Nature or nurture, of beide?
Verantwoorde epilepsiezorg
Dick Lindhout (dl@knmg.org), genetica, Universitair Medisch Centrum Utrecht en Stichting Epilepsie Instellingen
Nederland, Heemstede.
Nature or nurture, of beide?
Onchocerciasis-geassocieerde
epilepsie
Wat zijn de mogelijke oorzaken van het ziektebeeld van onchocerciasis-geassocieerde epilepsie? Moeten zowel nature
als nurture meegenomen worden bij het zoeken naar oorzaken van aandoeningen, mede vanwege de implicaties voor
counseling, preventie en behandeling? In deze bijdrage wordt een overzicht gegeven van mogelijke complex-genetische
factoren die nog niet of slechts summier zijn onderzocht.
 Onchocerciasis: oorzaak of trigger?
De term onchocerciasis-geassocieerde epilepsie geeft al
aan dat de etiologie en de pathogenetische mechanismen
van epilepsie in de beschreven populaties nog steeds niet
opgehelderd zijn. In hoeverre is de onchocerca volvulus infestatie de oorzaak van, of slechts een trigger voor de epileptogenese? Zijn er andere factoren in het spel zoals andere
parasitaire infestaties, infecties, voedingselementen, voedingstekorten, verontreinigingen, onbekende medicaties
of behandelingen? Hoe te verklaren dat pas nu in een deel
van de gebieden waarin onchocerca volvulus prevalent is een
link met epilepsie wordt vermoed, waar eerder alleen rivierblindheid met zekerheid werd toegeschreven aan deze
infestatie? In welke mate zijn andere oorzaken inclusief
genetische oorzaken met huidige middelen uitgesloten?
In het wetenschappelijk veld worden deze onzekerheden
en onbeantwoorde vragen deels onderkend (Colebunders
et al., 2021). De onderzoekers onderscheiden zichzelf
regelmatig als believers (in een causaal verband tussen
onchocerciasis en epilepsie) en non-believers, waarbij men
niet aan de indruk ontkomt dat de believers vooral onderzoek doen om causaliteit te bevestigen en minder of geen
aandacht geven aan onderzoek ter mogelijke falsificatie
van vermeende causaliteit, toch een erkend onderdeel van
het wetenschappelijke proces. Daarbij valt op dat het vóórkomen van tekenen van onchocerca vaak veel uitgebreider
is onderzocht onder personen met epilepsie en niet of
nauwelijks in personen uit dezelfde populatie maar zonder epilepsie. Bij pathologisch onderzoek van hersenen
van patiënten zijn nog nooit tekenen van onchocerca volvulus
gevonden en evenmin bij analyse van lege artis lumbaal
verkregen liquor cerebrospinalis. Antistoffen tegen leiomodin-1 zijn als mogelijk betrokken bij de pathogenese
Verantwoorde epilepsiezorg

DEF_ligablad01_2021.indd 19

genoemd, maar komen ook voor bij personen zonder epilepsie. Kortom, is het nature, nurture of toch beide?

Genetisch perspectief
Vanuit genetisch perspectief zijn er een aantal opgeloste
enigmatische voorbeelden van nature versus nurture. Kuru,
een spongiforme encefalopathie onder bewoners van
Nieuw-Guinea, werd aanvankelijk op grond van voorkomen
in families met overwegend matrilineaire doorgave gezien
als een mogelijk erfelijke late-onset aandoening (Weiner et
al., 1971), totdat transmissie van onder andere mens naar
mensaap werd aangetoond (Brown, 1990). Vervolgens
werd een prion eiwit als infectieus agens geïdentificeerd
dat met het eten van hersenen (door vooral vrouwen en
kinderen) van geïnfecteerde mensen werd overgedragen
en gekenmerkt wordt door een lange incubatietijd van
gemiddeld tien tot dertien jaar met uiterste tot 50 jaar
(Liberski et al., 2019).  Kinkhoest encefalopathie is een diagnose die tot rond het jaar
2000 nog regelmatig werd gesteld wanneer een kind na
een van de vroege DKTP-vaccinatie(s) een epileptische
encephalopathie ontwikkelde, en waarvoor in sommige
landen de jure besloten werd tot hoge bedragen aan schadevergoeding wegens vermeend oorzakelijk verband. Thans
weten we dat het klinisch beeld veroorzaakt wordt door
Periodiek voor professionals 19 | nr 1 | 2021 19

23-02-21 18:38

Verantwoorde epilepsiezorg
mutaties in vooral het SCN1A waarbij de koorts die
optreedt na een vaccinatie of een infectieziekte de eerste
epileptische aanval kan uitlokken, maar niet de oorzaak
van het klinisch verloop is (Verbeek, 2015). Hier was het
dus niet exogeen maar endogeen/genetisch als oorzaak,
met een bijrol voor exogeen als trigger voor het eerste
symptoom, zoals lichtflitsen een trigger kunnen zijn bij
lichtflitsgevoelige epilepsie.
Perceptief slechthorendheid werd in onder andere China en
Mongolië gezien als complicatie van behandeling met
aminoglygosiden als streptomycine, maar binnen families
bleek het patroon van overerving van de slechthorendheid
sterk te wijzen op mitochondriële overerving (Hu et al.,
1991; Pandya et al., 1997). Nader onderzoek toonde een
mutatie in een van de mitochondriële genen die alleen
voorkwam bij de familieleden die met streptomycine waren
behandeld èn slechthorend waren geworden, terwijl de
mutatie niet werd gevonden bij familieleden die ondanks
de behandeling hun normale gehoor hadden behouden
(Gardner et al., 1997). Hier gaat het dus om een combinatie van genetisch bepaalde gevoeligheid die pas door een
exogeen agens tot uitdrukking kwam in een ernstige bijwerking, een klassiek voorbeeld van farmacogenetica van
bijwerkingen.
Periventriculaire calcificaties in het brein werden in het verleden soms toegeschreven aan een congenitale infestatie
met de parasiet Toxoplasma Gondii, terwijl later uit klinisch
en moleculair genetisch onderzoek bleek dat het om tubereuze sclerose ging.
 Terug naar Tanzania
In Mahenge, Tanzania, hebben we enkele volwassen patiënten met epilepsie gezien die tevens huidverschijnselen van
onchocerca hadden. De als meest kenmerkend gepresenteerde patiënt had een ernstige intellectuele handicap,
epilepsie, mogelijk nodding syndroom en huidkenmerken
van onchocerca. Maar de associatie vormt geen bewijs voor
causaliteit. Had ik dezelfde patiënt met de combinatie van
epilepsie en ernstige psychomotore, intellectuele beperking
in Nederland gezien, dan zou allereerst trio WES en SNParray onderzoek zijn ingezet met een kans van meer dan
50% om een genetische oorzaak te vinden. Het zoveel
mogelijk uitsluiten van genetische oorzaken vergroot ook
de kans om met analytisch epidemiologisch onderzoek
andere mogelijke oorzaken in de overige patiënten met
epilepsie te identificeren, inclusief de rol van onchocerca
volvulus infestatie.
Met genetisch onderzoek kan ook de hele infestatie-keten
van de vector black fly (Simulium spp.) – Onchocerca volvulus –
Wolbachia – Homo sapiens in kaart worden gebracht om te
zoeken naar mogelijk additionele causale factoren en,
20 Periodiek voor professionals 19 | nr 1 | 2021

DEF_ligablad01_2021.indd 20

indien bevestigd, aangrijpingspunten voor behandeling.
 Denk daarbij met name aan genetische variaties in elk van
de vier organismen die regionale of tijdsgebonden verschillen zouden kunnen verklaren, zowel wat optreden van
epilepsie als reactie op behandeling betreft. Bijzondere
aandacht verdient daarbij genetische analyse van tot nu
toe verwaarloosde Wolbachia, een bacteriële endosymbiont
van Onchocerca volvulus zonder welke deze worm ten dode
is opgeschreven. Elk onchocerca cytoplasma bevat vele
exemplaren van deze endosymbiont en de vergelijking
met de mitochondriën bij de mens, evolutionair gezien
eveneens een bacteriële endosymbiont van eencellige oerorganismen, dringt zich op. De behandeling van onchocerca is er deels op geënt, namelijk door middel van
doxycycline dat via uitschakeling van Wolbachia leidt tot
remming van onchocerca in verschillende stadia van ontwikkeling en fertiliteit. Wellicht dat genetische variatie en
selectiemechanismen van Wolbachia eveneens een belangrijke pathogenetische rol spelen (Choi et al., 2016), en
zouden kunnen bijdragen aan regionale en tijdsgebonden
verschillen in onchocerca infestatie, reactie op behandeling, en optreden van epilepsie.
 Ook is de mogelijkheid van een auto-immuun mechanisme
van onchocerca-geassocieerde epilepsie geopperd. Een
onchocerca infestatie zou door kruisreactiviteit kunnen
leiden tot auto-immuun antistoffen tegen leiomodin-1 dat
gecodeerd wordt door het gen LMOD1 en een functie heeft
bij actine- en tropomyosine binding. Echter, niet alle patiënten met bijvoorbeeld nodding syndroom hebben deze
antistoffen, terwijl deze antistoffen wel in de algemene
populatie worden gevonden en mogelijk ook betrokken
zijn bij auto-immuun schildklieraandoeningen. Recent
werd gevonden dat leimodin-1 weliswaar overal in het brein
tot expressie komt, maar dat het slechts gedurende korte
tijd ook op de celmembraan van nieuw-gevormde neuronen verschijnt en dan een tijdelijk aangrijpingspunt vormt
voor een toxische werking van leiomodin-1 antilichamen
(Nauen et al., 2020). Dit wordt geopperd als een mogelijke
verklaring waarom het ontstaan van epilepsie beperkt is
tot de kinderleeftijd en zich niet uitstrekt tot volwassenen,
terwijl het niet optreden van epilepsie op de kleuterleeftijd
dan weer hypothetisch wordt toegeschreven aan verminderde blootstelling aan de vector en daarmee aan onchocerca
volvulus. Wederom blijft hiermee onzeker of leiomodin-1
auto-immuun antilichamen wel of geen rol spelen als
oorzaak of mechanisme in de pathogenese van bepaalde
vormen van epilepsie in Onchocerca volvulus prevalente
gebieden.
Conclusie
Op grond van deze korte kennismaking met onchocerciasis-geassocieerde-epilepsie kom ik tot de volgende concluVerantwoorde epilepsiezorg

23-02-21 18:38

Verantwoorde epilepsiezorg
sie: Prospectief cohortonderzoek met langdurige follow-up
van alle patiënten met epilepsie in onchocerca volvulus prevalente gebieden is een dringende noodzaak om al de
hiervoor genoemde aspecten integraal te onderzoeken.
Dat vergt veel expertise en uitrusting, flinke investeringen
in de lokale gezondheidszorg, internationale samenwerking, alsmede nadere klinische, radiologische, immunologische, epidemiologische, en moleculaire scholing van
onze collegae in de betreffende gebieden.
Referenties
Brown (1990) Transmissible Spongiform Encephalopathies
in Humans: Kuru, Creutzfeldt-Jakob Disease and
Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease. Can J Vet Res
1990;54:38-41.
 Choi YJ, Tyagi R, McNulty SN, et al (2016) Genomic
diversity in Onchocerca volvulus and its Wolbachia endosymbiont. Nat Microbiol 2016;2:16207.
Colebunders R, Njamnshi AK, Menon S et al (2021)
Onchocerca volvulus and epilepsy: A comprehensive
review using the Bradford Hill criteria for causation.
PLoS Negl Trop Dis 2021;15(1):e0008965.
Gardner JC, Goliath R, Viljoen D, et al (1997) Familial
streptomycin ototoxicity in a South African family:
a mitochondrial disorder. J Med Genet 1997;34:904-906.
Hu DN, Qiu WQ, WU BT, et al (1991) Genetic aspects of
antibiotic induced deafness: mitochondrial inheritance.
J Med Genet 1991;28:79-83.
Liberski PP, Gajos A, Sikorska B et al (2019) Kuru, the
First Human Prion Disease. Viruses 2019;11(3):232.
Mead S, Whitfield J, Poulter M, et al (2009) A Novel
Protective Prion Protein Variant that Colocalizes with
Kuru Exposure. N Engl J Med 2009;361:2056-2065.
Nauen DW, Haffnewr MC, Kim J, et al (2020) Putative
Autoantigen Leiomodin-1 Is Expressed in the Human
Brain and in the Membrane Fraction of Newly Formed
Neurons. Pathogens 2020;9:1036.
Pandya A, Xia X, Radnaabazar J, et al (1997) Mutation in
the mitochondrial 12S rRNA gene in two families from
Mongolia with matrilineal aminoglycoside ototoxicity.
J Med Genet 1997;34:169-172.
Verbeek, NE (2015) SCN1A-related Dravet syndrome.
Vaccinations and seizure precipitants in disease course
and diagnosis. Academic PhD Thesis, University
Medical Center Utrecht/Utrecht University. https://
dspace.library.uu.nl/handle/1874/322811.
Weiner LP, Johnson RT (1971) Slow viral infections of the
nervous system and genetic disease. Birth Def Orig Art
Series 1971;7(1):72-77.
Epilepsie en risico’s
Zeventig procent van de mensen met epilepsie wordt aanvalsvrij.
 Er zijn dus ook mensen die ondanks medicatie of een andere
behandeling nog aanvallen hebben. Die aanvallen kunnen in
sommige gevallen risico’s met zich meebrengen. Zoals bij de
meeste aandoeningen vragen mensen zich af of epilepsie ook
levensbedreigend kan zijn. Het antwoord op deze vraag vindt
u in de folder ‘Epilepsie en risico’s’.
Vraagt u de folder aan via e-mail info@epilepsiefonds.nl of
telefoon 030 634 40 63. Het is niet de bedoeling deze folder
uit te delen aan patiënten zonder begeleidend gesprek.
Verantwoorde epilepsiezorg

DEF_ligablad01_2021.indd 21

Periodiek voor professionals 19 | nr 1 | 2021 21

23-02-21 18:38.
