externaliserende gedragsproblemen, zoals gedragsregulatieproblemen. Ouders geven aan meer last te ervaren in het
opvoeden van hun kinderen als er meer (externaliserende)
gedragsproblemen gerapporteerd worden. Overigens valt
de last die ouders ervaren van het opvoeden van kinderen
met FLE in deze onderzoeksgroep over het algemeen mee
(van den Berg et al., 2019a). Ouders met kinderen die al
langer epilepsie hebben (meer dan vijf jaar) hebben de
meeste moeite met het opvoeden van deze kinderen. Een
onverwachte bevinding is verder dat ongeveer de helft van
de ouders niet consistent is in hun antwoorden. Een
Proefschrifbespreking

08-09-21 23:19.
