title: Medische bellen. Nederlands Tijdschrift voor Natuurkunde, 2005, 71 (5), pp.136-138. &#x27E8;hal-03189234&#x27E9;
text: Medische bellen
  Michiel Postema
  
  To cite this version:
  Michiel Postema. Medische bellen. Nederlands Tijdschrift voor Natuurkunde, 2005, 71 (5), pp.136138. �hal-03189234�
  
  HAL Id: hal-03189234
  https://hal.science/hal-03189234
  Submitted on 2 Apr 2021
  
  HAL is a multi-disciplinary open access
  archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from
  teaching and research institutions in France or
  abroad, or from public or private research centers.
  L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
  destinée au dépôt et à la diffusion de documents
  scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
  émanant des établissements d’enseignement et de
  recherche français ou étrangers, des laboratoires
  publics ou privés.
  1
  
  Medische bellen
  
  2
  3
  
  Michiel Postema
  
  4
  5
  
  Met geluid kun je kijken. Dat wil zeggen: als je geluid uitzendt, reflecteert het en
  
  6
  
  vervormt het, afhankelijk van het propagatiemedium, en aan de hand van het
  
  7
  
  gereflecteerde geluid zijn eigenschappen van het medium af te leiden. Hoe hoger de
  
  8
  
  frequentie van het geluid is dat gebruikt wordt, des te hoger het oplossend vermogen.
  9
  
  Geluid boven de menselijke gehoorgrens, dus hoger dan 20 kHz, wordt ultrageluid
  
  10
  
  genoemd.
  11
  12
  
  Ultrageluid
  
  13
  
  In de dierenwereld maken vleermuizen en dolfijnen gebruik van ultrageluidtechnieken
  
  14
  
  voor afstands- en snelheidsbepaling. Sonar en Parking Distance Control zijn
  
  15
  
  alledaagse technieken die van deze dieren afgekeken zijn. In de echografie wordt
  
  16
  
  geluid uitgezonden het lichaam in. Het vervormde, gereflecteerde geluid wordt
  
  17
  
  afgebeeld in een echogram. Op deze manier kan een afbeelding gemaakt worden van
  
  18
  
  delen van het lichaam, zonder dat het opengesneden hoeft te worden.
   19
  20
  
  Bloed
  
  21
  
  Bloed is – in tegenstelling tot ander weefsel – geen goede reflector. Daardoor is het
  
  22
  
  met conventionele echografietechnieken moeilijk om de doorbloeding van organen te
  
  23
  
  bepalen. Een oplossing van dit probleem is het inspuiten van microscopisch kleine
  
  24
  
  gasbelletjes (microbellen) in de bloedbaan. Gasbellen zetten uit wanneer de
  
  25
  
  omgevingsdruk wordt verlaagd en krimpen in wanneer de omgevingsdruk wordt
  
  26
  
  verhoogd. Aangezien medisch ultrageluid bestaat uit drukgolven met frequenties –
  
  27
  
  afhankelijk van de toepassing – tussen 100 kHz en enkele tientallen MHz, gaan
  
  28
  
  microbellen in zo’n geluidsveld alternerend oscilleren, met frequenties van dezelfde
  
  29
  
  orde als het geluidsveld (zie figuur 1). Iedere oscillerende bel zendt radiaal een
  
  30
  
  drukveld uit en gedraagt zich daardoor zelf als een geluidsbron. Dus wanneer
  
  31
  
  microbellen ingespoten worden in de bloedbaan, zijn ze door hun karakteristieke
  
  32
  
  respons op ultrageluid op te sporen. Hun aanwezigheid is een indicatie voor de
  
  33
  
  doorbloeding van individuele vaten en hele organen.
  34
  
  35
  
  Medische bellen
  
  36
  
  Dergelijke medische bellen worden gewoonlijk aangeduid als ultrageluid-
  
  37
  
  contrastmiddelen. Ultrageluid-contrastmiddelen zijn voor klinisch-diagnostische
  
  38
  
  doeleinden zo populair, dat er diverse soorten commercieel verkrijgbaar zijn. De
  
  39
  
  meeste bestaan uit belletjes van een paar micrometer in diameter. Om te voorkomen
  
  40
  
  dat de belletjes te snel oplossen bevatten de contrastbellen zwaar gas dat veel
  
  41
  
  langzamer dan lucht oplost en worden de bellen ingekapseld door een schil.
  42
  
  Omdat één injectie met contrastmiddel bestaat uit miljarden microbellen, kunnen we
  
  43
  
  met ultrageluidtechnieken alleen het groepsgedrag van microbellen meten. Voor de
  
  44
  
  ontwikkeling van meer geavanceerde detectietechnieken en voor het onderzoek naar
  
  45
  
  therapeutische toepassingen van microbellen is het van belang dat ook het gedrag van
  
  46
  
  individuele microbellen vastgelegd en voorspeld kan worden. Daartoe kunnen
  
  47
  
  optische technieken zoals hogesnelheidsfotografie gebruikt worden.
   48
  49
  
  Snelle camera’s
  
  50
  
  In deze studie werd gebruikgemaakt van hogesnelheidscamera’s om het dynamisch
  
  51
  
  gedrag van individuele microbellen onder invloed van ultrageluid waar te nemen.
  52
  
  Binnen een enkele periode van een ultrageluidsgolf, maximaal 2 µs, werden minstens
  
  53
  
  zeven foto’s gemaakt met sluitertijden tussen 10 en 70 ns. In voorgaande studies (voor
  
  54
  
  een overzicht, zie hoofdstuk 1 van M.A.B. Postema, Medical Bubbles,
  
  55
  
  Bergschenhoek: Michiel Postema, Veendendaal: Universal Press (ISBN 90-365-2037-
  
  56
  
  1) 2004) werden eendimensionale foto’s gepubliceerd en foto’s met sluitertijden
  
  57
  
  langer dan de periode van de geluidsgolf. De verschijnselen die in deze studie
  
  58
  
  beschreven worden, vinden meestal plaats binnen een enkele periode. Bovendien zijn
  
  59
  
  de verschijnselen niet radiaal symmetrisch. Daardoor zijn eendimensionale fotografie
  
  60
  
  en fotografie met ‘lange’ sluitertijden beperkt qua voorspellend vermogen van
  
  61
  
  belgedrag.
  62
  63
  
  De schil
  
  64
  
  Aangezien contrastbellen een schilletje hebben, moet hiermee rekening gehouden
  
  65
  
  worden bij de fysische beschrijving van het oscilleren. In bestaande modellen worden
  
  66
  
  hiertoe de fysische grootheden schilstijfheid en schilfrictie gebruikt. Deze grootheden
  
  67
  
  worden bepaald door metingen aan de hand van de hoeveelheid contrastmiddel. Uit
  
  68
  
  deze studie echter lijkt te volgen dat schileigenschappen van contrastbellen onderling
  
  69
  
  kunnen verschillen, aangezien optisch identieke bellen een verschillende maximale
  
  70
  
  expansie kunnen vertonen (zie figuur 2).
   71
  
  De aanwezigheid van een schil blijkt minder van belang te zijn voor de verschijnselen
  
  72
  
  die waargenomen worden bij contrastbellen in een ultrageluidsveld met een hoge
  
  73
  
  akoestische amplitude: de fysische mechanismen van microbelfusie (figuur 3), -
  
  74
  
  fragmentatie, -translatie en -jetten (figuur 4) zijn vergelijkbaar met de mechanismen
  
  75
  
  voor vrije gasbellen die duizend keer zo groot zijn. Door de hoge snelheid van de
  
  76
  
  camera’s is dit de eerste studie waarin zich herhalende microbelfusie en -fragmentatie
  
  77
  
  is waargenomen (zie figuur 5). Onregelmatige vormen van bellen in een geluidsveld
  
  78
  
  werden voorheen geïnterpreteerd en gepubliceerd als modes van vorminstabiliteit van
  
  79
  
  de bel. Deze vormen kunnen echter toegeschreven worden aan de fusie van bellen of
  
  80
  
  belfragmenten.
  81
  82
  
  Microbelfusie
  
  83
  
  Het dunner worden van de dunne vloeistoffilm die bellen van elkaar scheidt, werd
  
  84
  
  berekend met de Reynolds-vergelijking. De berekende tijden totdat de film knapt voor
  
  85
  
  bellen met een schilletje zijn te lang om overeen te komen met optische
  
  86
  
  waarnemingen van fusie van microbellen met een lipideschil. Deze observaties
  
  87
  
  kunnen wel verklaard worden wanneer de schillen zich gedragen als oppervlakken
  
  88
  
  waarlangs stroming vrij plaats kan vinden (mobiele oppervlakken). Hierdoor worden
  
  89
  
  de theoretische drainagetijden met meer dan een factor drie verkort. Deze theorie is
  
  90
  
  geverifieerd met optische waarnemingen van fusie van vrije gasbellen.
   91
  92
  
  Sonisch kraken
  
  93
  
  Op grond van akoestische metingen werd er voorheen aangenomen dat gas uit
  
  94
  
  contrastbellen kan ontsnappen. In deze studie is aangetoond dat we onder invloed van
  
  95
  
  ultrageluid gas kunnen laten ontsnappen uit contrastbellen met een rigide schil
  
  96
  
  bestaande uit een eiwitlaag. Na dit zogeheten sonisch kraken lost het vrije gas op in de
  
  97
  
  vloeistof. De snelheid waarmee een vrije gasbel oplost is afhankelijk van de
  
  98
  
  omgevingsdruk. Daarom kan het laten ontsnappen van gas uit schillen in de nabije
  
  99
  
  toekomst een toepassing vinden in niet-invasieve drukmeting: Het bepalen van
  
  100
  
  overdruk is in principe in vivo mogelijk aan de hand van de verandering in
  
  101
  
  akoestische respons van een oplossende vrije gasbel met de grondtoon (de zelfde toon
  
  102
  
  wordt ontvangen als uitgezonden). Drukverschillen van 50 millimeter kwikdruk
  
  103
  
  kunnen worden onderscheiden. In de medische diagnostiek is een kleinere resolutie
  
  104
  
  wenselijk. Om de gevoeligheid van bovengenoemde meetmethode te verbeteren,
  
  105
  
  zouden andere gassen dan lucht kunnen worden gebruikt. Aangezien ondertonen (er
  
  106
  
  wordt naar een twee keer zo lage toon geluisterd als wordt uitgezonden) gevoeliger
  
  107
  
  zijn voor een verandering in de belgrootte dan, kan bovendien gebruik gemaakt
  
  108
  
  worden van het luisteren naar ondertonen van de vrije gasbel om de halve
  
  109
  
  resonantiegrootte te markeren. Op deze manier kunnen drukverschillen van slechts 11
  
  110
  
  millimeter kwikdruk bepaald worden.
  111
  
  De waargenomen verschijnselen zijn mogelijk klinisch toepasbaar in ultrasone
  
  112
  
  afbeelding, drukmeting, tumordetectie, doorbloedingsbepaling, celvernietiging (lysis),
  
  113
  
  koppeling van microbellen aan witte bloedlichaampjes voor het opsporen van zieke
  
  114
  
  plekken en gerichte medicijnbezorging.
   115
  
  116
  117
  118
  119
  
  Figuurbijschriften
  
  tijd
  
  2 µs
  
  -60 kPa
  
  0 kPa
  
  60 kPa
  b–h
  a
  
  akoestische druk
  120
  121
  
  Figuur 1: Hogesnelheidsfoto’s van twee oscillerende microbellen met een
  
  122
  
  rustdiameter van 6 µm. De beelden a t/m h zijn met gelijke intervallen geschoten
  
  123
  
  tijdens een enkele ultrageluidcyclus die schematisch weergegeven is. Frame a is voor
  
  124
  
  aankomst van de geluidsgolf vastgelegd. De tijd tussen de overige frames is 0,33 µs.
  125
  
  De belichtingstijd per frame is 10 ns. Ieder frame komt overeen met 88 x 58 µm2.
  2
  
  1
  a
  
  3
  
  b
  
  126
  
  127
  128
  129
  
  Figuur 2: Hogesnelheidsfoto’s van drie expanderende microbellen met een
  
  130
  
  rustdiameter (frame a) van 4 µm. Het maximale verschil in expansie (frame b)
  
  131
  
  bedraagt 28%. Ieder frame komt overeen met 55 x 45 µm2.
  132
  
  133
  
  134
  135
  136
  
  Figuur 3: Hogesnelheidsfoto’s van fuserende microbellen tijdens expansie. Interframe
  
  137
  
  tijd is 0,33 µs. Ieder frame komt overeen met 21 x 21 µm2.
  138
  
  139
  
  140
  141
  142
  
  Figuur 4: Hogesnelheidsfoto van jetting: een microbel gedraagt zich als een
  
  143
  
  microïnjectienaald. Vanwege de snelle contractie van een bel nabij een (cellulose)
  
  144
  
  wandje treedt er een asymmetrie op. Door impulsbehoud mondt deze asymmetrie uit
  
  145
  
  in een trechtervormige, protruderende vloeistofkolom (jet) van 60 femtoliter. Het
  
  146
  
  beeld komt overeen met 38 x 30 µm2. De theoretische jet-ontwikkeling is berekend
  
  147
  
  met een boundary-integral methode door Emmanuel Ory, Sovelletun
  
  148
  
  Termodynamiikan laboratorio, Teknillinen Korkeakoulu, Espoo, Finland. Een
  
  149
  
  uitgebreidere beschrijving van dit jetting-verschijnsel wordt gegeven in M. Postema,
  
  150
  
  A. van Wamel, G. Schmitz, N. de Jong, “Slingerende bellen, gerichte
  
  151
  
  medicijnbezorging en microïnjectienaalden”, Klinische Fysica, no. 1, 2005 (in druk).
   152
  
  153
  
  154
  
  5432 1
  
  4321 8
  
  6 7 8
  a
  b
  
  5 6
  c
  
  d
  
  e
  
  f
  
  7
  g
  
  h
  
  155
  156
  
  Figuur 5: Hogesnelheidsfoto’s van fragmenterende en fuserende microbellen tijdens
  
  157
  
  een enkele ultrageluidcyclus. Interframe tijd is 0,33 µs. Ieder frame komt overeen met
  
  158
  
  23 x 23 µm2.
  159
  
  160
  
  1
  
  5
  
  9
  
  2
  
  6
  
  10
  
  3
  
  7
  
  11
  
  4
  
  8
  
  12
  
  161
  162
  163
  
  Figuur 6: Hogesnelheidsfoto’s van sonisch kraken. In de expansie-fase (vanaf frame
  
  164
  
  3) ontsnapt gas uit de linkerbovenhoek van een contrastbel met albumineschil. De bel
  
  165
  
  heeft zich losgemaakt van de schil in frame 11. Interframe tijd is 0,1 µs. Ieder frame
  
  166
  
  komt overeen met 19 x 19 µm2. De resultaten van het sonisch kraken van microbellen
  
  167
  
  worden uitgebreid beschreven in M. Postema, A. Bouakaz, M. Versluis, N. de Jong,
  
  168
  
  “Ultrasound-induced gas release from contrast agent microbubbles”, IEEE
  
  169
  
  Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control vol. 52, 2005 (in
  
  170
  
  druk).
  