Ictale SPECT: neurovasculaire netwerken voor clinici
Door: Simon Tousseyn (tousseyns@kempenhaeghe.nl), neurologie, Academisch Centrum voor Epileptologie
Kempenhaeghe & Maastricht UMC+, Heeze; School for Mental Health and Neuroscience, Universiteit Maastricht,
Maastricht.
Ictale SPECT: neurovasculaire
netwerken voor clinici
Hoewel ictale single-photon emission computed tomography van de hersenen reeds vele jaren gebruikt wordt als
vooronderzoek voor epilepsiechirurgie, komen in deze bijdrage enkele nieuwe inzichten ter sprake die cruciaal zijn
voor de klinische interpretatie van dit onderzoek.
Epilepsie, een netwerkziekte?
Focale epilepsie wordt steeds vaker beschouwd als een
aandoening van hersennetwerken die zich niet beperkt tot
één gebied maar waarbij meerdere, soms wijdverspreide,
hersengebieden betrokken zijn, zelfs bij patiënten met een
welomschreven hersenlaesie. Het epileptische netwerk
vormt dan een groep van structureel en functioneel verbonden hersenregio’s die de complexe dynamiek van aanvallen verklaren en essentieel zijn voor het ontstaan en in
stand houden van epileptische aanvallen. In het netwerkconcept heeft een interventie op één van de knooppunten
invloed op alle andere netwerkknooppunten. Meer inzicht
in de eigenschappen van het epileptische netwerk kan dus
bijdragen aan een nauwkeurigere lokalisatie van deze ‘kritische’ knooppunten en de neurochirurgische behandeling
van patiënten met medicatie-resistente focale epilepsie
(MRFE) bevorderen.
 Vooronderzoeken voor epilepsiechirurgie
Epilepsiechirurgie, waarbij de epileptogene zone (EZ)
wordt verwijderd, kan bij geselecteerde MRFE-patiënten
de aanvallen doen verdwijnen of verminderen. Om de
plaats van de EZ vast te stellen, kunnen verschillende nietinvasieve onderzoeken nodig zijn. Deze beeldvormende
technieken, zoals positron emissie tomografie (PET),
single-photon emission computed tomography (SPECT), magnetoencefalografie (MEG) en simultaan-gemeten elektroencefalografie en functionele magnetische resonantie beeldvorming (EEG-fMRI), bieden unieke mogelijkheden om
normale en abnormale activiteit van neuronale ensembles
en hun interacties tussen en tijdens aanvallen beter te
begrijpen. Als deze niet-invasieve onderzoeken de EZ
onvoldoende zeker aantonen, kan bij 30-40% van de patiënten in het preoperatieve traject een invasief hersenonderzoek, zoals stereo-elektroencefalografie (SEEG), geïndiceerd zijn (Kovac et al, 2017). Bij zo’n SEEG-onderzoek
worden meerdere diepte-elektroden stereotactisch in de

hersenen geïmplanteerd, waarna een aanvalsregistratie
volgt om de EZ te bepalen.
Ictale SPECT perfusiepatronen
SPECT is een beeldvormingstechniek die gebruik maakt
van een isotopen-injectie tijdens een aanval en tijdens een
rusttoestand om veranderingen in hersenperfusie vast te
stellen (Van Paesschen, 2004). Subtractie van ictale en
interictale SPECT beelden, gecoregistreerd met MRI
(SISCOM), laat gebieden van toegenomen (hyperperfusie)
en afgenomen (hypoperfusie) hersendoorbloeding zien.
Er wordt aangenomen dat hyperperfusie gerelateerd is
aan epileptische neuronale aanvalsactiviteit en kan helpen
bij het lokaliseren van de EZ.
Patronen van SISCOM hyperperfusie kunnen eenvoudig
maar ook meervoudig en complex zijn. Bijvoorbeeld er
zijn bij patiënten met een corticale aanlegstoornis verschillende hyperperfusiepatronen beschreven, zoals een eenlobbige hyperperfusie-cluster, een tweelobbige cluster met
‘zandloper’ aspect of meerdere verspreide clusters, waarbij de cluster met maximale hyperperfusie helaas niet steeds
met de aanlegstoornis overlapt (Dupont et al., 2006).
 Dergelijke multifocale patronen bemoeilijken de klinische
interpretatie met name bij patiënten zonder of met meerdere epileptogene lesies. De perfusiepatronen worden
daarnaast beïnvloed door het tijdstip van isotopen-injectie
na aanvalsbegin (El Tahry et al., 2018) en de aanvalssemiologie tijdens de injectie (Varghese et al., 2009). Ook
SISCOM hypoperfusie is vaak multifocaal en wijdverspreid en de betekenis ervan is onvoldoende begrepen.
Vergelijking met andere modaliteiten
Hoewel vele studies gebeurd zijn naar de a posteriori diagnostische accuraatheid van SISCOM, is weinig bekend over
hoe a priori SISCOM patronen te interpreteren. Enerzijds
zou multifocale hyperperfusie, gezien de lage temporele

Themanummer: Translationeel ‘From bench to bedside and from bedside to bench’

Periodiek voor professionals 21 | nr 4 | 2022 29

resolutie van SPECT, kunnen wijzen op zones van aanvalsbegin (ZAB) en/of aanvalsspreiding (propagatie); ofwel op
de kritische knooppunten van het epileptische netwerk.
Anderzijds stelt zich de vraag of wijdverspreide veranderingen van hersendoorbloeding niet willekeurig en dus
klinisch irrelevant zijn. In drie hierna samengevatte studies
is gepoogd een antwoord te bieden op deze vraag door
SISCOM perfusiepatronen te vergelijken met andere niet-

invasieve en invasieve onderzoeksmodaliteiten (Tousseyn
et al., 2015 en 2017; Krishnan et al., 2021). Voor een uitgebreide beschrijving van methodologie en resultaten,
wordt verwezen naar de genoemde publicaties.
 1. SISCOM en EEG-fMRI
In een studie van Tousseyn et al. (2015) werden hemodynamische veranderingen gerelateerd aan epileptische aan-

Figuur 1. Illustraties van het gemiddelde van vier patiënten van (A-D) SISCOM-hyperperfusie (oranje) en EEG-fMRI-activatie (rood) (95e
percentiel) met overlap in geel en van (E-H) SISCOM-hypoperfusie (groen) en EEG-fMRI-deactivatie (blauw) (5e percentiel) met overlap in
turkoois, weergegeven in een coronale, axiale en sagittale doorsnede van de MRI. Let op de congruente hyperperfusie en activatie in bijvoorbeeld basale ganglia, cerebellum en insula en congruente hypoperfusie en deactivatie in bilateraal pariëtale en mesiofrontale associatiegebieden. R, rechts; L, links; A, anterieur; P, posterieur. [Aangepast uit Tousseyn et al., 2015]
30 Periodiek voor professionals 21 | nr 4 | 2022

Themanummer: Translationeel ‘From bench to bedside and from bedside to bench’

vallen en interictale pieken vergeleken. Achtentwintig
MRFE-patiënten ondergingen zowel SISCOM als een
piek-gerelateerde EEG-fMRI studie. Dit type EEG-fMRI
onderzoek brengt veranderingen in zuurstofvoorziening
tijdens spontaan-optredende epileptische activiteit in
kaart. Wijdverspreide toename (activatie) en afname
(deactivatie) in zuurstofvoorziening zijn eerder beschreven
tijdens focale epileptische pieken (van Houdt et al., 2013).
Significante en positieve correlaties tussen hemodynamische veranderingen gerelateerd aan aanvallen en pieken
werden in 96% van de patiënten vastgesteld. In 71% van
de gevallen was de spatiële overlap tussen SISCOM hyperperfusie en EEG-fMRI activatie statistisch significant.
 In figuur 1(A-D) is voor vier patiënten de overlap weergegeven (geel) tussen SISCOM-hyperperfusie (oranje) en
EEG-fMRI-activatie (rood) (95e percentiel). Deze illustraties geven aan hoe verschillende de overlap kan zijn tussen
de verschillende anatomische gebieden. Bijvoorbeeld in
figuur 1A is de overlap bitemporaal en cerebellair, in
figuur 1B bilateraal insulair en mesiofrontaal, in figuur
1C gekruist parietofrontaal en cerebellair en in figuur 1D
unilateraal temporaal. Congruente veranderingen waren
aanwezig in de EZ maar ook op afstand. De overlap tussen
ictale hypoperfusie en interictale deactivatie, weergegeven
in figuur 1(E-H) was significant bij 79% van de patiënten.
Deze studie toont dus aan dat verandering in hersendoorbloeding gerelateerd aan aanvallen en zuurstofvoorziening
tijdens epileptische pieken zich voordoet binnen een gemeenschappelijk ruimtelijk netwerk. Overlap was aanwezig in regio’s dichtbij en op afstand van de EZ. Deze observatie suggereert dat beide activiteiten bij voorkeur vergelijkbare anatomische paden gebruiken en dat epileptische
pieken zich misschien wel als ‘mini-aanvallen’ gedragen.
2. SISCOM en elektrische responsen
Het doel van de studie van Tousseyn et al. (2017) was om
na te gaan of gebieden met SISCOM hyper- en hypoperfusie overeenkomen met elektrisch verbonden hersennetwerken. Een totaal van 36 SISCOM-onderzoeken werden
geanalyseerd bij 31 MRFE-patiënten die ook een SEEG
ondergingen. Repetitieve elektrische stimulatie is een
onderdeel tijdens het SEEG-onderzoek, als provocatiemiddel voor aanvallen en om functies (eloquent gebied)
op te sporen. Deze stimulaties wekken ook reacties op
afstand van de stimulatieplaats op (cortico-corticale
geëvokeerde potentialen; CCEP) wanneer de meetplek
effectief verbonden is met de stimulatieplaats.
CCEP-studies werden uitgevoerd na stimulatie van de ZAB
en de opgewekte reacties op de SEEG-meetplek werden
vergeleken met SISCOM perfusiewaarden op deze locaties.
 In 67% van de onderzoeken waren de CCEP-reacties sig-

nificant groter in hersengebieden met hyperperfusie vergeleken met gebieden zonder perfusieverandering. De
meerderheid van de SEEG-contactpunten in hersengebieden met hyperperfusie op afstand van de ZAB had significant verhoogde CCEP-reacties (figuur 2, boven).
Daarentegen vertoonden contactpunten in hypoperfusie
voornamelijk niet-significante reacties (figuur 2, onder).
In 61% van de onderzoeken werden positief significante
correlaties gevonden tussen perfusiescores en CCEPreacties. Wanneer de gestimuleerde ZAB zelf hyperperfusie
liet zien, toonde 82% van de onderzoeken positief significante correlaties. Na stimulatie van hyperperfusie-gebieden
buiten de ZAB, werden eveneens positief significante correlaties tussen perfusieveranderingen en CCEP-reacties
gezien, wat wijst op bi-directionele connectiviteit. Er zijn
dus sterke wederkerige verbindingen tussen de ZAB en
andere regio’s met hyperperfusie, terwijl verbindingen
van de ZAB naar hypoperfusie-gebieden zwakker waren.
Negatief significante correlaties tussen perfusiescores en
CCEP-reacties werden gevonden na stimulatie in hypoperfusie-gebieden. Dit suggereert dat hypoperfusie een
onderling-verbonden netwerk voorstelt, losgekoppeld
van hyperperfusie.
Deze studie kon dus aantonen dat SISCOM perfusieveranderingen niet willekeurig zijn, maar ondersteund worden
door (wederkerige) neuronale verbindingen.
 3. SISCOM en SEEG frequentie-analyse
De relatie tussen SISCOM perfusiepatronen en onderliggende elektrofysiologie tijdens aanvallen is niet uitgebreid
bestudeerd. In een studie van Krishnan et al. (2021) werd
deze relatie onderzocht in een cohort van 70 MRFE-patiënten die eerst SISCOM ondergingen en daaropvolgend
SEEG voor lokalisatie van de EZ. Aanvallen geregistreerd
tijdens SEEG (SEEG-aanvallen) werden gematcht met
semiologisch vergelijkbare aanvallen tijdens de preoperatieve ictale SPECT-evaluatie (SPECT-aanvallen) door de semiologische veranderingen in het verloop van elke aanval
te vergelijken. Veranderingen in SEEG-frequenties tijdens
aanvallen werden geanalyseerd over zeven traditionele
frequentiebanden op elke SEEG-locatie. Neurovasculaire
relaties (SEEG/SPECT) werden beoordeeld door de ictale
SEEG frequentie-veranderingen op elke SEEG-locatie te
vergelijken met SISCOM perfusieveranderingen. Bij alle
patiënten werd een significante correlatie waargenomen
tussen ictale SEEG veranderingen en SISCOM perfusiescores. Hersengebieden met hogere SISCOM perfusie vertoonden een hogere toename in de ‘snellere’ theta tot ripple-frequenties in vergelijking met regio’s met lagere perfusiescores. Hersenregio’s met lagere SISCOM-perfusie
hadden een (niet-significante) hogere toename in de ‘tragere’ delta-frequenties in vergelijking met gebieden met
hogere perfusie.
Themanummer: Translationeel ‘From bench to bedside and from bedside to bench’

Periodiek voor professionals 21 | nr 4 | 2022 31

De studie van Krishnan et al. (2021) levert opnieuw concrete aanwijzingen dat zowel SISCOM hyperperfusie als
hypoperfusie elk een sterke en specifieke elektrofysiologische onderbouwing hebben (“elektrofysiologische vingerafdruk”). De aanwezigheid van snelle SEEG-activiteit tijdens aanvallen in hyperperfusie-gebieden wordt traditioneel beschouwd als een marker van de EZ. Integratie van

SISCOM en SEEG werpt dus licht op de lokalisatie en dynamiek van neurovasculaire epileptische hersennetwerken.
De betekenis van de ictale SEEG-vertraging in hypoperfusie blijft onduidelijk. Er bestaan hypothesen over een
associatie tussen trage activiteit in frontopariëtale associatiegebieden met hypoperfusie en bewustzijnsindaling
tijdens aanvallen (Englot et al., 2010).
 Figuur 2 Geïllustreerd zijn verhoogde CCEP-reacties in gebieden met SISCOM hyperperfusie (boven) vergeleken met SISCOM hypoperfusie
(onder) na stimulatie van de zone met aanvalsbegin (ZAB). Locatie van SEEG-elektroden (zwarte stippen) gesuperponeerd op SISCOM.
(A) Axiale snede van de MRI met de gestimuleerde contactpunten in de ZAB (groene pijl wijst naar groengekleurde contactpunten),
SISCOM-hyperperfusie (bovenaan, oranjegeel) en hypoperfusie (onderaan, blauw). De twee contactpunten met ictale hyperperfusie die
rood zijn gekleurd corresponderen met de responses rechts (rode pijl). De twee contactpunten met hypoperfusie blauw corresponderen met
responses rechts (blauwe pijl). (B) Gemiddelde CCEP-reacties in de respectievelijke elektrodecontacten na stimulatie van de ZAB. De verticale
as vertegenwoordigt 100 μV op het moment van de stimulatietrigger. De horizontale as staat voor één seconde bij 0 μV. [Aangepast uit:
Tousseyn et al., (2017)]
32 Periodiek voor professionals 21 | nr 4 | 2022

Themanummer: Translationeel ‘From bench to bedside and from bedside to bench’

Klinische relevantie
Bovenstaande bevindingen zetten ons ertoe aan om
SISCOM-perfusiepatronen te interpreteren met een
hersennetwerk-perspectief en in combinatie met andere
beschikbare onderzoeken in het epilepsiechirurgie traject.
Het is immers nooit uit te sluiten dat ruis de beelden
beïnvloedt. Bij het maken van een implantatie-strategie
voor SEEG lijkt het dus niet voldoende om alleen het gebied
met maximale SISCOM hyperperfusie in overweging te
nemen. SEEG gericht op het hele netwerk van gebieden
met SISCOM hyperperfusie zou een meer complete
bemonstering van relevante gebieden mogelijk kunnen
maken, omdat het correleert met aanvalsgerelateerde
elektrofysiologische signalen (“vingerafdrukken”).
 Toekomstperspectief
Behandelaars kunnen op dit moment soms lastig bepalen
waar in de hersenen zij het beste een behandeling toedienen en of deze behandeling enkel een lokaal effect heeft
of in het hele epilepsienetwerk. Verder onderzoek zal
moeten uitwijzen of alle gebieden met toegenomen hersendoorbloeding (hyperperfusie) tijdens aanvallen ook effectief de voor behandeling kritische knooppunten van een
epilepsienetwerk aanduiden, of toch gebieden met aanvalsbegin dan wel aanvalspropagatie. In het eerste geval

(de netwerkhypothese) zouden de epileptische aanvallen
behandeld kunnen worden door het beïnvloeden, via chirurgische interventie of neuromodulatie, van eender welk
gebied met SISCOM hyperperfusie. In het tweede geval
zou een succesvolle behandeling met name op de ZAB
gericht moeten zijn.
Een studie naar effecten van radiofrequente thermocoagulatie, een lokale minimaal invasieve behandeling, op hersennetwerk activiteit bij epilepsiepatiënten (CONTACTstudie) zal vanaf 2023 starten in het Academisch Centrum
voor Epileptologie Kempenhaeghe en MUMC+, Universiteit Maastricht en Technische Universiteiten Eindhoven en
Delft (EpilepsieNL subsidie 23-08). In dit onderzoek zal
bestudeerd worden of er een verband is tussen veranderingen in hersenactiviteit in het epilepsienetwerk en de
klinische uitkomst van radiofrequente thermocoagulatie.
Conclusie
De aangehaalde studies tonen aan dat complexe SPECT
perfusiepatronen tijdens aanvallen niet willekeurig zijn
maar overeenkomen met interictale epileptische netwerken, een onderliggende bi-directionele elektrische verbondenheid hebben en ictale patiënt-specifieke elektrofysiologische dynamieken onthullen.
Epilepsie
Bezoek de website www.epilepsiejournal.nl voor directe toegang tot de digitale uitgave
van ‘Epilepsie’.
Vergeet vooral niet om de volgende opties aan te vinken:

Themanummer: Translationeel ‘From bench to bedside and from bedside to bench’

Periodiek voor professionals 21 | nr 4 | 2022 33

Referenties
Dupont P, Van Paesschen W, Palmini A, et al. (2006) Ictal
perfusion patterns associated with single MRI-visible
focal dysplastic lesions: implications for the noninvasive
delineation of the epileptogenic zone. Epilepsia.
47:1550-1557.
 El Tahry R, Wang ZI, Thandar A, et al. (2018) Magnetoencephalography and ictal SPECT in patients with failed
epilepsy surgery. Clin Neurophysiol 129:1651-1657.
Englot DJ, Yang L, Hamid H, et al. (2010). Impaired consciousness in temporal lobe epilepsy: role of cortical
slow activity. Brain. 133:3764-3777.
Kovac S, Vakharia VN, Scott C, et al. (2017). Invasive
epilepsy surgery evaluation. Seizure. 44:125-136.
Krishnan B, Tousseyn S, Sateesh Nayak C, et al. (2021)
Neurovascular networks in epilepsy: Correlating ictal
blood perfusion with intracranial electrophysiology.
Neuroimage; doi: 10.1016/j.neuroimage.2021.117838.
Tousseyn S, Dupont P, Goffin K, et al. (2015)
Correspondence between large-scale ictal and interictal
epileptic networks revealed by single photon emission
computed tomography (SPECT) and electroencephalography (EEG)-functional magnetic resonance imaging
(fMRI). Epilepsia. 56:382-392.
Tousseyn S, Krishnan B, Wang ZI, et al. (2017)
Connectivity in ictal single photon emission computed
tomography perfusion: a cortico-cortical evoked potential study. Brain. 140:1872-1884.
van Houdt PJ, de Munck JC, Leijten FSS, et al. (2013) EEGfMRI correlation patterns in the presurgical evaluation
of focal epilepsy: a comparison with electrocorticographic data and surgical outcome measures.
Neuroimage. 75:238-248.
Van Paesschen W (2004) Ictal SPECT. Epilepsia. 45:35-40.
Varghese GI, Purcaro MJ, Motelow JE, et al. (2009)
Clinical use of ictal SPECT in secondarily generalized
tonic-clonic seizures. Brain. 132:2102-2113.
Door: Brian Mouthaan (b.e.mouthaan-3@umcutrecht.nl), neurologie & neurochirurgie, Universitair Medisch
Centrum Utrecht, Utrecht.
Prechirurgische focuslokalisatie
bij epilepsie
Doel van mijn promotieonderzoek was om kennis te vergaren over het gebruik en de nauwkeurigheid van prechirurgische diagnostische technieken bij epilepsiechirurgie1. De uitkomst toont het ontbreken van uniformiteit
en een teleurstellende evidentie van de onderzochte diagnostische technieken, en onderstreept de complexiteit van
epileptische focuslokalisatie en diagnostische besluitvorming.
 Het prechirurgische evaluatietraject
Epilepsiechirurgie is gebaseerd op de veronderstelling dat
er zich in de hersenen een epileptische haard bevindt van
waaruit epileptische aanvallen ontstaan, de epileptogene
zone. Het succes van epilepsiechirurgie is grotendeels
afhankelijk van het nauwkeurig lokaliseren van deze epileptogene zone. Om dit te bewerkstelligen wordt een prechirurgisch traject gestart dat bestaat uit verscheidene
diagnostische onderzoeken. Een eerste analyse betreft
meestal een MRI voor het aantonen van structurele hersenafwijkingen. Daarnaast vindt er een langdurige elektroencefalografie (EEG) registratie met video (LTM-VEEG)

plaats voor het registreren van interictale en ictale EEG
activiteit in relatie tot de semiologie van de aanvallen. De
resultaten worden vervolgens in een multidisciplinair
team geanalyseerd om een eerste hypothese te vormen
over de locatie van de epileptogene zone. Deze eerste
hypothese is vaak onvoldoende nauwkeurig om een definitief besluit over resectie of stoppen van het traject te
rechtvaardigen waardoor er naar behoefte extra non-invasieve onderzoeken ingezet kunnen worden zoals geprotocolleerde MRI-scans, hogere-veldsterkte MRI, fluorodeoxyglucose–positron emission tomography (FDG-PET), high-resolution electric source imaging (HR-ESI), magnetic source imaging

1 Op donderdag 8 september promoveerde Brian Mouthaan aan de Universiteit Utrecht op het proefschrift: Presurgical focus localization

in epilepsy. Promotor: Professor K.P.J. Braun, kinderneuroloog UMC Utrecht, Co-promotoren: Dr. F.S.S. Leijten, klinisch neurofysioloog
UMC Utrecht, Dr. P. van Eijsden, neurochirurg UMC Utrecht.
34 Periodiek voor professionals 21 | nr 4 | 2022

Themanummer: Translationeel ‘From bench to bedside and from bedside to bench’.
