text: Pien, Douleur of Schmerz
  Citation for published version (APA):
  Joosten, E. A. J. (2013). Pien, Douleur of Schmerz. Maastricht University.
  https://doi.org/10.26481/spe.20130322bj
  
  Document status and date:
  Published: 22/03/2013
  DOI:
  10.26481/spe.20130322bj
  Document Version:
  Publisher's PDF, also known as Version of record
  
  Please check the document version of this publication:
  • A submitted manuscript is the version of the article upon submission and before peer-review. There can
  be important differences between the submitted version and the official published version of record.
  People interested in the research are advised to contact the author for the final version of the publication,
  or visit the DOI to the publisher's website.
  • The final author version and the galley proof are versions of the publication after peer review.
  • The final published version features the final layout of the paper including the volume, issue and page
  numbers.
  Link to publication
  
  General rights
  Copyright and moral rights for the publications made accessible in the public portal are retained by the authors and/or other copyright
  owners and it is a condition of accessing publications that users recognise and abide by the legal requirements associated with these
  rights.
  • Users may download and print one copy of any publication from the public portal for the purpose of private study or research.
  • You may not further distribute the material or use it for any profit-making activity or commercial gain
  • You may freely distribute the URL identifying the publication in the public portal.
  If the publication is distributed under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license above,
  please follow below link for the End User Agreement:
  www.umlib.nl/taverne-license
  Take down policy
  If you believe that this document breaches copyright please contact us at:
  repository@maastrichtuniversity.nl
  providing details and we will investigate your claim.
   Download date: 14 Jul. 2024
  
  Oratie
  
  Prof. dr. E.A. Joosten
  Faculteit Health Medicine and Life
  Sciences
  
  Pien, Douleur of Schmerz
  
  1
  
  Pien, Douleur of Schmerz.
  Inaugurale rede ter aanvaarding van het ambt ‘’Hoogleraar Experimentele
  Anesthesiologie, in het bijzonder Pijnbestrijding’’
  Universiteit Maastricht, Faculteit Health Medicine and Life Sciences.
  Maastricht, 22 maart 2013
  
  Prof.dr.E.A.(Bert) Joosten
  
  2
  
  Opgedragen aan:
  Bertine,
  Roos, Eva, Sjors en Twan
  
  3
  Dames en Heren,
  Mijnheer de Rector Magnificus,
  Geacht College van Bestuur,
  Geachte Decaan en overige leden van het Bestuur van de Faculteit Health Medicine and Life
  Sciences,
  Geachte collega’s van het MUMC+, Collega’s in de wetenschap,
  Zeer gewaardeerde familie, vrienden alsmede overige toehoorders.
  Vandaag zal ik deze inaugurele rede voor U allen uitspreken.
  Buggenum, kermiszondag. Namiddag. We zitten met een aantal mensen na te genieten van
  de koffie met de verscheidene soorten vlaai: proemevlaai, kersevlaai, luxe abrikozenvlaai en
  appelvlaai met deksel. Vervolgens komt de pils of wijn op tafel en natuurlijk de kaarten. Het spel dat
  gespeeld wordt heet ‘Hüügen’. Op de stok, in het midden van de tafel ligt een klein aantal, meestal
  vier kaarten waarop geboden wordt en die dus voor een bepaalde prijs gekocht kunnen worden.
   Omdat deze kaarten omgedraaid liggen kun je niet zien wat er op stok ligt. Maar... je kunt ze kopen,
  je kunt erop bieden. En dit proces laat je leiden door de kaarten die je al in je hand hebt. Ben je de
  hoogste bieder dan krijg je de kaarten van de stok en moet je tegen de medespelers gaan kaarten. Je
  moet zoveel punten binnen gaan halen zodat je over de koopprijs van de stok heen komt. Voordeel is
  verder dat je dan een soort tot troef kunt maken. Lukt het meer dan de koopprijs binnen te halen, dan
  heb je winst. Lukt dit niet, dan heb je verlies en moet jij gaan betalen aan de tegenstanders. De rest
  leg ik niet uit.
  Tante Truike, een wijze vrouw van dik in de tachtig jaar, was een goede kaartster en schiep er
  genoegen in om door te bieden en zo de kosten voor de stok omhoog te krijgen. Ze schatte de
  tegenstanders vaak goed in. Ik was wat voorzichtiger. “Och jong”, zei ze dan: “bis du bang om te
  Hüügen?”. Als tegenreactie, hetgeen juist de bedoeling was, liet ik me dan soms verleiden om toch
  door te bieden. Bijna altijd kreeg ik te stok dan veel te duur. En als ik vervolgens probeerde om de
  kosten eruit te halen en dat lukte dan niet, dan had zij, maar ook de andere tegenstanders Henri en
  Toon de grootste lol, want nu moest er betaald worden. Elke tien punten een cent. “Tja” zei tante
  Truike dan, terwijl het geld over tafel schoof, “det duit pien, hé jong, in de portemonnee”.
   Het volgende rondje was ik dan of voorzichtiger, want ik wilde niet nog een keer “pien in de
  portemonnee” krijgen, of.. ik wilde de zojuist geleden pijn onmiddelijk compenseren door nu winst te
  gaan maken, ik ging zonder angst door met ‘Hüügen’ om de stok toch maar te krijgen. Het leven
  bestaat uit keuzes maken.
  Nu is “pien in de portemonnee” misschien voor veel mensen in eerste instantie het ergste wat
  gebeuren kan, zeker als dit chronisch wordt. Maar dit gevoel valt in het niet als ze te maken krijgen
  met lichamelijke chronische pijn. Dit is een van de ergste, misschien wel het ergste en ondraaglijkst
  denkbare voor een mens. Of zoals de Britse filosoof Bernard Russell in de vorige eeuw al stelde:
  eeuwige pijn is een van de meest barbaarse denkbare dingen. En dit soort pijn, die altijd blijft, komt
  steeds meer voor. Alleen al in Nederland lijden tussen de 600.000 en 800.000 mensen aan
  chronische onverklaarbare pijn. Dit is pijn waarbij de artsen geen directe oorzaak kunnen geven. En
  als de artsen geen directe oorzaak kunnen geven is het heel moeilijk om een adequate pijnbehandeling te ontwikkelen of uit te voeren. Hoe moet dat nu?
  
  4
  In de westerse wereld heeft men eeuwen lang vastgehouden aan de leer van Galenus (129ca 200 v.Christus), die weer gebaseerd is op de leer van Hippocrates. Deze leer ,‘het onreine lichaam
  is de kerker van de ziel’, omarmt door de katholieke kerk, betekende dat pijn en ziekten de wil van
  God zouden zijn en dat het voor de mens zelfs een voorrecht zou zijn om te lijden zoals Jesus
  Christus aan het kruis. Daar hoef je nu niet meer mee te komen.
   In de 17e eeuw werd er afstand van deze ideeen genomen. Het was Renè Descartes, die op
  bezoek bij Isaac Beeckman in Breda, tot het inzicht kwam dat hij zekerheden wilde vastleggen
  middels wiskundige feiten over afmeting, vorm, samenstelling en snelheid. Bijvoorbeeld voor licht of
  geluid en hun inwerking op de zintuigen. Maar hoe anders was dit bij pijn. Ofschoon pijn naast geluid,
  gehoor, reuk, en gevoel als het 5e zintuig kan gezien worden, was het niet mogelijk pijn middels
  wiskundige feiten over vorm, samenstelling en snelheid te beschrijven. Ziehier een uitdaging!!
  Descartes beschreef vervolgens acute pijn middels de directe-lijntheorie: weefselbeschadiging leidt
  via een pijnkanaal tot prikkeling van het pijncentrum in de hersenen (1). Pas in de vorige eeuw is dit
  basisprincipe verder uitgewerkt in een netwerk van pijn-geleidende zenuwbanen die prikkels naar de
  hersenen sturen waar ze doordringen tot het bewustzijn. Pijn als emotionele gewaarwording heeft
  hiermee eenzelfde status gekregen, fysiologisch gezien, als voelen, zien, ruiken en horen. Het blijft
  echter niet gemakkelijk om Pijn te definieren en de toonaangevende Internationale Association for
  the Study of Pain (IASP) heeft er dan ook jaren over gedaan om tot de volgende definitie te komen (2):
  ‘Pijn is een onaangename sensorische en emotionele gewaarwording die verband houdt met feitelijke
  of mogelijke weefselschade, of wordt beschreven in termen van weefselschade. Pijn is altijd
  subjectief’. Hierbij stel ik dan nog de vraag of het woord onaangenaam wel op zijn plaats is. Hoewel ik
  geen directe ervaring heb met dit fenomeen blijkt dat er groepen mensen zijn die pijn, denk aan het
  sado-masochistische circuit, aangenaam vinden. Maar natuurlijk zal dit slechts prikkende kortdurende
  pijn zijn en hopelijk niet in de vorm van een chronische, laat staan eeuwig durende pijn. Al met al
  geeft dit aan dat bij pijn vele aspecten een rol kunnen spelen en dat het niet gemakkelijk is om hier
  natuurwetenschappelijk onderzoek aan te doen. En toch is dat mogelijk. Dat ga ik vandaag proberen
  aan te tonen.
   Dat bestuderen van pijn belangrijk is ligt voor de hand, want naast de acute pijn, optredend na
  welhaast alle chirurgische ingrepen, heeft onderzoek van onze afdeling aangetoond dat bij gemiddeld
  10-15% van al deze chirurgische patienten, waarbij met name de orthopedische ingrepen genoemd
  dienen te worden, zich verder ontwikkeld tot chronische postoperatieve pijn(3). Een pijn die zelfs een
  half jaar na de operatie nog tot verhoogd medicatiegebruik en artsenbezoek leidt. Marco Marcus en
  Hans Gramke samen met Madelon Peeters van de Faculteit Psychologie en Neuroscience,
  onderzoeken of het mogelijk is te voorspellen of iemand een grotere kans heeft om na een operatie
  chronische pijn te krijgen. Zoals bij het kaarten de angst om te bieden voor de kaarten op stok ‘’pien
  in de portemonnee’’ kan veroorzaken, blijkt uit hun onderzoek dat ook angst voor de operatie een
  belangrijke voorspeller is voor het krijgen van chronische postoperatieve pijn(4) . Verder zien we dat
  er door het ontwikkelen van pijn-gerelateerde angst en de oplopende negatieve gedachten over pijn
  (het catastroferen) er een vicieuze cirkel kan ontstaan die het chronische pijnproces in stand houdt.
  De door Johan Vlaeyen in Maastricht ontwikkelde cognitieve pijnbehandeling ‘’fear-avoidance’’ (5) of
  vermijding van angst, waarbij ingegrepen wordt in die vicieuze cirkel heeft grote klinische betekenis
  gekregen. Het onderliggend biopsychosociale model is echter vanuit natuurwetenschappelijk
  oogpunt vooralsnog ongrijpbaar. Dat is niet erg! Komt wel meer voor bij psycho-sociale modellen.
   Maar verbeterde inzichten in onderliggende mechanismen op basis van natuurwetenschappelijke
  inzichten zullen op den duur ook dit model kunnen gaan uitleggen, verbeteren en optimaliseren, maar
  misschien ook vervangen. Nu zult U zich afvragen: heeft natuurwetenschappelijk onderzoek ons
  verder inzicht in pijn-mechanismen opgeleverd? Zeker wel! Het natuurwetenschappelijk
  experimenteel onderzoek heeft als primair doel het begrijpen van het onderliggende mechanisme. En
  op basis van het mechanisme kan dan enerzijds diagnostiek en anderzijds de klinische en zelfs de
  psychologische behandeling gerichter en daarmee beter worden.
  5
  Ik ga terug in de tijd en wel naar een van de grondleggers van de hedendaagse
  pijnbehandeling: de Amsterdamse neurochirurg Willem Noordenbos. Het zijn zijn op nauwkeurige
  klinische observaties gebaseerde ideeën over pijn (6) , die de directe aanleiding hebben gevormd voor
  de door Ron Melzack en Patrick Wall ontwikkelde ‘spinal gate theory’: ‘de spinale poort theorie’ (7).
   Deze theorie vormt nog steeds de opmaat en is het basisprincipe waarop vele hedendaagse
  pijnbehandelingen gebaseerd zijn. In essentie komt het hier op neer: weefselschade wordt herkend
  door in huid, pezen, spieren of organen gelegen nociceptoren. Nociceptor is letterlijk uit het Latijn:
  ‘nocere’ voor beschadiging en ‘receptore’ voor ontvangen: beschadigingsontvangers dus. Deze
  perifeer gelegen nociceptoren zenden na prikkeling een electrisch signaal, of wel actiepotentiaal via
  de bijbehorende dunne ongemyeliniseerde vezels, naar het centrale zenuwstelsel. Dit nociceptieve
  signaal komt vooraleerst binnen in het ruggenmerg. Ook andere sensorische informatie, bijvoorbeeld
  die met aanraking en mechanische druk te maken heeft, komt, in dit geval via dikke gemyeliniseerde
  vezels, in de spinale poort . Al deze sensorische informatie convergeert in het ruggenmerg. Er vinden
  in de spinale poort vervolgens interacties plaats tussen de groepen sensorische vezels. Dat is
  interessant want het betekent bijvoorbeeld dat de stimulatie van de dikke vezels de activiteit van
  dunne nociceptieve vezels kan beinvloeden. In de praktijk: denk aan de muggensteek: door
  mechanische druk uit te oefenen zoals bij jeuken kan ik de acute pijn wegnemen. Jeuken zorgt ervoor
  dat de spinale poort wordt dicht gemaakt en de nociceptieve informatie niet verder komt en dus niet
  verder doorgegeven wordt naar de hogere hersengebieden. De spinale poort is interessant, zeker ook
  vanuit het oogpunt van translationeerbaarheid: zowel anatomisch als biochemisch gezien is de
  spinale poort bij mens als bij dieren zoals rat en muis nagenoeg identiek. Dit betekent dat
  natuurwetenschappelijk onderzoek naar het mechanisme van de poort in het ruggenmerg zeer
  relevant is en daarmee directe implicaties kan hebben voor de kliniek.
   Nociceptie zit in eerste instantie in het ruggenmerg, maar waar zit hem nu eigenlijk die pijn?
  Zoals gezegd: na de spinale poort in het ruggenmerg kan een sensorische nociceptieve signaal
  verder. Eerst via de spinothalamische baan van de spinale poort met zijn pijn transmissie neuronen
  naar de gebieden in de thalamus, een hoger gelegen schakelstation, en vervolgens naar nog hogere
  orde hersengebieden. En hier gebeurt het! In die hogere hersengebieden gaat het nociceptieve
  signaal pijn worden. Er vindt onderweg een belangrijke verdeling in signalering plaats: een groot deel
  van de spinothalamische vezels gaat rechtdoor via de thalamus naar de somatosensibele cortex
  terwijl een ander gedeelte afbuigt en contact maakt in de nucleus parabrachialis waarna dit signaal
  verder geleidt wordt naar de oude limbische kernen. Deze tweedeling is betekenisvol: de route naar
  de somatosensibele cortex zorgt voor registratie van het nociceptieve signaal (de “au”-reactie); de
  route via de limbische kernen zorgt voor de emotionele componenten behorende bij dit nociceptieve
  signaal (het “au”-gevoel). Er zal vervolgens een integratie plaatsvinden van het somatosensibele
  primaire nociceptieve signaal met de bijbehorende emotionele gewaarwording. Deze integratie wordt
  gelokaliseerd, onder andere, in de amandelkern of amygdala. En deze integratie, dat is in feite pijn.
   Het behoeft geen nadere uitleg dat het hier een uiterst complex netwerk van interacties betreft met
  een moeilijk natuurwetenschappelijk en dus objectief vast te stellen uitkomst. Een netwerk en
  uitkomst die trouwens mogelijk tussen mens en dier aanzienlijk verschilt: want.. heeft een dier pijn
  zoals dat door de mens ervaren wordt? Of: Hoe en welke integratie van nociceptieve en emotionele
  gewaarwording vindt er eigenlijk plaats bij dieren in de hogere hersengebieden?
  Al met al moeten we concluderen dat zowel de vaststelling en bepaling van pijn moeilijk en
  subjectief is. En nu zouden we juist uit dier-experimenten het liefst objectieve
  natuurwetenschappelijke vaststellingen en bepaling van pijn willen halen. Kan dat? Zal dat ooit
  kunnen? Bij de mens wordt gevraagd naar de mate van pijn om daarmee een Visual Analogue Score
  (de VAS) tussen 0 en 10 vast te stellen: 0 is geen pijn en 10 is maximale ondraaglijke pijn. Daarnaast
  wordt ook het algemeen welbevinden van de patient als maat genomen: een vragenlijst waarmee
  naast pijn ook emotioneel, fysiek en sociaal welbevinden opneemt: de RAND-36 schaal. Vragenlijsten
  zijn echter niet mogelijk bij dieren!
  
  6
  Pijnmeting bij dieren vindt plaats op basis van het meten van verschillende reflex-achtige
  reacties, waarbij de von Frey methode, hierbij wordt een dun filament op de voetzool gedrukt en kan
  het dier door het pootje weg te trekken aangeven of dit vervelend is, de meest gebruikte is. Deze
  terugtrekreflex, waarmee verhoogde gevoeligheid voor mechanische druk bepaald kan worden, wordt
  door de onderzoeker gekwalificeerd als pijn. Eigenlijk levert de von Frey methode indirecte informatie
  over pijn op. Verder is de von Frey methode in zichzelf een vrij subjectieve meet-methode omdat het
  van de interpretratie (en uitvoering) van de onderzoeker afhangt of een terugtrek-respons als positief
  dan wel negatief wordt beoordeeld. Van enige subjectiviteit binnen een meetmethode zoals bij de von
  Frey methode, wordt een goede onderzoeker niet vrolijk. Al met al zullen we onze
  onderzoeksaandacht dus moeten richten op andere, directere en objectievere experimentele
  methoden om pijn bij dieren vast te stellen. Dit is essentieel omdat blijkt dat heel veel experimenteel
  pijn-onderzoek de stap en translatie naar de kliniek niet heeft gemaakt. En als we zo doorgaan niet
  zal gaan maken!! Een lage translationeerbaarheid zogezegd.
   Voorlopig dus geen troefkaart in handen voor de dierexperimentele objectieve pijnanalyse. En
  binnen het translationeel pijn-onderzoek zou ik zeggen: nog niet teveel op inzetten. Maar zoals we
  weten uit ons kaartspel: ook weer niet te bang worden. Er kan iets op stok liggen!! Catastroferen kan
  fataal zijn.
  De komende jaren zal er hard gewerkt moeten worden om betere testen te ontwikkelen. Het
  zal een belangrijk doel zijn om bij proefdieren pijn en de mate van pijn te kunnen vaststellen op een
  manier die wel translationeerbaar is naar de kliniek. Hoe dan wel? Ik denk dat uitgebreidere analyse
  van het gedrag op een manier die enigszins vergelijkbaar is met de welbevind-score zoals in de
  RAND-36 bij de mens, mogelijkheden zal bieden. De analyse van pijn en mate van pijn zal bij
  proefdieren beginnen met het analyseren van het totale loopgedrag gedurende 24 uur, want een dier
  met pijn zal minder gaan lopen. Naast het loopgedrag zullen daarnaast aspecten als emotionele
  status zeker ook meegenomen moeten worden. Dit zal een totaal welbevind-score voor het dier
  moeten opleveren die de mate van pijn correcter en objectiever kan aangeven.
   Een andere mogelijkheid om de translationeerbaarheid van dierexperimenteel pijnonderzoek
  te verhogen ligt misschien wel bij de analyse van gezichtslijnen. Ik ga terug naar het kaarten in
  Buggenum. Op het moment dat tante Truike zo mooi zei: “det deut pien in de portemonnee”, kreeg
  mijn gezicht de daarbij behorende aangezichtslijnen: ogen dichtgeknepen, wenkbrauwen bij elkaar
  en mond omlaag waardoor aangezichtslijnen naar elkaar toegetrokken worden: eigenlijk een
  combinatie van gezichtslijnen die hoort bij een VAS score van 10. Terwijl de gezichten van de medekaarters op dat moment een geheel patroon lieten zien: mond omhoog, ogen open, wenkbrauwen uit
  elkaar..open gezichtslijnen. Pijn en gezichtslijnen. Emotie is nauw betrokken bij pijn. Het woord pijn
  hoort eigenlijk bij de ondergane emotie. Echter: is pijn dan altijd hetzelfde?
  Een filosofische vraag die we ons kunnen stellen is dat een woord, uitgeproken en binnen de
  dagelijkse communicatie voor een ieder te begrijpen, voor de ene persoon iets anders zou kunnen
  betekenen dan voor de ander. Pijn is hierbij een schoolvoorbeeld. Ik gebruik het woord pijn als ik last
  heb van een chronische ontsteking van de enkel en iemand anders als hij met een zweep wordt
  geslagen bij een SM spelletje. Wat moet ik nu eigenlijk met het woord ‘’Pijn’’ of hoe komt het woord
  ‘’Pijn’’ eigenlijk? Als ik niet zou spreken en taal moeten uitvinden, wat voor woord zou ik dan gaan
  gebruiken? Op basis van de gezichtslijnen bij het uitspreken van het woord Pijn, denk ik dat dit woord
  gebruikt is gaan worden bij het verwoorden van de aanwezigheid van acute scherpe steken (de “au”reactie). Probeer maar eens en kijk naar de gezichtslijnen van je buurman of buurvrouw bij het
  uitspreken van het woord Pijn. Dit geldt voor onze limburgse en nederlandse taal maar zeker ook voor
  de engelse: Pien, Pijn, Pain. Maar ...zo anders in de franse taal: de fransen gebruiken het woord
  Douleur. De uitspraak, maar zeker de lijnen in het gezicht zijn totaal anders bij uitspreken van dit
  woord in vergelijking tot die bij het woord Pijn. Het woord Douleur heeft iets moois, iets rustgevends
  qua toonvorming... een evenwicht. Denken de Fransen bij het uitspreken van het woord Douleur aan
  
  7
  de Pijn zoals bij steken en scherpe prikken? Mogelijk wel, maar de uitspraak van dit woord en de
  gezichtslijnen geven veeleer uiting aan berusting en eigenlijk dus de chronische aspecten van de
  pijn.  En dan niet te vergeten de duitse taal: Schmerz. Totaal anders dan Pien of Douleur. De
  duitse taal is gezegend met fantastische woorden en Schmerz is er een van. Het woord heeft iets
  melodramatisch, eigenlijk zoals dat alleen kan in de duitse taal. Het woord Schmerz heeft de
  combinatie van de stekende scherpe prikken maar ook de emotie met angst en depressie in zich. Kijk
  eens naar de gezichtsijnen bij het uitspreken van het woord Schmerz: verdriet, emotie, angst en pijn
  komen samen. Daarnaast, en misschien maakt dit het nog wel sterker, heeft de duitse literatuur en
  filosofie, met Schopenhauer en Nietsche voorop (8), veel met Schmerz. Als hierbij de filosofische
  discussie gaat over ‘dat plezier niets meer is dan het tijdelijk uitblijven van pijn’, dan is onze
  nederlandse vertaling waarbij we het woord pijn gebruiken toch erg beperkt en kan hier eigenlijk
  alleen Schmerz het juiste aangeven.
  Dat ik het over benamingen en aangezichtslijnen heb is niet vreemd: facial expression is
  momenteel een gebruikte methode om de mate van pijn, douleur dan wel schmerz, bij patienten
  objectief te kunnen gaan meten. Met behulp van videocamera en computer kan gebaseerd op de
  locatie van merkpunten op het gezicht de gezichtsuitdrukking objectief geanalyseerd worden en
  daarmee kan de mate van pijn bepaald worden: facial analysis (9). Dit is een stap vooruit en zeker bij
  een groep die we niet kunnen vragen hoeveel pijn ze hebben: de pas (of te vroeg-)geborenen.
   Kinderen in de intensive care ondergaan vele pijnlijke behandingen, tot wel 14 per dag: dit kan
  varieren van een hielprik tot het aanleggen van intraveneuze lijnen (10). En hoeveel pijn hebben die
  kinderen? Of.. hebben deze kinderen al schmerz? En hoe pas je daar dan pijnbehandeling op toe:
  met recht, zowel letterlijk als figuurlijk een ondergeschoven kindje. In samenwerking met collega’s
  Dick Tibboel en Monique van Dijk van het Erasmus MC te Rotterdam is er in mijn laboratorium een
  model opgezet om effecten van pijnmedicatie bij pasgeboren ratten te onderzoeken (11). Het
  nociceptieve netwerk van de pasgeboren rat moet zich nog ontwikkelen en komt overeen met dat van
  een te vroeg geboren baby. Dat pijnlijke ingrepen een effect hebben op de ontwikkeling van het
  nociceptieve netwerk, maar ook op de latere pijnbeleving is bekend (12). Maar wat er precies gebeurt
  en natuurlijk hoe nu het beste deze pijn te behandelen, dat is een ander verhaal: de effecten op acute
  pijn na een (hiel-)prik, de effecten van de medicatie op het zich ontwikkelende pijnsysteem perse,
  alsmede de consequenties op latere leeftijd zullen in de toekomst een belangrijk onderdeel van het
  researchprogramma zijn
  Terug naar de spinale pijn-poort. Zoals gezegd het nociceptieve signaal gaat vanuit de
  spinale poort naar hogere hersengebieden. Maar er vindt ook een terugkoppeling plaats: deze loopt
  via het peri-aqueductale grijs (PAG) en de rosto ventro-mediale medulla (RVM) in de hersenstam,
  naar beneden en eindigt op de spinale poort. De netto output van deze hogere orde pijnprocessing en
  integratie komt dus terug op de spinale poort . Met andere woorden: hiermee kan vanuit hogere orde
  het nociceptieve signaal in de spinale poort gemoduleerd worden. Vanuit de hersenstam betreft het
  afdalende baansystemen gekarakteriseerd door de aanwezigheid van specifieke neurotransmitters.
   Het zijn noradrenerge, serotonerge alsmede opiaterge afdalende projecties (13). Deze projecties
  remmen of faciliteren, afhankelijk van de receptor, de glutamaterge transmissie van de nociceptieve
  afferenten in de spinale poort en daarmee dus de centrale sensitisatie. Dit betekent dat de analyse
  van de afdalende projecties en hun relatie tot de spinale poort, ons, zonder dat we precies weten wat
  er in die hogere hersenkernen gebeurt, kan leren hoe en wat het netto-effect is van behandelingen
  gericht op beinvloeding van emotionele componenten als angst in relatie tot pijn. Voordeel is verder
  dat in de bestaande diermodellen de afdalende baansystemen vanuit de hersenstam met de
  interacties in de spinale poort in grote mate indentiek zijn aan die bij de mens. De kans op
  translationeerbaarheid van gevonden resultaten wordt hiermee aanzienlijk verhoogd. Maar het
  antwoord op de vraag hoe cognitieve pijnbehandeling gericht op angst en/of vermijding voor of na de
  operatie het netto resultaat van die afdalende processing op de spinale poort beinvloedt, is nog
  
  8
  onbekend. Interessant in deze is tevens dat recent dierexperimenteel werk aanwijzingen heeft
  opgeleverd dat al bij binnenkomst van de nociceptieve afferenten in de spinale poort een tweedeling
  optreedt die te maken zou hebben met de scheiding van emotionele aspecten van pijn (de nonpeptiderge afferenten) als wel de sensorische component van pijn (de peptiderge vezels) (14) . Zou de
  scheiding tussen ‘au-reactie’ en au-gevoel’ misschien al direct in het ruggenmerg beginnen?, en, is
  er selectiviteit in de remming van afdalende baansystemen op die verschillende afferenten? Of terug
  naar onze oosterburen: is de spinale poort eigenlijk een spinale schmerz poort?
  Uiteindelijk moet het experimentele natuurwetenschappelijke pijnonderzoek inzichten en
  fundament geven aan de mechanismen die ten grondslag liggen aan de cognitieve pijnbehandeling.
   Het doel is om daarmee betere diagnostiek en behandeling te kunnen realiseren. Ook het ziekenhuis
  kan hier een belangrijke rol in gaan spelen. Kunnen we bijvoorbeeld door de omgeving van de
  pijnpatient te veranderen de duur van de pijn, eventueel de ontwikkeling van chronische
  postoperatieve pijn verminderen? Ons eigen onderzoek heeft al laten zien dat omgevingsfactoren
  van grote invloed kunnen zijn op de duur van de pijn na een ontsteking van een zenuw. De
  huisvesting van ratten die langdurig pijn hebben nadat ze een onstekingsopwekkende stof in de knie
  hebben ingespoten gekregen bleek een bepalende factor. Huisvesting in een zogenaamde verrijkte
  omgeving, denk daarbij aan grote kooien met speeltoestellen, bleek een significante reductie van
  25% in de duur van de pijn te bewerkstelligen (15). Maar, hoe werkt dat nu? Ga je naar de spinale
  poort in het ruggenmerg en de nociceptieve vezeltjes kijken dan is dit complex. Op basis van
  genetische analyses enkele dagen na een perifere zenuwschade bleken er 2552 van de aanwezige
  22.002 genen tot expressie gekomen te zijn (16) . Ontegenzeggelijk zal een groot aantal van deze
  2552 genen uiteindelijk met pijn te maken hebben. Nu kun je stellen dat op basis van deze aantallen
  genen, en dan heb ik nog niet de talloze verschillende post-translationele modificaties genoemd, het
  bijna ondoenlijk wordt om een optimale therapie te ontwikkelen. Echter gezien de ongekend snelle
  ontwikkelingen in dit veld zullen binnen afzienbare tijd screening mogelijkheden tot de klinische
  realiteit behoren waarmee patienten in detail in kaart gebracht kunnen worden. Enkele jaren geleden
  heeft collega de Baets al een voorschot genomen op dit fenomeen in zijn rede getiteld de ‘Bar-code
  dokter’ (17) . Het betekent dat de diagnostiek geavanceerder zal worden. Maar gaan we dan ook naar
  een evenzo gedifferentieerde en specificieke custom-made therapie? Het zullen vele clusters van
  genen zijn die betrokken zijn bij de ontwikkeling en chronificatie van de pijn en een custom-made
  farmacotherapie, hierop gebaseerd, is nog ver van de klinische realiteit. Niettemin zal de
  internationale onderzoeksgemeenschap daar veel effort in steken, maar of elk pas ontdekt eiwit de
  volle aandacht mag verdienen als zijnde het nieuwe target voor behandeling zal zeer de vraag zijn.
   Dat zouden we zelfs misschien niet mogen willen. Daarnaast blijken gen-omgevingsinteracties, of
  epigenetica, in combinatie met het neuronale netwerk, gezamenlijk ‘contextual neuroscience’
  genaamd, niet alleen bij vele geestelijke en neurologische aandoeningen een rol te spelen, maar ook
  bij pijn (18) . De door de omgeving geinduceerde histon-modificaties en DNA-methylering beinvloeden
  de controle van de transcriptie van genen zoals bij chronische pijn. Het ligt voor de hand dat in de
  toekomst hier belangrijke ontwikkelingen gaan plaatsvinden zeker ook in de diagnose en
  behandelingen van chronische pijn.
   Duidelijk is dat we vele genen en eiwitten ontdekken die op de een of andere manier
  betrokken zijn bij het pijn-proces. En het einde hiervan is nog lang niet in zicht. Maar moeten we ons
  nu richten op elk nieuw eiwit dat misschien een rol kan gaan spelen in het ontstaan en chronificatie
  van pijn? Ik heb het al gezegd: dat zouden we mischien niet mogen willen! We moeten selecteren en
  daarmee ons ons richten op de belangrijkste processen die plaatsvinden, met zijn hoofdrolspelers. En
  die zijn bekend! Het meest essentiële en belangrijkste proces dat plaatsvindt in de spinale poort is de
  verhoging van de gevoeligheid van de glutamaat-overdracht. De afferente nociceptieve vezels, die
  na schade vanuit de spier, pees of huid, verhoogd vuren en signalen afgeven in het ruggenmerg
  maken, zoals reeds genoemd, in de spinale poort contact met pijn transmissie neuronen. Hierna gaat
  het signaal verder naar hogere hersendelen. De afgifte van de excitatoire neurotransmitter glutamaat
  en binding met de receptoren AMPA en NMDA, gelegen op de pijn-transmissie neuronen, vormt de
  
  9
  basis voor een proces genoemd centrale sensitisatie (19) . Essentie van dit proces van centrale
  sensitisatie is dat er uiteindelijk minder signaal nodig is om het ontvangende pijn-transmissie neuron
  in het ruggenmerg te activeren en een actie-potentiaal te laten genereren. Bij een verhoogde
  gevoeligheid van deze overdracht zal er dus veel eerder een signaal naar de hogere hersendelen
  worden verzonden. Dit proces van centrale sensitisatie in de spinale poort is van fundamenteel
  belang in de chronificatie van pijn. En dus ook bij de vele oncologische patienten met chronische
  neuropatische pijn.
   Omdat de afdalende opiaterge projecties de glutamaterge overdacht in de spinale poort
  kunnen remmen en daarmee het proces van centrale sensitisatie beinvloeden worden oncologische
  patienten met chronische neuropatische pijn heel vaak behandeld met morfine-achtige preparaten (20). Dat deze morfine-achtige preparaten een kortdurende pijnstillend effect vertonen is bekend maar ze
  worden ook gekenmerkt door het optreden van vele bijwerkingen. En misschien wel de belangrijkste
  bijwerking is adaptatie en verzadiging van de opiaatreceptoren. Gevolg: na enige tijd zijn steeds
  hogere morfine-concentraties nodig om eenzelfde pijnstilling te bewerkstelligen. Minder werking en
  ook meer bijwerkingen. Een probleem? Nee, een uitdaging! Hier liggen mogelijkheden. De vraag is
  nu: kunnen we door het roteren met andere farmacologische middelen, na gebruik van morfine,
  opnieuw pijnstilling met minder bijwerkingen, bewerkstelligen? Het lijkt er wel op! Samen met
  Marieke van de Beuken en Jaap Patijn onderzoeken we de werking van methadon bij oncologische
  patienten met chronische neuropatische pijn. Methadon bindt niet alleen aan de opiaatreceptoren
  maar ook aan de NMDA-receptor en kan daarmee dus dit ion-kanaal blokkeren (21) : ook nu zal de
  centrale sensitisatie wordt afgeremd en er zal minder signaal naar de hogere hersendelen worden
  verzonden en dus minder pijn. De uitkomsten van de klinische pilot-studie zijn veelbelovend. Maar we
  kunnen verder gaan. De NMDA receptor is opgebouwd uit een aantal subunits, en het blijkt dat de
  zogenaamde NR2B-subunit specifiek voorkomt op die plaatsen in het centrale zenuwstelsel waar
  glutamaterge transmissie van nociceptieve afferenten plaatsvindt (22). In de spinale poort dus. Door de
  NMDA receptor via de NR2B-subunit te blokken kunnen we het effect selectiever maken en puur op
  pijnstilling richten. Dierexperimenteel werk naar selectieve blokkers van de NMDA-NR2B subunit,
  zoals traxoprodil en ifenprodil (23) , kan hier ons inzicht vergroten met betrekking tot dosis en werking
  als mede selectiviteit en toedieningsvorm, en daarmee aanleiding geven dit klinisch verder te
  ontwikkelen in oncologische patienten met chronische neuropatische pijn. Maar hoe dien je die
  blokkers eigenlijk toe? Over de toedieningsvorm zou ik een aparte lezing kunnen geven. Het is
  eigenlijk anesthesiologie pur sang: hoe en waar geven we de pijnstilling of wel analgesie? Recente
  ontwikkelingen binnen ons onderzoek, in samenwerking met DSM en het Dutch Polymer Instituut te
  Eindhoven zijn veelbelovend. Met behulp van geavanceerde biomaterialen kunnen lokaal grote
  hoeveelheden van pijnstillende stoffen ingebracht worden.  Terug naar ons kaartspel: met die NR2B lijkt het wel of we een troefkaart in handen hebben.
  In het translationele pijnonderzoek een belangrijke troefkaart: ik zou zeggen de troef-nel; waarbij we
  de spinale poort en inzicht in het mechanisme van de centrale sensitisatie de troef-boer kunnen
  noemen. En nog een troefkaart in handen met de biomaterialen en pijnafgifte-systemen. “Det zeen
  kaarte woe se mit kins “Hüügen” ,zou tante Truike zeggen. Maar een spel winnen dat is een andere
  zaak. En.... er ligt altijd nog de stok!!
  Uit mijn betoog komt hopelijk èèn aspect duidelijk naar voren: we weten heel veel, we weten
  hoe complex het netwerk is en we weten dat heel veel eiwitten, ieder op zijn eigen tijdstip en op een
  specifieke plaats, betrokken zijn bij de transmissie van signalen die met pijn te maken hebben. Het
  natuurwetenschappelijk onderzoek maakt grote vorderingen. Maar voorlopig blijft toch de vraag: hoe
  kunnen we een zo complex netwerk, indien ontspoort zoals bij chronische neuropatische pijn,
  herstellen en in goede banen leiden? Farmacologisch voorlopig nog niet. Nu kun je middels gedrags-
  
  10
  dan wel psychologische cognitieve aanpak, denk ook aan de omgeving, een complex netwerk, zoals
  in de spinale poort resetten en daarmee bijvoorbeeld de duur van de pijn verminderen. Daar heb ik
  het al over gehad. Maar kan de gewone klinische dokter daarnaast ook nog wat doen in de
  pijnbehandeling? Zeker wel !
  En nu ben waar ik wil zijn: we gaan stiekum kijken wat er op de stok ligt? Want dan wordt
  “Hüügen” gemakkelijk. Dan hoeven we niet bang te zijn dat we eventueel verlies gaan maken: ‘alles
  winst wat er in het vooruitzicht ligt’. Geen angst om lekker door te bieden voor de stok; geen
  cognitieve ‘pienbehandeling’ nodig, om de Psychologen en Psychiaters even op afstand te houden.
   De klinische dokter kan interventionele pijnbehandeling uitvoeren onder andere door
  ruggenmergstimulatie of door radio-frequente (RF) resp.en gepulseerde radiofrequente laesies(PRF).
  En daar wordt in Maastricht met Maarten van Kleef en Jaap Patijn klinisch een internationale
  voortrekkers-rol in gespeeld. Het is als onderzoeker een voorrecht om aan te mogen sluiten bij een zo
  sterk klinisch onderzoeksblok. Een onderzoeksblok dat de kern vormt van het Universitair Pijn
  Centrum Maastricht (UPCM) alsmede van de Topreferente Zorglijn (TRF) Clinical Neurosciences,
  binnen het MUMC+. Daarnaast is het van het grootste belang dat een sterk onderzoeksinstituut
  MHeNS verder meegaat en in de toekomst de keuzes durft te maken die nodig zijn om dit goed
  translationeel onderzoek verder te stimuleren.
  Het is dus logisch dat we de interventionele behandeling voor chronische neuropatische pijn
  verder aan gaan pakken.
   Om te beginnen de ruggenmergstimulatie: Het blijkt dat met ruggenmergstimulatie het ontspoorde
  complexe netwerk in de spinale poort hersteld kan worden met als uitkomst een zeer significante
  pijnvermindering. Bij ruggenmergstimulatie worden de dikke niet-nociceptieve afferenten zodanig
  gestimuleerd dat ze de glutamaterge transmissie van de nociceptieve afferenten in de spinale poort
  kunnen beinvloeden (25) . De spinale poort gaat dicht. Geen pijngewaarwording meer. Klinisch gezien
  wordt hiermee het pijnlijke gebied op arm of been bij neuropatische patienten door lichte niet
  onplezierige tintelingetjes of wel parestesieen ingenomen. Maar welke neuropatische pijn-patienten
  eigenlijk? Onze kliniek is begonnen met patienten die Complex Regional Pijn Syndroom (CRPS) type
  1 hebben: 70% van deze CRPS-patienten, die niet meer reageerden op farmacologische of
  fysiotherapeutische behandelingen, bleken een significante pijnreductie te melden bij gebruik van
  ruggenmergstimulatie (26) . Op basis van dierexperimenteel werk naar het mechanisme zijn we nu
  bezig een verklaring te vinden voor het feit dat 30% niet reageert. Dat lukt al te dele: in de nonresponders is het effect van de ruggenmergstimulatie op de glutamaat afgifte en daarmee op het
  NMDA-kanaal, en dus de centrale sensitisatie, niet voldoende gebleken om een pijnstillende werking
  te bewerkstelligen. Een kleine farmacologische hulp-ingreep gericht op het NMDA kanaal bleek
  voldoende. De toediening van een additionele, sub-effectieve, dus zeer lage, dosis van de nietcompetitieve NMDA-kanaal blokker ketamine, zorgde ervoor dat de non-responder op
  ruggenmergstimulatie een responder wordt (27) . Met de al eerder genoemde selectieve NMDA-NR2B
  blokkers liggen hier nog interessante studies in het verschiet.
   Maar... er liggen tevens mogelijkheden om eens nauwkeurig te gaan kijken naar de manier
  van stimulatie: de frequentie, de duur, de locatie, de timing. Want dat zijn zaken die sinds de eerste
  toepassing van ruggenmergstimulatie bij chronische pijnpatienten in 1967 (28) niet verder grondig
  bekeken zijn. Dat de timing van de ruggenmergstimulatie in relatie tot de duur van het chronische
  pijnproces belangrijk is, is niet alleen experimenteel naar voren gekomen (29) ,maar het lijkt er op dat
  dit ook bij patienten optreedt (30) . Heel cruciaal hierin gaat worden dat bij chronische neuropatische
  pijn het erop lijkt dat ergens gedurende dit chronische ziekteproces een ‘’point of no return’’ is bereikt
  waarop in ieder geval farmacologische ingrepen niet meer baten en waarop interventionele ingrepen
  slechts ten dele pijnvermindering bieden. Dat dit te maken kan hebben met het centrale
  sensitisatieproces en de robustheid resp. onomkeerbaarheid hiervan ligt voor de hand. Onderzoek
  geeft aan dat gliale steuncellen hierin bepalend zouden kunnen zijn (31).
   11
  Daarnaast zoekt de kliniek naar verdere toepassingen van ruggenmergstimulatie. En,
  let wel, ruggenmergstimulatie is op zich al klinisch zeer interessant door het feitelijk afwezig zijn van
  vervelende bijwerkingen. We zijn momenteel klinisch als wel experimenteel bezig de mogelijkheden
  van ruggenmergstimulatie te verkennen bij pijnlijke diabetische polyneuropathie alsmede dunne vezel
  neuropathie. Pijnlijke diabetische neuropathie betreft een grote groep patienten en in de westerse
  wereld is deze groep alleen maar schikbarend in aantal aan het toenemen. Net als bij CRPS werkt bij
  een groot deel van deze patienten een farmacologische dan wel fysiotherapeutische behandeling
  niet of niet voldoende en dan kan dus ruggenmergstimulatie een goed alternatief worden. Vanuit een
  wetenschappelijk perspectief is de diabetische polyneuropathie, alsmede de dunne vezelneuropathie,
  interessant, omdat de pathophysiologie van deze aandoening duidelijk verschilt van die bij CRPS. En
  toch werkt ruggenmergstimulatie bij diabetische polyneuropathie, zowel klinisch (32) als experimenteel
  (33)
  , net als bij CRPS. Maar zullen de stimulatie-parameters als freqentie en duur van
  ruggenmergstimulatie niet anders kunnen zijn bij pijnlijke diabetische polyneuropathie, waar naast
  zenuwdegeneratie ook bloedvatvernauwing een rol speelt? Of, kan ruggenmergstimulatie, en met
  welke frequentie, de effecten van een veranderd vuurpatroon van de afferente nociceptieve vezels
  teniet doen bij patienten met dunne vezelneuropathie? Een veranderd vuurpatroon, dat ,zoals door
  Karin Faber en collega’s van de Neurologie is onderzocht, optreedt als gevolg van de aanwezigheid
  van mutaties in genen coderend voor specifieke ionkanalen(34) . Uiteindelijk zijn dit allemaal vragen
  die we eerst experimenteel willen oplossen om daarmee een natuur-wetenschappelijke basis en
  rationale te geven voor toekomstige klinische toepassing en optimalisering van deze interventionele
  pijnbehandeling.
   En dan ‘last but not least’, de interventionele pijnbehandeling middels Gepulseerde
  Radiofrequente Laesies of wel PRF: een zeer kortdurende stimulatie van de nociceptieve afferenten
  en hun cellichamen in het dorsale ganglion. Deze methode is in de jaren ‘90 door Menno Sluijter
  ontwikkeld (35) en daarna door onder andere Maarten van Kleef, Jaap Patijn en Jan van Zundert in
  Maastricht en Genk verder klinisch en experimenteel onderzocht. PRF als interventionele techniek
  heeft als voordeel dat geen temperatuur-geinduceerde schade optreedt zoals bij Radiofrequente
  Laesies of RF. Bij RF wordt het rond de naald liggende weefsel eigenlijk weggebrandt. Daarentegen
  zal bij PRF het omliggende weefsel minimaal beschadigd worden en zal het effect puur op basis van
  een tijdelijk zeer kortdurende electromagnetische veld verklaard moet worden (36) . De vraag voor de
  pijnbehandelaar is dus: ga ik (zenuw-)weefsel wegbranden of niet: “”to burn or not to burn”, that’s the
  question!! Het aanleggen van een kortdurend electromagnetische veld rondom de nociceptieve
  afferenten blijkt een dermate langdurig pijnverminderend effect te hebben dat het klinisch interessant
  wordt. Naast aangetoond praktische effect van PRF bij chronische uitstralende schouderpijn (37) is
  momenteel ook de lage rugpijn onderwerp van klinisch onderzoek. De pathofysiologie van lage
  rugpijn is complex: een combinatie van mechanische druk op de zenuw met daarbij vaak een
  chronische ontstekingsreactie. En ofschoon we in dierexperimenteel onderzoek konden laten zien dat
  PRF maar ook RF, een relatief langdurig effect heeft op de activiteit van cellen in de spinale poort (38)
  , blijft de vraag hoe en wat. Verdere natuurwetenschappelijke inzichten met betrekking tot PRF en RF
  en de modulerende effecten op de spinale poort in diermodellen voor lage rugpijn zijn absoluut nodig.
   Hierbij zullen we vanuit een translationeel oogpunt , dus zowel in de kliniek als in het laboratorium,
  nauwkeurig kijken naar de relatie tussen het onderliggend mechanisme. Stimulatie parameters als
  frequentie en duur, maar zeker ook de effecten van herhaalde toediening in combinatie met de duur
  van het pijnverminderend effect vormen een belangrijk deel van de researchagenda.
  12
  
  Ik kom tot een conclusie:
  Om te beginnen hebben we goede speelkaarten in onze handen: we kunnen uitgaan van een
  sterke bundeling van translationele onderzoekskracht samengebracht vanuit de afdeling
  Anestehsiologie en Pijnbestrijding in het Universitair Pijn Centrum Maastricht (UPCM). Verder het
  onderzoeksinstituut MHeNS, de samenwerking met het Erasmus MC in zake pijn bij kinderen, en de
  vele, vele nationale en internationale samenwerkingen. Met daarbij troefkaarten in handen als de
  troef-boer met de spinale poort en inzicht in het mechanisme van de centrale sensitisatie; de troefnel met de NR2B en zeker ook een troefkaart met de biomaterialen en pijnafgiftesystemen in handen.
  Hier kun je iets mee! Maar toch, wil je verder iets bereiken in de translationele pijnbestrijding dan
  moet je bieden, risico’s nemen. Je wilt het spel spelen en de stok zal nodig zijn om winst te gaan
  maken. En dan komt die vraag: “wat ligt er op de stok?”. En.. “gaan we bieden?”. Dat nu, heb ik
  vandaag willen duidelijk maken. Ik ben niet bang en ik ga bieden. Dat moet ook met zo’n
  speelkaarten. Daarnaast heb ik aangegeven wat er op de stok ligt: op stok liggen excellente kaarten.
   Natuurlijk allereerst de interventionele pijnbestrijding met zowel de ruggenmergstimulatie als de
  RF/PRF maar daarnaast ook de cognitieve pijnbehandeling en de pijngerelateerde angst. Er liggen
  dus eigenlijk drie troefkaarten op stok. De vierde kaart op stok, die is nog wat onduidelijk, maar dat
  zou zomaar de epigenetica kunnen zijn. Wetende dat er zulke kaarten op stok liggen hoef ik niet bang
  te zijn: ik ga inzetten om daarna winst te maken. Winst in de pijnbestrijding, winst voor de patient. En
  of het nu de acute scherpe pien betreft, de chronische langdurige neuropatische douleur of de door
  depressie en angst omgeven schmerz, dat maakt niet uit.
  Ik ga het spel spelen. En... ‘noe nog mit verstandj opkaarte’, hoor ik tante Truike zachtjes in
  mijn oor fluisteren, ‘den kins du kepot spele en hubs du maximale winst’.
  Voor de pijnpatient, natuurlijk!
  
  Ik dank U voor uw aandacht en geef het woord terug aan de rector
  
  13
  
  Geraadpleegde Literatuur
  (1) Clarke Desmond M (1982) Descartes Philosophy of Science. Manchester University Press. ISBN
  07190 0868 9.
  (2) International Association for the Study of Pain: www-iasp-pain.org/iasp taxonomy
  (3) Peters ML, Sommer M, van Kleef M, Marcus MA. (2010) Predictors of physical and emotional
  recovery 6 and 12 months after surgery. Br J Surg 97(10):1518-27.
  (4) Theunissen M, Peters ML, Bruce J, Gramke HF, Marcus MA (2012) Preoperative anxiety and
  catastrophizing: a systematic review and meta-analysis of the association with chronic postsurgical
  pain. Clin J Pain 28: 819-841.
  (5) Vlaeyen JWS, Morley SJ, Linton SJ, Boersma K, de Jong J (2012) Pain related fear. Exposure
  based treatment for chronic pain. International Association for the Study of pain. IASP Press Seattle,
  WA 98109-4955, USA. www.iasp-pain.org.
  (6) Noordenbos W (1959) Pain. Elsevier, Amsterdam
  (7) Melzack R and Wall PD (1965) Pain mechanisms: a new theory. Science 150: 971-979.
   (8) Nietzsche F (1883-1885) Also sprach Zarathustra. Ein Buch fur Alle und Keinen. Walter de
  Gruyter & Co, Berlin 1968. 8S4D-H8W-307L
  (9) Prkachin KM. (2009) Assessing pain by facial expression: facial expression as nexus. Pain Res
  Manag 14:53-58.
  (10) Simons SH, van Dijk M, Anand KS, Roofthooft D, van Lingen RA, Tibboel D (2003) Do we still
  hurt newborn babies? A prospective study of procedural pain and analgesia in neonates. Arch
  Pediatr Adolesc Med 157:1058-1064.
  (11) Knaepen L, Patijn J, van Kleef M, Mulder M, Tibboel D, Joosten EA. (2013) Neonatal repetitive
  needle pricking: plasticity of the spinal nociceptive circuit and extended postoperative pain in later life.
  Dev Neurobiol 73(1):85-97.
  (12) Fitzgerald M (2005) The development of nociceptive circuits. Nat Rev Neurosci 6:507-520.
  (13) Millan MJ. (2002) Descending control of Pain. Progress in Neurobiology 66: 355-474.
  (14) Braz JM, Nassar MA, Wood JN, Basbaum AI (2005) Parallel “pain” pathways arise from
  subpopulations of primary afferent nociceptor. Neuron 47: 787-793.
  (15) Gabriel AF, Marcus MA, Honig WM, Helgers N, Joosten EA.(2009) Environmental housing
  affects the duration of mechanical allodynia and the spinal astroglial activation in a rat model of
  chronic inflammatory pain. Brain Res 1276: 83-90.
  (16) Persson AK, Gebauer M, Jordan S, Metz-Weidmann C, Schulte AM, Schneider HC, DingPfennigdorff D, Thun J, Xu XJ, Wiesenfeld-Hallin Z, Darvasi A, Fried K, Devor M (2009) Correlational
  analysis for identifying genes whose regulation contributes to chronic neuropathic pain. Mol Pain 5:
  7.
  (17) De Baets M (2007) ‘’De Barcode Docter’’ Inauguratie van prof. dr. Marc H.V. De Baets, benoemd
  aan de Faculty of Health, Medicine en Life Sciences tot hoogleraar Chronische inflammatie bij
  neurodegeneratieve aandoeningen. Universiteit Maastricht (13 december 2007)
  
  14
  (18) Denk F and McMahon SB (2012) Chronic Pain: emerging evidence for the involvement of
  epigenetics. Neuron 73: 435-444.
   (19) Ji RR, Kohno T, Moore KA, Woolf CJ (2003)Central sensitization and LTP: do pain and memory
  share similar mechanisms? Trends Neurosci 26:696-705.
  (20) Dworkin RH, O'Connor AB et al. (2010) Recommendations for the pharmacological management
  of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc 85: S3–14.
  (21) Gorman A, Elliott, K J and Inturrisi, CE (1997) The d- and l-isomers of methadone bind to the
  non-competitive site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord.
  Neurosci Lett 223: 5–8.
  (22) Wu LJ, Zhuo M (2009) Targeting the NMDA-receptor subunit NR2B for the treatment of
  neuropathic pain. Neurotherapeutics 50: 693-702.
  (23) Zhang W, Shi CX, Gu XP, Ma ZI, Zhu W (2009) Ifenprodil induced antinociception and decreased
  the expression of NR2B subunits in the dorsal horn after chronic dorsal root ganglia compression in
  rats. Anesth Anal 108: 1015-1020.
  (24) Keurentjes JT, Kemmere MF, Bruinewoud H, Vertommen MA, Rovers SA, Hoogenboom R,
  Stemkens LF, Péters FL, Tielen NJ, van Asseldonk DT, Gabriel AF, Joosten EA, Marcus MA (2009)
  Externally triggered glass transition switch for localized on-demand drug delivery. Angew Chem Int
  Ed Engl 48(52):9867-70.
  (25) Smits H, van Kleef M, Holsheimer J, Joosten EA (2013) Experimental spinal cord stimulation and
  neuropathic pain: mechanism of action, technical aspects, and effectiveness. Pain Pract 13(2):15468.
  (26) Kemler MA, Barendse GA, van Kleef M, de Vet HC, Rijks CP, Furnee CA, van den Wildenberg
  FA (2000) Spinal cord stimulation in patients with chronic reflex sympathetic dystrophy. N Engl J
  Med 343: 618-624.
  (27) Truin M, Janssen SP, van Kleef M, Joosten EA (2011): Successful pain relief in non-responders
  to spinal cord stimulation: The combined use of ketamine and spinal cord stimulation. Eur J Pain 15
  (10): 1049.e1-e9.
   (28) Shealy CN, Mortimer JT, Reswick JB (1967) Electrical inhibition of pain by stimulation of the
  dorsal columns: preliminary clinical report. Anesth Analg 46: 489-491.
  (29) Truin M, van Kleef M, Linderoth B, Smits H, Janssen SP, Joosten EA.(2011) Increased efficacy
  of early spinal cord stimulation in an animal model of neuropathic pain. Eur J Pain 15(2):111-7.
  (30) van Eijs F, Geurts JW, Van Zundert J, Faber CG, Kessels AG, Joosten EA, van Kleef M. (2012)
  Spinal cord stimulation in complex regional pain syndrome type I of less than 12-month duration.
  Neuromodulation 15(2):144-50.
  (31) Watkins LR, Milligan ER, Maier SF (2001) Glial activation: a driving force for pathological pain.
  Trends in Neurosci 24, 450-455.
  (32) Pluijms WA, van Kleef M, Honig WM, Janssen SP, Joosten EA (2013) Spinal cord stimulation in
  experimental painful diabetic polyneuropathy: stimulation frequencies and mechanical allodynia. Eur
  J Pain accepted for publication.
  (33) Pluijms WA, Slangen R, Bakkers M, Faber CG, Merkies IS, Kessels AG, Dirksen CD, Joosten
  EA, Reulen JP, van Dongen RT, Schaper NC, van Kleef M. (2012) Pain relief and quality-of-life
  improvement after spinal cord stimulation in painful diabetic polyneuropathy: a pilot study. Br J
  Anaest 109(4):623-9.
  15
  (34) Faber CG, Hoeijmakers JG, Ahn HS, Cheng X, Han C, Choi JS, Estacion M, Lauria G, Vanhoutte
  EK, Gerrits MM, Dib-Hajj S, Drenth JP, Waxman SG, Merkies IS (2012) Gain of function Naν1.7
  mutations in idiopathic small fiber neuropathy. Ann Neurol 71(1):26-39.
  (35) Sluijter ME, Cosman ER, Rittman IIWB, van Kleef M (1998) The effects of pulsed radiofrequency
  field applied to the dorsal root ganglion: a preliminary report. Pain Clinic 11: 109-117.
  (36) Cosman EJ, Cosman ES (2005) Electric and thermal field effects in tissue around radiofrequency
  electrodes. Pain Medicine 6:405-424.
  