title: Evaluation quantitative de tissu fibroglandulaire pour l'estimation de l'énergie absorbée différenciée par tissu en tomosynthèse du sein
text: Dans la deuxième partie, nous avons cherché une alternative à la dose glandulaire moyenne (DGM) actuellement utilisée, qui est une bonne mesure collective, mais ne répond pas aux besoins d’une mesure individuelle pour le risque radique [58,61]. A la suite de Hammerstein en 1979 [66] nous avons retenu l’énergie déposée dans la glande (GIE). Cette grandeur demande des calculs plus complexes que la DGM, car elle nécessite la connaissance de la distribution de la glande dans le sein suivi du calcul de l’énergie déposée en chaque point du volume du sein. La tomosynthèse permet d’accéder à une approximation de la distribution de la glande. La méthode présentée est donc une démonstration de faisabilité pour le calcul de la GIE en tomosynthèse du sein. La segmentation du volume obtenu par tomosynthèse se fait de manière à conserver la V BD par rapport à la projection à 0◦. Des valeurs typiques de GIE par kerma dans l’air sont en dessous de 20μJ/mGy. Actuellement l’énergie déposée est calculée par simulation de Monte-Carlo. Cependant nous avons montré la possibilité de calculer une fois pour toutes l’énergie volumique déposée pour chaque qualité de faisceau et pour chacun des deux tissus mammaires, rendant possible une implémentation de la méthode proposée pour des examens de tomosynthèse du sein.
  
  xxiv RÉSUMÉ
  
  Ces travaux ouvrent une nouvelle voie pour des mesures de risque radique individuel, et des études importantes sont encore nécessaires avant que la GIE ne puisse devenir un standard en mammographie. Avec cette thèse et nos publications, nous avons augmenté les informations qu’il est possible d’obtenir à partir d’une image mammographique en espérant que ces données pourront contribuer à l’amélioration et à l’individualisation du dépistage du cancer du sein. Samenvatting Probleemstelling
  
  Het onderzoeksproject situeert zich in het gebied van de medische beeldvorming, meer bepaald van de borst en borstkankerscreening. Borstkanker is een veelvoorkomende aandoening, namelijk 25.5% van de kankers bij vrouwen [7], en is verantwoordelijk voor 16% van de overlijdens door kanker bij volwassen vrouwen [6]. Dankzij borstkanker screening kunnen verdachte letsels vroeg-tijdig worden opgespoord en is hun behandeling minder invasief met hogere overlevingskansen [8]. De borstkanker screening gebeurt via mammografie. Deze modaliteit gebruikt X-stralen om een projectiebeeld vormen van het weefsel binnenin de borst. Zoals voor elke blootstelling aan X-stralen, moet het “ALARA (As low as raisonably achievable)”-principe worden toegepast: een blootstelling is enkel en alleen gerechtvaardigd als het voordeel significant hoger is dan het nadeel, of dus als er meer kankers gevonden worden dan veroorzaakt. Hoewel in de meeste Westerse landen een screeningprogramma opgezet is, blijft het debat over de vooren nadelen voortduren [20, 94, 111, 134]. De kwaliteit van de screeningstoestellen wordt strict gecontroleerd [116] en continu verbeterd. Een mogelijke verbetering betreft het definiëren van de doelgroep, vandaag enkel gebaseerd op leeftijd en indirect soms op familiale antecedenten [71]. Een tweede mogelijke verbetering zou bestaan uit een verbeterde schatting van de stralingsblootstelling na een onderzoek. Voor beide verbeteringen is de densiteit, m.a.w. de hoeveelheid klierweefsel in de borst, een belangrijke parameter [41,108]. De borst bevat voornamelijk adipeus en fibroglandulair weefsel, waarbij het adipeus weefsel donkerder is in het beeld en het fibroglandulair weefsel lichter. De verhouding van beide weefsels is verschillend van vrouw tot vrouw. Het percentage fibroglandulair weefsel ten opzichte van het totaal borstweefsel wordt densiteit genoemd ( zie verder voor een nauwkeurige definitie). De densiteit werd geı̈dentificeerd als een risico-indicatie voor het ontwikkelen van borstkanker in verschillende studies [108]. Bovendien maakt de aanwezigheid van klierweefsel het moeilijker om letsels op te sporen. Oorspronkelijk werden borsten volgens het projectiebeeld geklasseerd door Wolfe in 1976 [152]. De invloed van de densiteit op de ontwikkeling van borstkanker is tot nu toe echter niet goed begrepen [26,106]. Een van de moeilijkheden is de consensus over de manier waarop densiteit moet berekend worden [54, 73], de afwezigheid van een algemeen erkende methode om de verdeling te karakteriseren [88, 100, 148] en om die gegevens daarna in een risicomodel te integreren [32]. In 1979 beschreven Hammerstein et al. [66] fibroglandulair weefsel als weefsel dat meer gevoelig aan straling dan adipeus en huidweefsel. In hun conclusie stelden ze de totale energie geabsorbeerd door het fibroglandulair weefsel voor als de beste grootheid om het individuele stralingsrisico te bepalen. Ze voegden hieraan toe dat xxv xxvi SAMENVATTING de kennis van hoeveelheid en verdeling noodzakelijk waren om de grootheid te kunnen berekenen. Volumetrische borstdensiteit State of the art De classificatie van de mammografieën werd initı̈eel ontwikkeld door Wolfe in 1976 [152]. Hij stelde categoriëen voor volgens de eigenschappen van het parenchym en de relative verdeling ervan in het beeld (zie Figuur 11). Tabar et al. [64] stelden een classificatie voor met vijf categoriëen (zie Figuur 11) en Jeffreys et al. [83] zelfs zes. De BI-RADS- Figure 11: Voorbeelden van de categoriën van Wolfe [152] en Tabar [82].
  
  De beelden
  
  van Wolfe werden
  
  genomen
  
  met een xerografie toestel en in de publicatie mist de tweede categorie. classificatie [33], gebaseerd op de classificatie van Wolfe, schat de verhouding van de xxvii fibroglandulaire zone en de totale zone van de borst in de beelden(area-based breast density (ABD)) zoals weergegeven in Figuur 12. De verhouding tussen het volume van fibroglandulair weefsel en het volume van de volledige borst heet volumetrische borstdensiteit (volumetric breast density (VBD)). De mammografietoestellen bevatten vaak een automatische exposiecontroller, die volautomatisch het meest dense gebied in de borst zoekt. De volumetrische borstdensiteit in deze zone heet peak breast density (PBD). De
  
  Figure 12: Schema van de verschillende types borstdensiteiten: de oppervlaktedensiteit (ABD), de volumetrische densiteit (VBD) en de piekdensiteit (PBD). classificaties van Wolfe [152], Tabar et al.
  
  [
  
  64] en BI-RADS [33]
  
  worden
  
  visu
  
  eel
  
  geschat door
  
  de
  
  radiologen
  
  .
  
  Half-automatische algoritmes werden ontwikkeld voor de schatting van de ABD, gebaseerd op een drempelwaarde voor pixelwaardes [27, 102, 160].
  
  Zelfs bij
  
  automatische bepaling
  
  van
  
  de ABD
  
  is gebleken dat de waarden bekomen bij verschillende opnames van dezelfde borst kunnen verschillen omdat er bij compressie en projectie steeds een ander beeld van het glandulair weefsel verkregen werd. Daarom is de VBD beter geschikt om het borstweefsel te karakteriseren [95]. Het berekenen van de VBD is mogelijk via de beelden en de exposieparameters. Het merendeel van de recente methodes voor de VBD-berekening is gebaseerd op het werk van Highnam, Brady en Shepstone in 1996 [74]. Zij digitaliseerden de mammogrammen van systemen gecalibreerd met behulp van een fantoom. De gedigitaliseerde pixelwaarden werden vervolgens vergeleken met deze van de gekende fantomen. Een dagelijkse calibratie was nodig om fluctuaties in de systemen te kunnen verwerken. In 2002 publiceerden Kaufhold et al. [86, 87] een methode voor de berekening van de VBD in digitale mammogrammen. Ze namen hiervoor beelden van borstweefsel equivalent materiaal (0%, 50% et 100% V BD) voor diktes en buisspanningen die klinisch voorkomen. De pixelwaarden in de calibratiebeelden worden uitgezet en geı̈nterpoleerd als functie xxviii
  
  SAMENVATTING Figure 13: Schema van de methode om de V BD te berekenen, gebaseerd op de vergelijking van de pixel waardes van het onbekende object met deze van gekende objecten (fantomen) genomen met dezelde acquisitieparameters. van de dikte voor een constante spanning, zodat de VBD berekend kan worden (zie Figuur 13). In 2006, werd de methode van Highnam, Brady et al. [76] aangepast aan de digitale systemen. De methode was ook de basis van twee commerciele producten: R2 QUANTRATM (Hologic, Bedford, MA) en Volpara R (Matakina R Inc., Wellington, New Zealand). Het moeilijkste punt is de meting van de dikte die bij Highnam, Brady et al. gebaseerd was op de adipeuse band in het niet-samengedrukte deel aan de rand van de borst. De R2 QUANTRATM software maakt gebruik van een diktecorrectiemethode gebaseerd op het beeld en de hoogte van de compressieplaat [69]. De Volpara R software gebruikt fasecongruentie [75]. Shepherd et al. [130] vergeleken de pixelwaardes in de mammografieën met twee referenties in het beeld. Om het dikteprobleem op te lossen met inbegrip van de oriëntatie van de compressieplaat, plaatsten ze een fantoom met loodmarkeringen op de compressieplaat [103]. Al deze methodes houden hypotheses in en bijgevolg moeten de resultaten vergeleken kunnen worden met gekende densiteiten. De hoeveelheden adipeus en fibroglandulair weefsel kunnen berekend worden gebaseerd op een 3D beeldacquisitie van dezelfde borst. De anatomische aflijningen van de borst zijn echter niet goed gedefiniëerd, waardoor het vinden van het volume moeilijk is zowel in 2D als in 3D beeldvorming. Bijgevolg is het ook moeilijk om een goede correlatie te vinden tussen volumes berekend via verschillende modaliteiten [143,147]. Ondanks deze moeilijkheid blijkt het toch mogelijk een correlatie te vinden. Voor de V BD methodes eerder beschreven (Volpara R [75], R2 QUANTRATM [69]) vergeleken de auteurs hun resultaat met de V BD berekend uit de segmentatie van borst xxix en klierweefsel in magnetische resonantie (MR) beelden van eenzelfde patiente. Manuele segmentatie is nodig omwille van inhomogeniteiten die een uniforme drempel pixelwaarde verhinderen. Echter de onregelmatige en fibreuse structuren maken manuele segmentatie echter moeilijk. De MR beeldvorming werd ook niet geoptimaliseerd voor optimaal contrast tussen adipeus en klierweefsel maar om de perfusie van tumoren in het licht te stellen, vaak met constrastproduct. Ze berust ook niet op dezelfde criteria als voor X-stralen beeldvorming (relaxatie van nucleaire spins versus X-stralen attenuatie). Alonzo-Proulx et al. [10] hebben daarna een methode voorgesteld voor de validatie, gebruik makend van een borst CT scanner. Deze methode werd eveneens door Vedantham et al. [146] gebruikt. Het grootste nadeel van deze methode is dat er slechts een paar prototype scanners ter beschikking zijn in geselecteerde centra. In januari 2014 publiceerden Salvatore et al. [125] een studie die aantoonde dat er een goede correlatie is tussen BI-RADS classificatie en de V BD berekend via manuele segmentatie van beelden van thorax scans. Daaruit kunnen we besloten wij dat thorax CT scanners een goede bron zouden kunnen zijn voor de validatie van V BD. Onze bijdragen We hebben een methode bestudeerd en verbeterd om de V BD te berekenen, die we vervolgens met thorax CT beelden gevalideerd hebben. We konden hiervoor rekenen op een groot aantal thorax CT scans genomen voor verschillende medische doeleinden, andere dan borstkanker screening en ter beschikking in de PACS. Deze validatie kan gemakkelijk door andere gebruikers van V BD berekeningen geimplementeerd worden.
  
  Berekening van de VBD
  
  De methode om de V BD te berekenen wordt schematisch weergegeven in figure 14. Vanuit de stralingsfysica [18, 25, 97] kunnen we afleiden dat V BDM X = ln(p/m)A − ln(p/m)x ln(p/m)A − ln(p/m)G (3) met V BDM X de volumetrische borstdensiteit berekend in de mammografie beelden, p de offset gecorrigeerde pixelwaarde in het beeld, m het stroom tijd product uitgedrukt in mAs, A het adipeus weefsel, G het glandulaire weefsel en x het onbekende weefsel. De termen ln(p/m)a en (ln(p/m)a − ln(p/m)g worden beschreven door een polynoom van tweede orde in functie van de borstdikte en de buisspanning.
  
     a
  
  1
  
  a
  
  
  
  a 11 12 13 2    a21 a22
  
  
  
  a23 T
  
  
  
  ln(p/m)A
  
  
  
  =
  
  1
  
  kV
  
  k
  
  V 
  
  a31
  
  
  
  a
  
  32
  
  a
  
  33 T
  
  2
  
   
  
  
  
  
  
  b 1 b
  
  b 11 12 13
  
  ln(p
  
  /
  
  m)A
  
  −
  
  ln
  
  (
  
  p
  
  /
  
  m)
  
  G = 1 kV kV 2 b21 b22 b23   T  b31 b32 b33 T2 met kV de buisspanning en T de borstdikte. De coëfficiënten a en b worden bepaald
  
  via beelden van test
  
  object
  
  en met een gekende dikte en samenstelling
  
  (
  
  glandulair of adipeus
  
  ). Om deze formule te verifiëren, hebben we de V BD berekend voor beelden van fantomen xxx
  
  S
  
  AMEN
  
  VATTING Figure 14: Overzicht van de voorgestelde methode voor de berekening van de densiteit. De parameters voor de massacentrum-vergelijking, gebaseerd op de fysische eigenschappen, zijn de modellen afgeleid van de ijkingsmetingen (de voorspelde waarden van ln(p/m)a en (ln(p/m)a − ln(p/m)g ), de acquisitieparameters en de pixel waardes. met gekende V BD. De correlatie tussen de berekende en gekende V BD is weergegeven in figuur 15. De resultaten van de V BD berekeningen hebben een maximum verschil van 1,5 Figure 15: Verificatie van vergelijking 3 : de correlatie tussen de gekende en berekende V BD voor fantomen voor twee verschillende mammografie toestellen. densiteitspercentages ten opzichte van de werkelijke waarde en zijn daarmee bij de beste resultaten uit de literatuur [75]. Een histogram van de verdeling van de densiteit in onze databank wordt vergeleken met de verdeling gepubliceerd door Yaffe al. [156] (figuur 16). Voor de toepassing van de methode op beelden van borsten wordt de dikte gebruikt van de samengedrukte borst zoals die ter beschikking is inde DICOM header van het beeld. xxxi Figure 16: Verdeling van de V BD voor de screeningspopulatie. De resultaten van onze studie worden vergeleken met de resultaten van Yaffe et al. [156]. Validation methode
  
  De validatie is gebaseerd op de definitie van de Hounsfield Unit (HU) die een lineaire functie is van de gemiddelde attenuatiecoëfficiënten van de materialen. Bijgevolg variëren de HU lineair met de lokale V BD zonder dat het nodig is om de glandulaire zones af te lijnen. De bijhorende formule is V BDCT = HUX − HUA HUG − HUA (4) met V BDCT de densiteit berekend met de thorax CT, HU de Hounsfield Units, A het adipeus weefsel, G het glandulair weefsel en X het onbekende weefsel. HUA en HUG werden bepaald vanuit de patiëntenbeelden waar puur adipeuse en glandulaire zones geı̈dentifiëerd werden. Deze formule is geldig, zowel lokaal als gemiddeld over het volledige borstvolume. De V BDCT hebben we vergeleken worden met de resultaten van de V BD uit de mammografie beelden. Het volstond om vrouwen te selecteren die in hetzelfde jaar een thorax CT ondergingen waarvoor de leeftijd overeenkomt met de borst kanker screeningsleeftijd. De kans dat ze een mammografie ondergingen binnen een redelijke tijdslimiet van de CT, is hoog. In totaal hebben we 87 mammografie beelden gevonden waarvoor we de V BDM X en de gemiddelde HU in de CT beelden in de zone geı̈dentifiëerd als de borst konden vergelijken. De correlatie is weergegeven in figuur 17. De gemiddelde fouten op het geheel van de punten in onze databank, opgesteld voor dit doel, zijn 10% en 4%. De fouten kunnen verklaard worden door verschillende factoren, onder andere de positionnering van de borst door de verpleegster en de interpretatie van de rand van de borst voor de manuele segmentatie door de fysici. Opnieuw zijn de resultaten vergelijkbaar met de beste waarden in de literatuur verkregen met MR. xxxii SAMENVATTING
  
  Figure 17: De gemiddelde HU van het borstvolume in thorax CT vergeleken met de V BDM X. Elk punt stelt een borst voor, voor dewelke de gemiddelde HU gekend is en de V BDM X geschat. Patiëntes uit twee verschillende ziekenhuizen werden afzonderlijk voorgesteld met hun overeenkomstige lineaire regressie. De volle lijn steld de verwachtte HU voor op basis van de vergelijking 4 en de bepaling van de HUA en de HUG -waarden.
  
  Energie
  
  geab
  
  sorbeerd door
  
  het
  
  klierweefsel State of the art
  
  Algemeen wordt aangenomen dat het stralingsrisico ten gevolge van een mammografie onderzoek beperkt blijft tot het borstweefsel zelf. Hammerstein et al. [66] bestudeerden de geabsorbeerde borstdosis en stelden voor om een grootheid te implementeren die rekening houdt met de ruimtelijke verdeling van het risicovol klierweefsel. De aandacht werd dus gevestigd op de geabsorbeerde klierdosis. Daarvoor was het echter nodig om veronderstellingen te maken over de hoeveelheid en verdeling van het klierweefsel voor de gemiddelde borst. Ze stelden de “totale energie afgezet in het klierweefsel” voor als risico-indicator en de “gemiddelde dosis voor een gemiddelde borst” voor de vergelijking van dosissen van verschillende radiografie technieken [85]. Het voordeel voor dat laatste is dat er geen kennis vereist is over de verdeling van het klierweefsel. Meerdere auteurs ontwikkelden daarna methodes om de gemiddelde glandulaire dosis (average glandular dose, AGD) te berekenen [22, 39, 124, 132, 153]. De methode van Dance et al. [41] werd geı̈ntegreerd in de nationale reguleringen en internationale aanbevelingen voor kwaliteitscontrole, zoals in Europa [116]. De methodes berekenen de AGD genormaliseerd per air kerma in het bovenvlak van de borst [21]. Dance et al. [39], Wu et al. [153] en Boone [22] lijstten tabellen op van genormaliseerde AGD op basis van Monte-Carlo simulaties voor een semi-circulair fantoom met variable diktes [39, 133] en inhoud [41, 153] en voor verschillende X-stralen spectra [22, 23, 41, 154]. Nochtans beantwoordt de AGD niet aan de noden van een individuele risicoindicator [35, 126]. De beperkingen van de AGD werden door Sechopoulos et al. [128] besproken. De belangrijkste beperking werd door Dance et al. [40] aangetoond: er is een verschil tot 43% tussen de AGD voor een fantoom met textuur berekend met Monte-Carlo simulaties en een homogeen fantoom met dezelfde densiteit berekend met de coëfficiënten uit de tabellen. Porras-Chaverri et al. [120] vonden eveneens belangrijke verschillen tussen fantomen met elk in totaal 50% densiteit, maar opgebouwd uit lagen van verschillende xxxiii densiteit in verschillende volgordes. De verschillen tussen de homogene en heterogene fantomen lopen op tot 50% voor fantomen van 8 cm dik met de dichtste laag onderaan. Ook Sechopoulos et al. [128] vonden een overschatting van 27% voor een gestructureerde borst, berekend met een borstscanner, in vergelijking met een homogene borst. Een andere beperking betreft de hoeveelheid glandulair weefsel voor de gemiddelde borst. De gemiddelde dichtheid van 50% glandulair weefsel werd door Hammerstein [66] voorgesteld, omdat er geen nauwkeurigere data beschikbaar waren. Sindsdien aangetoond dat de gemiddelde borstdensiteit eerder 20% is [93, 146, 156] (zie figuur 16). De verschillende auteurs van AGD tabellen integreerden de densiteitsverschillen in hun tabellen van genormaliseerde AGD. Een latent probleem met deze tabellen is het gebruik van de juiste densiteit. De densiteit voor de tabellen is de massieke densiteit met uitsluiting van de huid. Deze definitie is vaak genegeerd door de gebruikers van de genormaliseerde AGD tabellen. In onze presentatie op the RSNA Annual meeting 2013 [58] toonden we een verschil aan tot 15% voor hetzelfde fantoom met verschillende definities van de densiteit (oppervlakte, volume, piek en diktegemodeleerd). Zo overschat de oppervlaktedensiteit de massadensiteit, waardoor de AGD onderschat wordt. Een derde probleem met de initiële Monte-Carlo simulaties is de dikte van de huid. Dance [39] en Wu [153] gebruikten respectievelijkj 5 en 4 mm adipeus weefsel. Ondertussen rapporteerden Huang et al. [78] een huiddikte van 1,45 mm bij echte patiënten. De densiteit van de huid ligt dicthter bij de glandulaire densiteit dan de adipeuse [66]. Als gevolg daarvan wordt bij het gebruik van de tabellen de dosis van echte borsten onderschat. Onze bijdragen De hedendaagse geneeskunde richt zich steeds meer naar individualisatie [15, 138]. Een alternatief voor de AGD, die een populatiegrootheid is, zou meer aangepast zijn als individuele risico-indicator. Wij stellen hier een methode voor niet om de “AGD te individualiseren”, maar om de geabsorbeerde energie in klierweefsel (GIE) te berekenen zoals voorgesteld door Hammerstein et al. [66]. Meer bepaald moet er voor elke vrouw rekening gehouden worden met de hoeveelheid en de localizatie van verschillende borstweefsels. Pogingen werden reeds ondernomen om het klierweefsel te localizeren op basis van een densiteitskaart [119]. De opkomst van de borst tomosynthese zorgt voor een gedeeltelijke oplossing voor de localizatie van het klierweefsel in de samengedrukte borst [121, 123, 145], waardoor de geabsorbeerde energie in glandulair (GIE) en adipeus (AIE) weefsel gesplits kunnen worden. In dit werk presenteren we een methode om de localizatie van glandulair weefsel te schatten en analyseren we de geabsorbeerde energie per weefsellaag voor een poly-energetisch spectrum.
  
  Berekening van de geabsorbeerde energie
  
  Het doel is om de geabsorbeerde energie te berekenen in elk punt, rekening houdend met alle interactiemechanismen. We kozen om hiervoor Monte-Carlo simulaties te gebruiken. Daarvoor gebruikten we apparatuur intern beschikbaar in GE, CatSim en zijn afgeleide dosismeter CatDose [104]. Deze software werd ontwikkeld voor CT toepassingen, en wij valideerden een uitbreiding naar dosisberekeningen voor mammografie. Dit werd gedaan door de genormaliseerde AGD tabellen van Dance [41] en van Boone [23] te berekenen. Een verschil van minder dan 10% werd gevonden.
  
  xxxiv SAMENVATTING
  
  De software werd gebruikt om de geabsorbeerde energie te berekenen voor gekende geometrische fantomen, en om de invloed te bestuderen van de hoeveelheid en verdeling van respectivelijk de geabsorbeerde energie en AGD [61].
  
  Berekening van de geabsorbeerde energie
  
  per laag De locale GIE werd berekend met Monte-Carlo simulaties die niet mogelijk zijn voor dagelijks gebruik. Daarom is het wenselijk om over een snelle en eenvoudige methode te beschikken. Daarvoor bestudeerden we de verdeling van de geabsorbeerde energie als functie van de diepte in het weefsel, zoals ook Chan en Doi. [31] reeds deden voor lagen van water in diagnostische radiologie. De resultaten werden berekend en genormaliseerd ten opzichte van de air kerma. De geabsorbeerde energie per laag van 1mm werd berekend voor een homogeen fantoom met dezelfde vorm als dat beschreven door Dance et al. [39] en met volledige glandulaire of volledig adipeuse samenstelling. De verkregen waarden werden eveneens genormaliseerd per oppervlakteeenheid. Het resultaat is dus de waarde van de geabsorbeerde energie per volume of ook de geabsorbeerde volumetrische energie (Imparted Volumetric Energy, IVE). De figuur 18 toont de resultaten van de simulaties. De energie per laag is de som van (a) (b)
  
  Figure 18: Geabsorbeerde volumetrische energie in homogeen adipeus en glandulair weefsel per m3 en per air kerma. de energie afgezet door de attenuatie van de inkomende stralenbundel, de verstrooiing van de voorgaande lagen en de terug-verstrooiing van de volgende lagen. Voor de eerste lagen is de verstrooiing lager omdat voorgaande lagen ontbreken. De piek is vergelijkbaar met het build-up effect, gekend in radiotherapie. In een evenwichtstoestand, na 3 mm, neemt de geabsorbeerde volumetrische energie exponentieel af met de diepte. In geval van een puur glandulair volume is de waarde van de IVE geëxtrapoleed naar de oorsprong 532 mJ.mGy−1.m−3 en wordt per 7,3 mm gehalveerd (een dempinscoëfficient van 0,95 cm−1 ). Voor een volume van puur adipeus weefsel is de geëxtrapoleerde waarde aan de oorsprong 347 mJ.mGy−1.m−3 en wordt per 10,7 mm gehalveerd (een dempingscoëfficiënt van 0,64 cm−1 ). Beide kurves kruisen elkaar op 13 mm, de dikte waar de IVE in adipeus weefsel hoger wordt dan in glandulair weefsel. We vinden hetzelfde gedrag met lineaire attenuatie-coëfficiënten als voor de geabsorbeerde energie voor mono-energetische straling van 18 keV (adipeus weefsel) en 18,5 keV (glandulair weefsel). Een vergelijkbare methode werd reeds voorgesteld, waarbij de geabsorbeerde energie van Comptonstraling, de niet colineaire verstrooiing en meervoudige verstrooiing verwaarloosd werden [65]. Deze werd hier xxxv bevestigd zonder hypothesen te moeten maken. Het is dus mogelijk om de geabsorbeerde energie te berekenen in een volume waarvan de eigenschappen en locale samenstelling gekend zijn. Localizatie van glandulair weefsel
  
  We stellen een methode voor om de verkregen tomosynthesebeelde te segmenteren gebruik makende van de V BD. De V BD kan berekend worden uit de 0◦ zoals voor een gewone mammografie. De berekening werd op punt gesteld voor het tomosynthesis toestel SenoClaire van GE. Het toestel heeft hetzelfde antisverstrooiingrooster in 2D en tomosynthese, dus een enkele kalibratie volstaat. De V BD kan geı̈nterpreteerd worden als het percentage van borstvoxels bestaande uit glandulair weefsel, de andere zijn dan adipeus. In tegenstelling tot bij CT scanners is de draaihoek van tomosynthese toestellen beperkt, waardoor de pixelwaarden niet gekwantifiëerd kunnen worden naar een fysische grootheid. Vooral de resolutie volgens de as van de X-stralen is zeer inferieur aan de resolutie in de vlakken parallel op deze as, waardoor artefacten zich doorheen de gereconstrueerde vlakken voortplanten en de weefselsegmentatie bemoeilijken. De door ons voorgestelde nieuwe segmentatiemethode is gebaseerd op het behoud van densiteit tussen de projectie en het gereconstrueerde volume. We stelden voor om het histogram te berekenen van het gereconstrueerde volume en stellen een drempelwaarde voor waarboven het aantal voxels ten opzichte van het totaal aantal borstvoxels gelijk is aan de V BD. De voxels boven deze drempelwaarde worden als “glandulair” geklassifiëerd, de anderen als “adipeus”.
  
  Toepassing van de berekening van de energie geabsorbeerd in tomosynthese
  
  Eerst definieerden we een reeks geometrische fantomen met verschillende verdelingen van glandulaire bollen. We berekenden de geabsorbeerde energie voor deze fantomen en stelden die als de juiste waarde. Daarna simuleerden we een tomosynthese en reconstrueerden het 3D volume. Een tweede berekening van geabsorbeerde energie, deze keer voor het gereconstrueerde volume, en de resultaten werden vergeleken met de eerste waarden. De waarden van de GIE zijn lager dan 5μ /mGy voor een glandulaire massa van 32g. Voor negen van de tien fantomen zijn de verschillen tussen het echte gewicht en het gereconstrueerde gewicht tussen 8% en 13%. Voor het tiende fantoom, gekarakteriseerd door een dikte gelijk aan de diameter van de bollen, bedraagt het verschil in gewicht is 83%. Voor de helft van de fantomen is het verschil in geabsorbeerde energie kleiner dan 20%. De andere fantomen zijn het fantoom met een slecht berekend gewicht, het fantoom waar de GIE bijna nul is en het fantoom met een grote dikte waarvoor de energie van de gebruikte straling, die in deze opstelling hetzelfde was voor alle fantomen, te laag was. De werkwijze werd eveneens toegepast op een fantoom met textuur, gegenereerd volgens de methode van Carton et al. [30] met als V BD 6%. De doorsnede van het fantoom is weergegeven in figuur 19(a), een projectiebeeld in figuur 19(b) en een doorsnede van het gereconstrueerde volume in figuur 19(c). Na de reconstructie segmenteerden we het volume op basis van het histogram. Het originele en gereconstrueerde gesegmenteerde volume worden weergegeven in figuur 20. De totale massa van het fantoom werd met 15% overschat en de glandulaire massa met 23%. De geabsorbeerde energie in het klierweefsel werd onderschat met 25%. Deze methode werd xxxvi
  
  SAMENVATTING
  
  (a) (b) (c) Figure 19: a) Fantoom met textuur, b) tomosynthese projectie en c) het gereconstrueerde volume. (a) (b) (c) (d) Figure 20: Segmentaties van a) adipeus en b) glandulair weefsel van het originele volume, en van c) adipeus en d) glandulair weefsel van het gereconstrueerde volume. eveneens toegepast op een tomosynthese beeld van een patiente zonder dat het mogelijk was om te vergelijken met de echte waarde. xxxvii Conclusie
  
  Dit onderzoeksproject had twee hoofddoelen: a) de implementatie en de verbetering van een methode voor de berekening van de volumetrische borstdensiteit (V BD), en b) een voorstel voor een meting van de stralingsblootstelling voor de evaluatie van individueel stralingsrisico in mammografie en een methode om die grootheid te schatten. We ontwikkelden een meetmethode voor de V BD en pasten die toe op twee digitale mammografie toestellen. Deze methode berust op de kalibratie van het toestel met fantomen met gekende dikte en absorptie equivalent aan borstweefsel. Een densiteitskaart werd berekend op basis van een digitaal beeld en de acquisitieparameters. De bekomen precisie is 1,2%, en vergelijkbaar met de state-of-the-art [75]. We hebben eveneens een methode op punt gesteld voor de validatie van de V BD, via de vergelijking tussen de V BDM X van de mammografische beelden en de V BDCT berekend in de thorax CT beelden. Het verschil tussen de CT berekening en onze V BD berekeningsmethode is kleiner dan 10% gemiddeld, wat aanvaardbaar is. In het tweede deel hebben we een alternatief gezocht voor de average glandular dose (AGD) zoals vandaag gebruikt, die een goede grootheid is voor de collective metingen, maar die niet voldoet aan de voorwaarden voor een individuele maatstaf voor stralingsrisico [58, 61]. Zoals Hammerstein in 1979 [66] hebben we de geabsorbeerde energie in klierweefsel (GIE) weerhouden. Deze grootheid vereist complexere berekeningen dan de AGD, want de kennis van de verdeling van het klierweefsel, gevolgd door een berekening van de lokale geabsorbeerde energie zijn nodig. De tomosynthese laat toe om de verdeling van het klierweefsel te benaderen. De voorgestelde methode is een demonstratie van de mogelijkheid om de GIE te berekenen voor een borst tomosynthese onderzoek. De segmentatie van het reconstrueerde tomosynthesevolume gebeurt met behoud van de V BD ten opzichte van de 0◦ projectie. Typische waarden van de GIE per air kerma zijn lager dan 20μJ/mGy. Huidige berekeningen waren gebaseerd op Monte-Carlo simulaties, maar we toonden de mogelijkheid aan om de geabsorbeerde energie eenmalig te berekenen per stralingsspectrum en voor beide borstweefsels zodat de implementatie van de methode mogelijk wordt voor borst tomosynthese onderzoeken. Dit onderzoek opent een nieuwe weg voor individuele metingen van stralingsrisico. Alvorens GIE een standaard kan worden in mammografie moet het geheel eerst nog verder grondig bestudeerd worden. Met dit doctoraat en onze publicaties droegen we bij aan de uitbreiding van informatie die berekend kan worden op basis van een mammografie beeld, in de hoop dat deze informatie kan bijdragen tot een verbetering en individualisering van borstkanker screening. xxxviii SAMENVATTING
  
  Quantitative evaluation of fibroglandular tissue for estimation of tissue-differentiated absorbed energy in breast tomosynthesis
  
  1 3 4
  
  CHAPTER 0. INTRODUCTION Chapter 1 Introduction 1.1 General problem statement
  
  The present research project resides in the field of Medical Imaging and more specifically in X-ray breast imaging, including its application to Breast Cancer Screening. Breast cancer is an important disease, accounting worldwide for 25.2% of all female cancers [7] and for 16% of cancer deaths in adult women [6]. Fortunately early detection of suspicious lesions via breast screening increases survival chances [8]. Screening is performed through mammography, the cornerstone of population-based breast cancer screening [116]. It uses X-rays to obtain 2D-projection images from the tissues inside the breast. As for all X-ray exposures, it is necessary to follow the ALARA-principle: to expose with a radiation dose that is As Low As Reasonably Achievable. This means that irradiating a targeted population is accepted if the benefits are significantly higher than the risks. In screening set-ups, justification includes that in the population more cancers are found than induced due to exposure to X-rays during screening. Although most developed countries have implemented a screening program, the debate on the benefits and risks of screening is ongoing in scientific literature [20, 94, 111, 134], as well as in public media. The quality of screening tools is strictly controlled [116] and continuously improved. A possible improvement of the current screening programs is an even more specific identification of the population to be screened, which is today based almost exclusively on age, and somehow on patient or family history [71]. Another improvement is a better estimation of the risk from the X-ray exposure. For both improvements breast density, a breast content measure, is a key parameter [41, 108]. The healthy breast contains mainly adipose and fibroglandular tissues, the former showing up as dark in the mammography image, the latter as white. Fibroglandular tissue differs in amount and distribution within the population. The percentage of fibroglandular tissue of the total breast is called breast density (see later for exact definitions). Breast density has been identified as an inherent risk factor for breast cancer by many studies [108]. In addition an abundant dense tissue tends to mask suspicious lesions and reduces their detection. Breasts were originally classified according to their projection images by Wolfe in 1976 [152]. The influence of breast density on the development of breast cancer is not well understood [26, 106]. Recent findings from Lisanti et al. [101] point in the direction of functional similarities between cancer cells and high density fibroblasts, especially in the case of stress response. A difficulty is that there is not yet a full consensus in 5 6 CHAPTER 1.
  
  INTRODUCTION relation to breast cancer risk on how to quantify the density [54, 73], how its distribution is important [88, 100, 148], and how to include all this in risk models [32]. Different density measures and computation methods are described below.
  
  In 1979 Hammerstein et al. [66] stated that “mammary gland” is “tissue at high risk” for radiation dammage, compared to “skin, fat and connective tissue, which are not at high risk”. They concluded with the proposition of “total energy absorbed in glandular tissue as the most relevant indicator of risk in mammography” adding that “detailed information will have to be obtained on the amount and distribution of gland tissue (...) properly applied to the problem of individual risk ”. In this chapter we will first review the anatomy and histology of the breast, then the computation of the breast density from mammographic images and finally the computation of dose and radiation risk indicators. This will allow us to state more precisely our research objectives.
  
  1.2 1.2.1 State of the art Breast anatomy and histology
  
  The breast is an organ dedicated to the excretion of milk and female hormones [98]. Breast tissue can be situated on a line from the armpit to the groin for women as well as men. The milk is excreted from the glandular cells via epithelial cells and finds its way out via the lactiferous ducts [13] (see Figure 1.1). The glandular tissue is organized in lobes, each lobe of the breast consisting in lobules and an extralobular terminal duct. The lobule itself consists in ductules (also named the acini) and the intralobular terminal duct. The different branches (lobes) are surrounded by dense connective tissue. The connective tissue is sometimes also called stroma. The space between the connective tissue is filled with adipose tissue for energy and nutritional storage, mechanical and thermal insulation [9]. Furthermore the breast incorporates a network of nerves, blood vessels and the lymphatic system. The ratio of the different composites depends on the woman, her age, her ethnicity, the phase of her menstrual cycle... [68, 151]. Radiologically the tissue is separated into adipose tissue (with low attenuation coefficients) and the remaining dense tissues (with higher attenuation coefficients). Although dense tissue is often called fibroglandular tissue, it includes the acinar and ductal epithelium and associated connective tissue or stroma [16, 42, 113]. Breast cancers most often originate in the acini or the ductal cells: most frequent breast cancers are Ductal Carcinoma in Situ, Invasive Ductal Carcinoma and Invasive Lobular Carcinoma [1]. However, the cancer cells are not only influencing the surrounding tissue and adipose tissue, they are also influenced by the adipose and surrounding tissue: in vitro some types of adipose cells are accelerating the development of cancer. If the same breast cancer tissue is placed in another type of adipose cells, the cancer development is delayed [49]. Therefore it seems that not only the quantity of dense tissue, but also its interaction possibility with the adipose tissue must be taken into account for the determination of breast cancer risk.
  
  7
  
  1.2. STATE OF THE ART 1.2.2 Breast density
  
  The classification of breast images in categories was originally developed by Wolfe in 1976 [152]. He proposed 4 categories according to the risk to develop breast cancer based on the characteristics of parenchymal patterns and on the relative tissue distributions in the mammographic images (see Figure 1.2). Also Tabar et al. [64] developed a classification with 5 categories (see Figure 1.2) according to breast cancer risk and even more recently 6 categories were considered by Jeffreys et al. [83]. Wolfe’s classification was converted to the BI-RADS classification [33], where breast density is estimated from the ratio of fibroglandular tissue to total breast tissue as observed in mammographic images. The ratio of the area of fibroglandular tissue to the area of the breast is referred to as the area-based breast density (ABD) (see Figure 1.3) as evaluated from mammographic images. Later, Kopans [95] proposed the volumetric breast density (VBD) as the ratio of the volume of the fibroglandular tissue to the volume of the breast (see Figure 1.3). The volumetric breast density limited to the region of the AEC [48] is called peak breast density (PBD). In 1982 Tabar and Dean [135] declared that Wolfe [152] had discovered a new breast cancer risk factor, but that it is “not specific enough to be used for the planning of screening programs”. A systematic review and meta-analysis of publications on breast density and parenchymal patterns in relation to breast cancer risk was published in 2006 by McCormack et al. [108]. The study demonstrated that the ABD, and to a lesser extent Wolfe grades and BI-RADS classification, are strong predictors of the risk of developing breast cancers. More studies are ongoing to understand the impact of breast density on cancer prediction [129]. Van Gils et al. [144] and Ting et al. [139] also found that the speed of conversion of the glandular tissue as a function of time was indicative for the risk of developing breast cancers: the faster the changes, the higher the risk. For women who are being treated for breast cancer with Tamoxifen, the effect on the fibroglandular tissue was found indicative for survival rate [99], with a higher survival rate for women (a) (b)
  
  Figure 1.1: The breast at macroscopic and microscopic level. a) Anatomically the breast tissue consists of several lobes, made up of lobules ending in acini. b) Histologically the breast consists of adipose tissue and functional tissue, i.e. supportive and excretion tissue [136]. 8
  
  CHAPTER 1. INTRODUCTION whose
  
  
  
  amount
  
  of fibroglandular
  
  
  
  tissue de
  
  crease
  
  s
  
  . Reproducible
  
  and
  
  consistent methods
  
  of
  
  quant
  
  ification
  
  of breast density have therefore become important tools in breast cancer epidemiology. Computation of breast density
  
  The previously described classifications of Wolfe [152], Tabar et al. [64] and BI-RADS [33] are usually visually evaluated by radiologists, although some automated tools have been developed [54]. For visual determination of the ABD the user estimates the area of the pixels representing fibroglandular area (white) to total breast area (not completely black). To improve this estimation semi-automatic software was created, where the user chooses the threshold of the grey-value of the fibroglandular tissue per image. The total breast
  
  Figure 1.2: Examples of the categories of Wolfe [15
  
  2]
  
  and Tabar [16
  
  2]
  
  . The images from Wolfe are made with xerography and
  
  in
  
  his
  
  publication the second category is 
  
  missing.
  
  1.2. STATE OF THE ART 9
  
  Figure 1.3: Scheme of the different breast densities: area-based breast density, volumetric breast density and peak breast density. is subsequently segmented automatically and the integral of the histogram above the threshold, set by the user, is computed. Fully automated methods are also based on a threshold of the grey-values of the fibroglandular tissue, but set automatically to improve objectivity and reproducibility. Examples of measuring tools of ABD are Cumulus (up to version
  
  4),
  
  an
  
  interactive
  
  thresholding method developed in Toronto [27], the Histogram Segmentation Method (HSM), the fully automated version of this method [102], and the Mammographic Density ESTimator (MDEST), a fully automated method developed in Michigan [160]. Despite automated methods
  
  ,
  
  ABD values for
  
  the
  
  same breast
  
  can differ between mammographic images, mainly due to variable breast positioning and compression, generating a different area and different superpositions of fibroglandular tissue. To overcome this problem the real
  
  volume
  
  has to be taken into account
  
  [95]
  
  . This is possible
  
  via analysis
  
  of
  
  the mammographic image
  
  and
  
  its 
  
  e
  
  xposure parameters. A first step in this direction of quantification was made as an improvement of the Automatic Exposure Control (AEC) of mammographic equipment. The AEC used to simply stop the exposure when a preset level was reached from the integration of the signal coming from a sensor placed below the film/screen cassette. The other parameters (anode track, filter and kV) were selected by the operator. A more refined concept had been introduced with GE Senographe DMR, where all parameters were selected automatically, based on a model calibrated on polymethylmethacrylate (PMMA) plates representing a 50% density breast. The parameters were optimized based on their PMMA-equivalent attenuation determined during a short preliminary pre-exposure [72]. However it was found later that exposing a thick fatty breast or a thinner dense breast the same way would not give 10
  
  CHAPTER 1. INTRODUCTION
  
  Figure 1.4: Scheme of the methods to compute V BD, based on comparing pixel values of an unknown object with those of a known object for the same exposure settings. the same results, and radiologists were not satisfied. A solution was found, consisting in correlating the breast transmission with the compressed breast thickness. From this, a breast density was computed and used as a second input in the determination of the X-ray technique factors [48]. The operators were instructed to position the sensor in the area most susceptible to be the densest in the breast in order to minimize the risk of underexposure. For that reason the density measured was not the average but the peak breast density (PBD see Figure 1.3). Using a comparable method, Klein et al. [93] and Beckett and Kotre [16] developed a PBD estimation method based upon the exposure technique factors by correlating the AEC-determined current-time product for patient images with the AEC current-time product for breast tissue equivalent material of known composition and the same thickness. Most of the recent methods for the V BD are based on the work of Highnam, Brady and Shepstone in 1996 [74]. They digitized mammographic images and acquired calibration images of a PMMA stepwedge. The digitized pixel values of both images were compared to transform the mammographic images into PMMA equivalent thickness images. Daily calibrations with PMMA were required to control the fluctuations of film-screen response, film processor and film digitizer. In 2002, Kaufhold et al. [86, 87] developed a V BD computation method for digital mammography. They acquired images of breast tissue equivalent material (0%, 50% and 100% V BD) for clinically used values of tube potentials and phantom thicknesses. The pixel values from those images were plotted as a function of thickness for a fixed tube potential. The V BD for a pixel could then be obtained by interpolation from the pixel values in the images of the breast tissue equivalent material for the same tube potential. A scheme of 1.2. STATE OF THE ART 11 the method is presented in Figure 1.4. In 2006 Van Engeland et al. [143] showed that the logarithm of the ratio of beam intensity for a given spectrum and breast thickness before and after transmission through the breast has an almost linear relation with the thickness of the gland. The same year, the method of Highnam, Brady et al. [76] was adapted to digital images. This method served as the basis for two commercially available products: R2 QUANTRATM (Hologic, Bedford, MA) and Volpara R (Matakina R Inc., Wellington, New Zealand). Whereas the thickness estimation from the method of Highnam, Brady et al. was based only on the hypothesis of a purely adipose uncompressed breast region and some image smoothness criteria, the R2 QUANTRATM software uses an improved image-based thickness correction according to Hartmann et al. [69], with the recorded paddle height as the initial value for the compressed breast thickness. According to Highnam, Brady et al. [75] the Volpara R software is searching for a purely adipose region in the image to compute the V BD with a high precision compressed breast thickness. They used therefore phase congruency, a technique characterizing low-level image features from the frequency domain and invariant to image intensity and acquisition parameters [96]. Shepherd et al. [130] compared the pixel values of the breast with the pixel values of two references placed in the image. The method was improved to solve the problem of the compression paddle orientation by placing a phantom with lead markers on the paddle [103]. Validation of breast density computation.