title: Medische bellen. Nederlands Tijdschrift voor Natuurkunde, 2005, 71 (5), pp.136-138. &#x27E8;hal-03189234&#x27E9;
text: HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.
  
  1 Medische bellen 2 3 Michiel Postema 4 5
  
  Met geluid kun je kijken. Dat wil zeggen: als je geluid uitzendt, reflecteert het en 6 vervormt het, afhankelijk van het propagatiemedium, en aan de hand van het 7 gereflecteerde geluid zijn eigenschappen van het medium af te leiden. Hoe hoger de 8 frequentie van het geluid is dat gebruikt wordt, des te hoger het oplossend vermogen. 9 Geluid boven de menselijke gehoorgrens, dus hoger dan 20 kHz, wordt ultrageluid 10 genoemd. 11
  
  12 Ultrageluid 13
  
  In de dierenwereld maken vleermuizen en dolfijnen gebruik van ultrageluidtechnieken 14 voor afstands- en snelheidsbepaling. Sonar en Parking Distance Control zijn 15 alledaagse technieken die van deze dieren afgekeken zijn. In de echografie wordt 16 geluid uitgezonden het lichaam in. Het vervormde, gereflecteerde geluid wordt 17 afgebeeld in een echogram. Op deze manier kan een afbeelding gemaakt worden van 18 delen van het lichaam, zonder dat het opengesneden hoeft te worden. 20 Bloed
  
  21 Bloed is – in tegenstelling tot ander weefsel – geen goede reflector. Daardoor is het 22 met conventionele echografietechnieken moeilijk om de doorbloeding van organen te 23 bepalen. Een oplossing van dit probleem is het inspuiten van microscopisch kleine 24 gasbelletjes (microbellen) in de bloedbaan. Gasbellen zetten uit wanneer de 25 omgevingsdruk wordt verlaagd en krimpen in wanneer de omgevingsdruk wordt 26 verhoogd. Aangezien medisch ultrageluid bestaat uit drukgolven met frequenties – 27 afhankelijk van de toepassing – tussen 100 kHz en enkele tientallen MHz, gaan 28 microbellen in zo’n geluidsveld alternerend oscilleren, met frequenties van dezelfde 29 orde als het geluidsveld (zie figuur 1). Iedere oscillerende bel zendt radiaal een 30 drukveld uit en gedraagt zich daardoor zelf als een geluidsbron. Dus wanneer 31 microbellen ingespoten worden in de bloedbaan, zijn ze door hun karakteristieke 32 respons op ultrageluid op te sporen. Hun aanwezigheid is een indicatie voor de 33 doorbloeding van individuele vaten en hele organen. 34
  
  35 Medische bellen 36
  
  Dergelijke medische bellen worden gewoonlijk aangeduid als ultrageluid- 37 contrastmiddelen. Ultrageluid-contrastmiddelen zijn voor klinisch-diagnostische 38 doeleinden zo populair, dat er diverse soorten commercieel verkrijgbaar zijn. De 39 meeste bestaan uit belletjes van een paar micrometer in diameter. Om te voorkomen 40 dat de belletjes te snel oplossen bevatten de contrastbellen zwaar gas dat veel 41 langzamer dan lucht oplost en worden de bellen ingekapseld door een schil. 42 Omdat één injectie met contrastmiddel bestaat uit miljarden microbellen, kunnen we 43 met ultrageluidtechnieken alleen het groepsgedrag van microbellen meten. Voor de 44 ontwikkeling van meer geavanceerde detectietechnieken en voor het onderzoek naar 45 therapeutische toepassingen van microbellen is het van belang dat ook het gedrag van 46 individuele microbellen vastgelegd en voorspeld kan worden. Daartoe kunnen 47 optische zoals hogesnelheidsfotografie gebruikt worden. 48 49 Snelle camera’s 50
  
  In deze studie werd gebruikgemaakt van hogesnelheidscamera’s om het dynamisch 51 gedrag van individuele microbellen onder invloed van ultrageluid waar te nemen. 52 Binnen een enkele periode van een ultrageluidsgolf, maximaal 2 μs, werden minstens 53 zeven foto’s gemaakt met sluitertijden tussen 10 en 70 ns. In voorgaande studies (voor 54 een overzicht, zie hoofdstuk 1 van M.A.B. Postema, Medical Bubbles, 55 Bergschenhoek: Michiel Postema, Veendendaal: Universal Press (ISBN 90-365-2037- 56 1) 2004) werden eendimensionale foto’s gepubliceerd en foto’s met sluitertijden 57 langer dan de periode van de geluidsgolf. De verschijnselen die in deze studie 58 beschreven worden, vinden meestal plaats binnen een enkele periode. Bovendien zijn 59 de verschijnselen niet radiaal symmetrisch. Daardoor zijn eendimensionale fotografie 60 en fotografie met ‘lange’ sluitertijden beperkt qua voorspellend vermogen van 61 belgedrag. 62
  
  63 De schil 64
  
  Aangezien contrastbellen een schilletje hebben, moet hiermee rekening gehouden 65 worden bij de fysische beschrijving van het oscilleren. In bestaande modellen worden 66 hiertoe de fysische grootheden schilstijfheid en schilfrictie gebruikt. Deze grootheden 67 worden bepaald door metingen aan de hand van de hoeveelheid contrastmiddel. Uit 68 deze studie echter lijkt te volgen dat schileigenschappen van contrastbellen onderling 69 kunnen verschillen, aangezien optisch identieke bellen een verschillende maximale 70 expansie kunnen vertonen (zie figuur 2). 71 De aanwezigheid van een schil blijkt minder van belang te zijn voor de verschijnselen 72 die waargenomen worden bij contrastbellen in een ultrageluidsveld met een hoge 73 akoestische amplitude: de fysische mechanismen van microbelfusie (figuur 3), - 74 fragmentatie, -translatie en -jetten (figuur 4) zijn vergelijkbaar met de mechanismen 75 voor vrije gasbellen die duizend keer zo groot zijn. Door de hoge snelheid van de 76 camera’s is dit de eerste studie waarin zich herhalende microbelfusie en -fragmentatie 77 is waargenomen (zie figuur 5). Onregelmatige vormen van bellen in een geluidsveld 78 werden voorheen geïnterpreteerd en gepubliceerd als modes van vorminstabiliteit van 79 de bel. Deze vormen kunnen echter toegeschreven worden aan de fusie van bellen of 80 belfragmenten.
  
  Microbelfusie
  
  83 Het dunner worden van de dunne vloeistoffilm die bellen van elkaar scheidt, werd 84 berekend met de Reynolds-vergelijking. De berekende tijden totdat de film knapt voor 85 bellen met een schilletje zijn te lang om overeen te komen met optische 86 waarnemingen van fusie van microbellen met een lipideschil. Deze observaties 87 kunnen wel verklaard worden wanneer de schillen zich gedragen als oppervlakken 88 waarlangs stroming vrij plaats kan vinden (mobiele oppervlakken). Hierdoor worden 89 de theoretische drainagetijden met meer dan een factor drie verkort. Deze theorie is 90 geverifieerd met optische waarnemingen van fusie van vrije gasbellen. Sonisch kraken 93
  
  Op grond van akoestische metingen werd er voorheen aangenomen dat gas uit 94 contrastbellen kan ontsnappen. In deze studie is aangetoond dat we onder invloed van 95 ultrageluid gas kunnen laten ontsnappen uit contrastbellen met een rigide schil 96 bestaande uit een eiwitlaag. Na dit zogeheten sonisch kraken lost het vrije gas op in de 97 vloeistof. De snelheid waarmee een vrije gasbel oplost is afhankelijk van de 98 omgevingsdruk. Daarom kan het laten ontsnappen van gas uit schillen in de nabije 99 toekomst een toepassing vinden in niet-invasieve drukmeting: Het bepalen van 100 overdruk is in principe in vivo mogelijk aan de hand van de verandering in 101 akoestische respons van een oplossende vrije gasbel met de grondtoon (de zelfde toon 102 wordt ontvangen als uitgezonden). Drukverschillen van 50 millimeter kwikdruk 103 kunnen worden onderscheiden. In de medische diagnostiek is een kleinere resolutie 104 wenselijk. Om de gevoeligheid van bovengenoemde meetmethode te verbeteren, 105 zouden andere gassen dan lucht kunnen worden gebruikt. Aangezien ondertonen (er 106 wordt naar een twee keer zo lage toon geluisterd als wordt uitgezonden) gevoeliger 107 zijn voor een verandering in de belgrootte dan, kan bovendien gebruik gemaakt 108 worden van het luisteren naar ondertonen van de vrije gasbel om de halve 109 resonantiegrootte te markeren. Op deze manier kunnen drukverschillen van slechts 11 110 millimeter kwikdruk bepaald worden. 111 De waargenomen verschijnselen zijn mogelijk klinisch toepasbaar in ultrasone 112 afbeelding, drukmeting, tumordetectie, doorbloedingsbepaling, celvernietiging (lysis), 113 koppeling van microbellen aan witte bloedlichaampjes voor het opsporen van zieke 114 plekken en gerichte medicijnbezorging. 115 116 117 118 119 Figuurbijschriften tijd 2 μs -60 kPa 0 kPa 60 kPa b–h a akoestische druk 120 121
  
  Figuur 1: Hogesnelheidsfoto’s van twee oscillerende microbellen met een 122 rustdiameter van 6 μm. De beelden a t/m h zijn met gelijke intervallen geschoten 123 tijdens een enkele ultrageluidcyclus die schematisch weergegeven is. Frame a is voor 124 aankomst van de geluidsgolf vastgelegd. De tijd tussen de overige frames is 0,33 μs. 125 De belichtingstijd per frame is 10 ns. Ieder frame komt overeen met 88 x 58 μm2. 2 1 a 3 b 126 127 128 129 Figuur 2: Hogesnelheidsfoto’s van drie expanderende microbellen met een 130 rustdiameter (frame a) van 4 μm. Het maximale verschil in expansie (frame b) 131 bedraagt 28%. Ieder frame komt overeen met 55 x 45 μm2. 132 133 134 135 136 Figuur 3: Hogesnelheidsfoto’s van fuserende microbellen tijdens expansie. Interframe 137 tijd is 0,33 μs. Ieder frame komt overeen met 21 x 21 μm2. 138 139 140 141 142 Figuur 4: Hogesnelheidsfoto van jetting: een microbel gedraagt zich als een 143 microïnjectienaald. Vanwege de snelle contractie van een bel nabij een (cellulose) 144 wandje treedt er een asymmetrie op. Door impulsbehoud mondt deze asymmetrie uit 145 in een trechtervormige, protruderende vloeistofkolom (jet) van 60 femtoliter. Het 146 beeld komt overeen met 38 x 30 μm2.
  
  De theoretische jet-ontwikkeling is berekend 147 met een boundary-integral methode door Emmanuel Ory, Sovelletun 148 Termodynamiikan laboratorio, Teknillinen Korkeakoulu, Espoo, Finland. Een 149 uitgebreidere beschrijving van dit jetting-verschijnsel wordt gegeven in M. Postema, 150 A. van Wamel, G. Schmitz, N. de Jong, “Sling
  
  bellen, gerichte 151 medicijnbezorging en microïnjectienaalden”, Klinische Fysica, no. 1, 2005 (in druk). 152 153 154 5432 1 4321 8 6 7 8 a b 5 6 c d e f 7 g h 155
  
  156 Figuur 5: Hogesnelheidsfoto’s van fragmenterende en fuserende microbellen tijdens 157 een enkele ultrageluidcyclus. Interframe tijd is 0,33 μs. Ieder frame komt overeen met 158 23 x 23 μm2. 159
  
  160
  
  1
  
  5
  
  9 2
  
  6 10 3 7 11 4 8 12 161 162
  
  163 Figuur 6: Hogesnelheidsfoto’s van sonisch kraken. In de expansie-fase (vanaf frame 164 3) ontsnapt gas uit de linkerbovenhoek van een contrastbel met albumineschil. De bel 165 heeft zich losgemaakt van de schil in frame 11. Interframe tijd is 0,1 μs. Ieder frame 166 komt overeen met 19 x 19 μm2. De resultaten van het sonisch kraken van microbellen 167 worden uitgebreid beschreven in M. Postema, A. Bouakaz, M. Versluis, N. de Jong, 168 “Ultrasound-induced gas release from contrast agent microbubbles”, IEEE 169 Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control vol. 52, 2005 (in 170 druk).