Cenobamaat: nieuwkomer binnen de anti-aanvalsmedicatie
Wetenschappelijk onderzoek
Door: Silvano Gefferie (sgefferie@sein.nl), Research, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland; Roland Thijs
(rthijs@sein.nl, r.d.thijs@lumc.nl), neurologie, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland en Leids Universitair
Medisch Centrum; Gerhard Visser (gvisser@sein.nl), klinische neurofysiologie en Epilepsy Monitoring Unit,
Stichting Epilepsie Instellingen Nederland; Hinke van Thuijl (hvthuijl@sein.nl), neurologie, Stichting Epilepsie
Instellingen Nederland.
Cenobamaat: nieuwkomer
binnen de anti-aanvalsmedicatie
Cenobamaat maakt als nieuw middel binnenkort zijn opwachting op de Nederlandse markt van anti-aanvalsmedicatie.
Wat zijn de achterliggende werkingsprincipes van dit medicijn? Welke resultaten kunnen we verwachten op basis van
eerdere trials? En biedt zijn intrede ook aanvullende kansen, bijvoorbeeld om therapeutische (keuze)processen te
verbeteren? In deze bijdrage behandelen wij deze, en nog meer, vraagstukken ten aanzien van deze nieuwkomer
binnen de anti-aanvalsmedicatie.
Medicamenteuze behandeling van focale epilepsie
De meeste patiënten met focale epilepsie zijn afhankelijk
van medicamenteuze therapie. Helaas geraakt 30-40%
van de patiënten met epilepsie (focale en gegeneraliseerde epilepsie samen) niet aanvalsvrij, zelfs niet met het
gebruik van meerdere soorten anti-aanvalsmedicatie. De
afgelopen twee decennia zijn dertig nieuwe anti-aanvalsmedicijnen op de markt gebracht, maar ook medicatie
van eerdere generaties wordt nog volop gebruikt. Vele
hebben overeenkomstige aangrijpingspunten. Antiaanvalsmedicijnen kunnen worden onderverdeeld in vijf
groepen, gebaseerd op de structuren waar ze op aangrijpen: natriumkanalen, calciumkanalen, SV2A-receptoren,
GABA-receptoren en AMPA-receptoren. Bij toetsing van
nieuwe medicatie worden twee criteria gehanteerd: (1) de
aanvalsfrequentie moet beduidend afnemen (minimaal
50% responspercentage); en (2) de bijwerkingen van het
medicijn interfereren zo min mogelijk met het dagelijks
leven, wat een voorwaarde is voor langdurig gebruik
(adherentie). In tabel 1 is het resultaat weergegeven van
trials met de relatief nieuwe anti-aanvalsmedicatie brivaracetam, lacosamide en perampanel, en het middel cenobamaat waarvoor nog geen goedkeuring is voor verstrekking
in Nederland.
 Cenobamaat: werking en eerste klinische trials
Cenobamaat1 is op de markt van anti-aanvalsmedicatie
een nieuwe speler. Het is een anti-aanvalsmedicijn voor
add-onbehandeling van volwassen patiënten met een
medicatie-resistente focale epilepsie (minimaal twee

andere middelen zonder succes geprobeerd). In november 2019 is cenobamaat reeds goedgekeurd door de Food
and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten.
In navolging van de FDA heeft het Europees Medicijn
Agentschap (EMA) op 26 maart 2021 goedkeuring verleend voor verstrekking van cenobamaat in de Europese
Unie. Momenteel beoordeelt het Zorginstituut Nederland
of het middel kan worden opgenomen in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). De verwachting is
dat deze beoordeling begin april 2022 rond is en dat er
bij goedkeuring eerst een eigen bijdrage zal gelden die,
net als bij eerdere nieuwe anti-aanvalsmedicatie, weer
vergoed kan worden door de farmaceut.
Cenobamaat wordt goed door het lichaam opgenomen,
volgend uit het feit dat minstens 88% van het medicijn en
zijn metabolieten in de urine is terug te vinden. Maximale
plasmaconcentraties worden relatief snel, namelijk binnen
0.8–4 uur, bereikt; afhankelijk van de dosering (Vernillet
et al., 2020). De steady-stateconcentratie wordt na veertien dagen bereikt (Vernillet et al., 2020). Cenobamaat
bindt in het plasma primair met het humaan albumineeiwit. Het medicijn wordt, mede vanwege het risico op
Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS),
relatief langzaam getitreerd, namelijk in acht weken van
12,5 milligram naar 200 milligram. Hierna kan het op
geleide van effect verder opgehoogd worden tot (maximaal)
400 milligram per dag. Het medicijn wordt eenmaal daags
gedoseerd. Bij bepaalde patiëntenpopulaties dient rekening
te worden gehouden met afwijkende farmacokinetische

1 Cenobamaat wordt met merknaam ‘Ontozry®’ op de markt gebracht door Angelini Pharma S.p.A.
 6 Periodiek voor professionals 21 | nr 1 | 2022

Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek
eigenschappen. Zo is bij patiënten met mild tot matig
nierfalen de Area Under the Curve (AUC)-waarde voor de
plasmaconcentratie 1.4 tot 1.5 maal hoger dan bij gezonde
controles. Bij patiënten met mild en matig leverfalen is de
cenobamaat plasma-AUC waarde respectievelijk 1.9 en 2.3
maal hoger dan bij gezonde controles. Bij deze patiëntengroepen wordt cenobamaat lager gedoseerd.
Het farmacodynamische profiel van cenobamaat is niet
volledig bekend. Er wordt momenteel een duaal werkingsmechanisme verondersteld (Roberti et al., 2021). Het medicijn blokkeert spanningsafhankelijke natriumkanalen
middels het versnellen van de kanaalinactivatie. Daarnaast
is het ook een positieve, allosterische modulator van
GABA-A-receptoren.
De naam cenobamaat doet wellicht denken aan felbamaat
(Taloxa®). Beide middelen zijn alkyl-carbamaten. Middelen
met deze structuur moduleren GABA-A receptoren en
hebben zo een GABA-erg effect. De chemische structuur
is echter anders; felbamaat is een dicarbamaat en cenobamaat een monocarbamaat. Felbamaat beïnvloedt, net als
cenobamaat, naast de GABA-A-receptor, ook de natrium-

kanalen. Het verschil is dat felbamaat zich richt op de
snel inactiverende natriumkanalen en cenobamaat op
de langzaam inactiverende natriumkanalen. Ook zou
felbamaat effect hebben op de NMDA-receptoren, wat
voor cenobamaat niet het geval is (Löscher et al., 2021).
Recent zijn er meerdere grote, klinisch trials uitgevoerd
waarin de veiligheid en effectiviteit van cenobamaat werd
onderzocht. Bij een van de trials werd cenobamaat als
adjuvant middel in verschillende doses tot 400 milligram
onderzocht. De belangrijkste uitkomst was dat de aanvalsfrequentie op dosisafhankelijke wijze afnam. Overeenkomstig gold voor de bijwerkingen dat deze dosisafhankelijk optraden (Krauss et al., 2020). Een andere fase-II
klinische trial richtte zich op een dosering van 200 milligram, overeenkomend met de laagste onderhoudsdosering.
 Bij deze trial duidden de resultaten bij de groep behandeld
(gedurende de dubbelblinde behandelings-periode, zowel
met titratie- als onderhoudsfasen, van 28 dagen) met
cenobamaat op een procentuele verandering ten opzichte
van de baseline op een mediane aanvals-reductie van
55% (vergeleken met 21.5% in de placebogroep) en een
50%-responspercentage van 50.4% (vergeleken met

Tabel 1 Resultaten van trials met verschillende soorten anti-aanvalsmedicatie

Medicijn

Grootte van

50%- response-

Aandeel

Adherentie

		

het cohort

percentage

aanvalsvrije

(follow-up)

		

bij aanvang

(follow-up)

patiënten

		

van trial		

(follow-up)

brivaracetam

2051

71.0%

3.3%

54.4%

(Toledo et al., 2016)		

(60 maanden)

(60 maanden)

(60 maanden)

Husain et al. 2012

58.7%

3.1%

29.0%

(Husain et al., 2012)		

(36 maanden)

(24 maanden)

(48 maanden)

Krauss et al. 2018

59.6%

12.8%

46.2%

(Krauss et al., 2018)		

(36 maanden)

(48 maanden)

(36 maanden)

Sperling et al. 2021

75.7%

36.3%

73.8%

(30 maanden)

(12 maanden)

(30 maanden)

lacosamide

perampanel

cenobamaat

Trial

Toledo et al. 2016

307

1218

240

(Sperling et al., 2021)		

Weergegeven zijn de kenmerken van de meest recent geïntroduceerde, en veelgebruikte (met uitzondering van cenobamaat), anti-aanvalsmedicatie bij focale epilepsie. In alle studies werd het middel geïntroduceerd als add-onmedicatie.
Wetenschappelijk onderzoek

Periodiek voor professionals 21 | nr 1 | 2022 7

Wetenschappelijk onderzoek
22.2% in de placebogroep). Het aandeel aanvalsvrije patiënten bereikte tijdens de zes weken durende onderhoudsfase 28.3% (vergeleken met 8.8% in de placebogroep)
(Chung et al., 2020). Bijwerkingen die in deze trial door
meer dan 10% van de deelnemers werden gerapporteerd
waren slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid
en vermoeidheid. Deze bijwerkingen werden doorgaans
als mild tot matig ervaren. Bij een derde trial werden de
bovenstaande uitkomstwaarden op de langere termijn
geëvalueerd (tabel 1), waarbij het 50%-responspercentage
bij mediane follow-up van dertig maanden 75.7% bedroeg
en het aandeel aanvalsvrije patiënten bij een follow-up van
twaalf maanden 36.3% bedroeg (Sperling et al., 2021).
 De adherentie was in dit cohort 73.8% bij een mediane
follow-up van 30 maanden.
wordt verondersteld dat een verstoring hiervan ten grondslag ligt aan vele neuropsychiatrische en in het bijzonder
paroxysmale aandoeningen, waaronder migraine en
epilepsie. Tijdens het onderzoek zullen we de corticale
prikkelbaarheid kort voor en enkele weken na de start met
cenobamaat in kaart brengen. Hiertoe zullen verschillende
type metingen gedaan worden, met en zonder toediening
van fysieke prikkels zoals door magneetstimulatie (figuur
1) of flitsstimulatie. De reacties zullen worden gemeten
met elektromyografie (EMG) dan wel –encefalografie
(EEG). Door te kijken naar verschillen tussen de metingen
voor en na de start van de stimulatie hopen de onderzoekers een beeld te krijgen van de mate van verandering in
corticale prikkelbaarheid en of dit een indicatie kan zijn
van het behandelsucces op kortere en langere termijn.
Het grootste voordeel van het gebruik van cenobamaat is
de kans op een duidelijke afname van de aanvalsfrequentie, inclusief de reële kans tot het bereiken van aanvalsvrijheid (Specchio et al., 2021). Een ander voordeel is dat
eventuele bijwerkingen als mild tot matig worden ervaren.
Een mogelijk nadeel is het feit dat het medicijn suïcidale
gedachten kan versterken, alhoewel dit geen ongebruikelijk gegeven is bij anti-aanvalsmedicatie. Verder geldt een
contra-indicatie bij personen waarbij het familiaal kortQT-syndroom vastgesteld is (waardoor er een algemeen
advies voor ECG-bewaking geldt) en bij personen met
zeldzame overerfelijke aandoeningen samengaand met
galactose-intolerantie en lactasedeficiëntie.
 Voorspellen van de medicatierespons?
Het op korte termijn beschikbaar komen van een nieuw
anti-aanvalsmedicijn voor mensen met refractaire focale
epilepsie voorziet in de unieke mogelijkheid om nieuwe
methodiek voor het voorspellen van de medicatierespons
te valideren. Juist bij deze groep die al vaak veel medicatie
gebruikt, is het cruciaal dat er een biomarker gevonden
wordt die kort na titratie uitsluitsel kan geven of de toevoeging van een nieuw medicijn zinvol is. Bij de eCORTA
(electrophysiological markers of cortical excitability to predict
response to treatment with anti-seizure medication)-trial willen
we na een eerdere succesvolle pilot bij perampanel, neurofysiologische biomarkers valideren bij de add-on van cenobamaat bij refractaire epilepsie. Het onderzoek komt voor
uit een samenwerking van Stichting Epilepsie Instellingen
Nederland (SEIN) met het Erasmus MC, het Maasstad
Ziekenhuis en Kempenhaeghe, en wordt gefinancierd vanuit een ZonMW-subsidie. Bij de studiepopulatie, patiënten
die in overleg met de neuroloog starten met cenobamaat,
zal op meerdere momenten de corticale prikkelbaarheid
bepaald worden. Corticale prikkelbaarheid beschrijft de
omvang van de reactie van corticale neuronen (neuronale
excitatie en inhibitie) op een in- of externe prikkel. Er
8 Periodiek voor professionals 21 | nr 1 | 2022

Figuur 1 Transcraniële magneetstimulatie met gelijktijdige opname
van het elektro-encefalogram om de corticale prikkelbaarheid in
kaart te brengen
Verder zal de subjectieve ervaring van de patiënt bij het
starten met cenobamaat worden bijgehouden. Hiertoe
zullen op meerdere momenten tijdens de follow-upperiode vragenlijsten met betrekking tot angstklachten
en kwaliteit van leven worden afgenomen.
 Verwacht wordt dat de eCORTA-trial een bijdrage zal
leveren aan het identificeren van neurofysiologische (EEG
en EMG) indicatoren van behandelsucces dan wel het
mislukken van een poging om met medicatie de aanvallen
te onderdrukken. Bovendien kunnen we aan de hand van
de veranderingen van de respons op Transcraniële Magnetische Stimulatie (TMS) na medicatieblootstelling ook
iets leren over het werkingsmechanisme van cenobamaat.
Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoek
Conclusie
Cenobamaat biedt meer keuzes voor de patiënt met refractaire epilepsie. Het is wel belangrijk om hoge verwachtingen in het huidige stadium te temperen. In de jaren negentig is felbamaat als een beloftevol middel geïntroduceerd
op de markt. Binnen het eerste jaar is wereldwijd aan
120.000 patiënten dit middel voorgeschreven. Pas toen het
op deze schaal gebruikt werd, bleek dat het geassocieerd
is met ernstige idiosyncratische bijwerkingen (een aplastische anemie en leverfalen). Deze bijwerkingen zijn niet
waargenomen in de trials voorafgaand aan de goedkeuring
van het middel. Nadien is het gebruik van felbamaat fors
afgenomen. Het middel wordt nu overwegend aan patiënten met het Lennox Gastaut-syndroom voorgeschreven
(Löscher et al., 2021). Voor cenobamaat zijn tot op heden
geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd na toediening
in de reeds beschreven trials. De plaatsbepaling van het
medicijn binnen het spectrum van de reeds op de markt
zijnde anti-aanvalsmedicatie moet zich nog uitwijzen.
Het is belangrijk dat er nieuwe biomarkers komen voor
patiënten met refractaire epilepsie die betrouwbaar de
kans op het optreden van aanvallen kunnen voorspellen.
Het proces van het komen tot het juiste medicijn is nu
teveel trial-and-error. Met de eCORTA-trial willen we
hier een oplossing voor bieden2.
Referenties
Chung SS, French JA et al. (2020). Randomized phase 2
study of adjunctive cenobamate in patients with uncontrolled focal seizures. Neurology, 94:e2311–e2322.
 Husain A, Chung S et al. (2012). Long-term safety and
efficacy in patients with uncontrolled partial-onset
seizures treated with adjunctive lacosamide: results

from a Phase III open-label extension trial.
Epilepsia, 53:521–528.
Krauss GL, Klein P et al. (2020). Safety and efficacy of
adjunctive cenobamate (YKP3089) in patients with
uncontrolled focal seizures: a multicentre, double-blind,
randomised, placebo-controlled, dose-response trial.
The Lancet. Neurology, 19:38–48.
Krauss GL, Perucca E et al. (2018). Final safety, tolerability,
and seizure outcomes in patients with focal epilepsy
treated with adjunctive perampanel for up to 4 years in
an open-label extension of phase III randomized trials:
Study 307. Epilepsia, 59:866–876.
Löscher W, Sills GJ et al. (2021). The ups and downs of
alkyl-carbamates in epilepsy therapy: How does
cenobamate differ? Epilepsia, 62:596–614.
Roberti R, De Caro C et al. (2021). Pharmacology of
Cenobamate: Mechanism of Action, Pharmacokinetics,
Drug-Drug Interactions and Tolerability. CNS Drugs,
35:609–618. https://doi.org/10.1007/s40263-021-00819-8
Specchio N, Pietrafusa N et al. (2021). Is Cenobamate the
Breakthrough We Have Been Wishing for? International
Journal of Molecular Sciences, 22:9339.
Sperling MR, Abou-Khalil B et al. (2021). Efficacy of cenobamate for uncontrolled focal seizures: Post hoc analysis
of a Phase 3, multicenter, open-label study.
Epilepsia, 62:3005–3015.
Toledo M, Whitesides J et al. (2016). Safety, tolerability,
and seizure control during long-term treatment with
adjunctive brivaracetam for partial-onset seizures.
Epilepsia, 57:1139–1151.
Vernillet L, Greene SA et al. (2020). Pharmacokinetics of
Cenobamate: Results From Single and Multiple Oral
Ascending-Dose Studies in Healthy Subjects. Clinical
Pharmacology in Drug Development, 9:428–443.
2 Mocht u als behandelaar cenobamaat (gaan) voorschrijven, dan zouden we het erg op prijs stellen als u de uitvoerend onderzoeker

(Silvano Gefferie, sgefferie@sein.nl) benadert om te zien of uw patiënt deel zou kunnen nemen.
Lees het actuele overzicht
van congressen over epilepsie.
Kijk voor meer informatie op www.epilepsieliga.nl.
 Wetenschappelijk onderzoek

Periodiek voor professionals 21 | nr 1 | 2022 9.
