title: Protection de la microcirculation pendant une chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle
text: Le chapitre 7 décrit la relation entre le glycocalix endothélial et la perfusion microcirculatoire durant la chirurgie cardiaque. Chez des patients subissant une chirurgie sans CEC, ou une chirurgie sous CEC avec flux pulsé ou non-pulsé, nous avons investigué les dimensions du glycocalix endothélial en utilisant une technique d’imagerie sublinguale évaluant les dimensions du glycocalix. Dans les deux groupes subissant une chirurgie sous CEC, les dimensions du glycocalix ont diminué après le départ en CEC, alors qu’une récupération après déconnection de la CEC n’a été observée qu’après CEC pulsatile. La chirurgie sans CEC n’a pas été associée à une réduction des dimensions du glycocalix. En outre, nous avons trouvé une corrélation entre les dimensions du glycocalix et la densité de vaisseaux perfusés dans la microcirculation, suggérant que les dimensions réduites du glycocalix endothélial sont associés avec une perfusion capillaire altérée chez les patients subissant une chirurgie cardiaque. Dans le chapitre 8, un modèle de CEC sur le rat avec une préparation du muscle crémaster pour investigation de la microcirculation a été décrit. Le rôle de l’hémodilution dans le développement de l’altération de la microcirculation durant la CEC a été investigué. Les rats ont subi soit une CEC, soit une hémodilution aigue jusqu’à un hématocrite similaire, soit une fausse procédure simulée. La perfusion microcirculatoire fut non altérée dans ce dernier groupe. Le départ en CEC a conduit à une réduction de 40% de capillaires perfusés, et seulement une faible récupération une heure après déconnection de la CEC. L’hémodilution aigue seule a conduit à une diminution mineure et temporaire de la perfusion microvasculaire. La CEC a induit une augmentation la réponse inflammatoire et de l’activation endothéliale comparativement à l’hémodilution. En plus la souffrance rénale évaluée histologiquement a été accrue à l’issue de la CEC. Nous avons conclu que l’hémodilution ne peut pas totalement expliquer l’altération de la perfusion microcirculatoire induite par la CEC, et ne constitue seulement qu’un contributeur mineur et temporaire. Dans le chapitre 9 nous avons fait l’hypothèse que la fuite vasculaire durant la CEC est un contributeur majeur de la perfusion capillaire perturbée, et que la diminution des fuites vasculaires préserve la perfusion microcirculatoire. Avant la CEC, des rats ont été randomisés entre un traitement par imatinib, connu pour ses effets protecteurs sur la barrière endothéliale dans des conditions septiques, ou un placebo. La perfusion microcirculatoire
  
  Résumé français | 221 R
  
  R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39
  
  du muscle crémaster a montré une diminution significative à l’issue du démarrage en CEC suite au traitement placebo, là où l’imatinib a conduit à une préservation de la perfusion microvasculaire. Parallèlement, la fuite vasculaire a diminué dans de nombreux organes sous imatinib et en parallèle à une réduction des besoins en fluide durant et après la CEC. En outre, les marqueurs de souffrance rénale et pulmonaire étaient plus faibles chez les rats traités par imatinib comparativement à ceux traités par placébo. Ces résultats suggèrent que la fuite vasculaire contribue de façon importante à l’altération de la perfusion microvasculaire durant la CEC, et que la réduction de la dysfonction de la barrière endothéliale améliore la perfusion de la microcirculation, les marqueurs de souffrance d’organ et réduit les besoins en fluide de remplissage. Dans le chapitre 10 les principaux résultats de cette thèse sont discutés, de même que les considérations méthodologiques des études effectuées et les possibles directions futures de recherche. Nous proposons un modèle à deux têtes du développement des perturbations aigues de la perfusion microcirculatoire et de l’oxygénation tissulaire défaillante durant la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle. La réponse inflammatoire générée par l’exposition du sang au circuit extracorporel conduit à l’activation de l’endothélium et à la fuite vasculaire ayant pour résultat la réduction du nombre de capillaires perfusés. L’hémodilution concomitante aggrave en plus l’oxygénation tissulaire par le biais d’un apport réduit en oxygène. Nous concluons que la dysfonction microcirculatoire au cours de la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle est principalement attribuée à une augmentation de la fuite vasculaire due à une dysfonction inflammatoire de la barrière endothéliale. Le flux pulsé durant la circulation extracorporelle et le traitement par imitanib sont tous les deux des interventions prometteuses pour l’amélioration de la perfusion microcirculatoire et la réduction des dysfonctions aigues d’organes en chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle.
  
  222 | Résumé français Acknowledgements
  
  The current thesis is the result of many years of hard work that has come with plenty of setbacks, but also with a great learning experience, a lot of challenges and fantastic colleagues. Many people have contributed to the current thesis, and I would like to thank them in the following chapter. Prof.dr. C. Boer, beste Christa, toen ik in 2008 jou voor het eerst ontmoette, was jij net gestart met het van nul af aan opzetten van onderzoeksprojecten. Inmiddels terugkijkend, is het ongelooflijk wat je sindsdien bereikt heb. Jouw vindingrijkheid, verbindende kracht en doorzettingsvermogen hebben daarbij een centrale rol gespeeld. Ik ben dan ook zeer gelukkig hieraan mee te hebben mogen doen. Het inspireren en enthousiasmeren van jonge onderzoekers is een buitengewone gave van je. Na een bezoek aan jou stapte ik altijd met hernieuwde energie en vol leuke ideeën de kamer uit. Uniek is de manier waarop jij wetenschappelijk prestaties met de sociale betrokkenheid bij jouw onderzoeksgroep weet te combineren. Ik heb uitstekende herinneringen aan de borrels en de barbecues, maar vooral aan jouw en onze trips naar Angers, waarvan ik de tel inmiddels kwijt ben. Jouw bijdrage aan het huidige proefschrift en mijn beginnende wetenschappelijke vorming is onbeschrijflijk groot, en ik hoop dat er nog veel mooie herinneringen mogen volgen. Prof.dr. C. Baufreton, cher Christophe, ton vision critique sur les études et ton grande connaissance sur la littérature de la chirurgie cardiaque ont été très importants pour cette thèse et également pour mon développement professionnel. Pendant mes séjours à Angers, j’ai beaucoup apprécié nos discussions et surtout les diners et les vins extraordinaires chez vous à Angers ou La Baule. Je veux te remercier pour ta supervision et ton aide pendant les dernières années. Dr. A.B.A. Vonk, beste Alexander, jouw ideeën over pulsatiliteit hebben aan de basis gestaan van een groot deel van dit proefschrift. Jouw analytisch vermogen alsmede het vermogen om complexe zaken simpel uit te leggen heb ik altijd uiterst op prijs gesteld. De combinatie van kliniek en wetenschap is jou op het lijf geschreven. Dank voor de begeleiding, z
  
  wetenschappelijk als daarbuiten. Dr. G.P.
  
  van Nieuw Amerongen
  
  , beste Geerten, hoewel jij pas op een later moment betrokken raakte bij dit
  
  proef
  
  schrift, weerhield dit jou niet om op het resterende deel jouw uiterste precisie toe te passen. Helaas is er voor de wetenschap een toponderzoeker verloren gegaan, maar ik ben er zeker van dat je in jouw nieuwe vak minstens net zoveel goeds zal betekenen voor de samenleving. Heel veel succes gewenst.
  
  Acknowledgements | 223 A R1 R2 R3
  
  R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14
  
  R
  
  15 R16 R17
  
  R
  
  18
  
  R
  
  19
  
  R
  
  20
  
  R
  
  21
  
  R
  
  22
  
  R
  
  23
  
  R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 All members of the thesis committee, prof.dr. H. Oudemans – van Straaten, prof.dr. P. Abraham, prof.dr. P. Asfar, prof.dr. D. van Dijk, prof.dr. J.W.M. Niessen en dr. M. van Meurs, I would like to thank all of you for the critical lecture of this thesis and the participation in the opposition at the thesis defence. Prof.dr. S.A. Loer, ik wil u bedanken voor al uw ondersteuning vanaf het moment dat ik als onderzoeksstudent bij uw afdeling kwam. De laatste jaren was u tevens mijn opleider, waarbij u zoveel mogelijk trachtte de combinatie van onderzoek en opleiding te faciliteren. U was altijd verbazingwekkend goed op de hoogte van de voortgang van het onderzoek en bij moeilijkheden met onze experimentele studies wist u mij altijd aan te moedigen en goede oplossingen aan
  
  dragen. Prof.dr. P. Asfar, cher Pierre, quand je suis arrivé en 2010 dans ton laboratoire, j’ai remarqué que ta manière de travailler était plutôt Néerlandaise que Française. Plus orientée vers les résultats que vers les processus, et avec une opinion forte. Un peu surprenant, même pour moi, je suis revenu à Angers en 2013. Ce stage clinique n’a pas toujours été facile, mais ta patience et ta volonté d’enseigner étaient grands, et m’ont beaucoup apporté, cliniquement et scientifiquement. En dehors de l’hôpital, les nombreux kilomètres en vélo et les soirées chez vous resteront des souvenirs fantastiques. Je n’avais alors aucun doute sur la possibilité de passer quatre mois de plus à Angers comme interne. Là, j’ai vu encore plus clairement que ta connaissance médicale n’était égalée que par ton acuité d’analyse. Je te remercie pour toutes les expériences inoubliables. Prof.dr. D. Henrion, cher Daniel, non seulement tu es un grand chercheur, mais aussi un homme très sympathique. Merci pour m’avoir accueilli dans ton laboratoire et pour toutes ces réunions formatrices pendant mes stages à Angers. De anesthesiologen en mijn collega anesthesiologen in opleiding van het VUmc, dank voor de mooie samenwerking van de afgelopen jaren, de interesse voor mijn onderzoek en de steun voor het afronden van het dit proefschrift! In het bijzonder de cardio-anesthesiologen van het VUmc, Deirdre, Suzanne, Hans, Herman, Jan, Patrick, Peter en Sjoerd. Onze microcirculatiemetingen op OK vonden onhandig genoeg letterlijk in jullie werkterrein plaats. Toch waren jullie altijd bereid om mee te helpen met de metingen of om uitleg te geven over het prachtige vak. Hartelijk dank voor de samenwerking! Dr. L. A. Schwarte, beste Lothar, bedankt voor jouw ondersteuning en expertise bij het opzetten van
  
  oxygenatiemetingen in de microcirculatie in ons dierlab. 224 | Acknowledgements
  
  De cardiochirurgen, Alexander, Douglas, Evert, Rien en Stefan. Als een van de eerste onderzoeksstudenten die regelmatig bij jullie operaties was, moet mijn aanwezigheid voor jullie een lichte verstoring van de routine geweest zijn. Desondanks was ik altijd welkom, ook op de moeilijke momenten. Bedankt voor het mogelijk maken van onze klinische studies. De perfusionisten, Dennis, Ko, Mike, Renard, Reggie, Wim en in het bijzonder Lerau, jullie hulp speelde een grote rol in onze klinische studies en bij de opzet van het hartlongmachine model in de rat. Het is duidelijk, Lerau, dat jouw vaardigheden in de kliniek (en in de vignoble) veel beter tot zijn recht komen dan in het dierlab. De onderzoeksstudenten die hebben meegeholpen aan de studies van dit proefschrift, Els, Ivan, Lotte, Martijn, Melissa, Thomas en Yunus. Dankzij jullie was het mogelijk dat we de vaart hielden in de lopende studies terwijl ik coschappen liep of als ik in Frankrijk zat. Hartelijk dank voor jullie inzet voor de studies van dit proefschrift! Dr. B. Atasever, beste Bektas, het lijkt alweer eeuwen geleden dat jij mij als tweedejaars student op sleeptouw nam voor onze eerste studie op de operatiekamers. Bedankt voor de begeleiding en de vele leuke gesprekken. Het secretariaat van de anesthesiologie, Allyson, Godelieve, Inez en Noëlle, jullie zijn niet alleen voor het functioneren van de afdeling van groot belang, maar ook voor het de voortgang van mijn onderzoek (en zeker ook opleiding). Inez, alles wat ikzelf niet besteld of geregeld kreeg, was bij jou altijd zo voor elkaar. Dank voor de samenwerking. Het secretariaat van de cardiochirurgie, Bianca, Carla en Ricky. Ik herinner me nog altijd de meegestuurde koekjes toen ik in het lab in Angers ju
  
  llie
  
  pakket
  
  je opende
  
  . Het is tekenend voor
  
  jullie
  
  
  
  warmte
  
  en
  
  niet
  
  -a
  
  flat
  
  ende
  
  interesse, zelfs na al die jaren. Bedankt voor jullie ondersteuning
  
  . Alle medewerkers van de Intensive Care Volwassenen van het VUmc, bed
  
  ankt
  
  voor
  
  de medewerking
  
  aan de klinische studies van het huidige proefschrift, maar ook voor mijn latere opleiding. Toutes les collègues à l’animalerie de l’Université d’Angers, en particulier Frédéric, Florian, Mathilde, Mélanie et Lionel, merci pour leur accueil chaleureux, les viennoiseries des vendredis matins, et toute
  
  votre aide
  
  , même quand ma maitrise du Français était affreuse à
  
  
  
  cette 
  
  époque. Grâce 
  
  à
  
  votre aide, j’ai passé un stage très agré
  
  able, appris
  
  un peu
  
  de
  
  Français
  
  , et posé
  
  les bases pour le retour en clinique et les études expérimentales de cette thèse. Les réanimateurs médicaux, Achille, Alain, Marc, Nicolas, Satar, Vincent, et toutes les personnels de réanimation médicale du Centre Hospitalier Universitaire d’Angers. Je suis très content d’avoir eu la possibilité de passer deux stages dans votre département. Ce fut une expérience extrêmement formatrice de point de vue médical, ainsi que très agréable. Du premier moment, comme externe, au dernier moment, comme interne, je me suis senti le
  
  Acknowledgements | 225 A R1 R2
  
  R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39
  
  bienvenu (contrairement aux préjugés connus). Merci pour cette période mémorable et ces excellents souvenirs. Dr. F. de Lange, beste Fellery, jouw cardio-anesthesiologische kennis en ervaring met het hartlongmachine model in de rat waren van onschatbare
  
  waarde
  
  voor dit proefschrift. Daarnaast waren jouw bezoekjes aan ons lab altijd goed voor veel gezelligheid. Maar meest van al waardeer ik jouw immer positieve instelling. Dank voor al jouw ondersteuning! Dr. J. Bastiaanse, beste Jacqueline, bedankt voor jouw hulp met het opzetten van intravitaalmicroscopie van de cremasterspier bij de rat was van grote waarde voor het verdere verloop van onze experimentenseries. Dr.
  
  P.
  
  Borgdorff, beste Piet, het door jou met veel zorg opgezette lab waar ik in terecht kwam, was een perfecte basis om onze studies te beginnen. Ik heb bewondering voor jouw bevlogenheid en de passie voor cardiovasculair onderzoek, tot op hoge leeftijd (edoch niet geestelijk!). Een groot deel van de vaardigheden voor het uitvoeren van dierexperimenteel onderzoek heb ik van jou mogen leren, waarvoor ik je zeer dankbaar ben. Prof.dr. J.W.M. Niessen, beste Hans, hoewel de schoonheid van het vak pathologie tijdens de studie aan mij voorbij was gegaan, ben ik het dankzij jou later alsnog gaan zien en waarderen. Altijd kon je op korte termijn tijd vrijmaken voor een gezamenlijke beoordeling van de coupes, en daar wist je altijd ook een waardevol onderwijsmoment voor mij van te maken. Prof.dr. G.J. Tangelder, beste Geert-Jan, niet alleen als voormalig afdelingshoofd van de Fysiologie, maar vooral ook als expert op microcirculatie-onderzoek heb ik veel van u mogen leren. Uw gedrevenheid voor onderzoek doen en onderwijs geven, in combinatie met het verbinden van de prekliniek met de kliniek is uniek. Uw betrokkenheid bij de opstartfase van onze labstudies was niet alleen erg waardevol maar ook zeer aangenaam. Anouk, Charissa, Rob (Anesthesiologie), Henk, Micha, Peter en Sjoerd (F
  
  MT
  
  ), Aimée, Andreas, Duncan, Ed, Hans, Jan, Jurjan, Sylvia (F
  
  ysiologie
  
  ), Ibrahim en Mark (Pathologie) jullie hebben mij op verschillende manieren geholpen bij de opzet en uitvoer van de labstudies. De overgang naar het lab was een geheel nieuwe ervaring voor mij als geneeskundestudent en later als arts-assistent. Dankzij jullie is deze periode voor mij een stuk soepeler en aangenamer verlopen en kijk ik er met veel plezier op terug. Rianne, ik heb jouw veelzijdigheid en jouw centrale rol in jullie lab van enige afstand mogen aanschouwen, maar desondanks kan ik wel zeggen dat het uniek is. Gecombineerd met jouw noordelijke nuchterheid is het een groot plezier met je te mogen samenwerken. Dr. M. van Meurs, beste Matijs, weinig mensen kunnen met zoveel enthousiasme over hun vak en hun onderzoek vertellen als jij. Het is tekenend voor jouw passie voor zowel de klinische taken als voor het preklinisch onderzoek. Ik hoop dat we onze samenwerking nog lang voort kunnen zetten.
  
  226 | Acknowledgements
  
  Annemieke, Anouk, Casper, Dirk, Erik,
  
  Jan
  
  , Martijn, Rolf, Tim en Tony en alle medewerkers van het
  
  OK
  
  complex in het Spaarne Ziekenhuis, hartelijk dank voor een fantastisch en onvergetelijk opleidingsjaar bij jullie, maar ook voor de mogelijkheden die ik kreeg om onderwijl aan mijn onderzoek te werken. Mijn teamgenoten en mijn vrienden, in het bijzonder Arnold, Arnoud, Bas, Djurre, Finn, Kasper, Michael, René en Viresh, in de loop der jaren hebben we veel mooie ervaringen meegemaakt. Het waren prachtige belevenissen, en die leverden mij de hoogst noodzakelijke ontspanning en afleiding op om het proefschrift te kunnen voltooien. Ik hoop dat er nog veel van dergelijke momenten mogen komen. Bedankt! Mijn familie, in het bijzonder mijn opa’s en oma’s, hartelijk dank voor jullie steun de afgelopen jaren en voor de interesse in de voortgang van mijn onderzoek. Sophie, de rol van grote zus is jou op het lijf geschreven en vervul jij met verve. Ik ken geen grotere doorzetter of vrijgeviger persoon dan jij, en daar waardeer ik je enorm voor. Bedankt, voor alle support, maar vooral dat je mijn zus bent! Mark, hoewel we zeer verschillende karakters hebben, toch hebben we een hoop dezelfde hobby’s. Het is mooi om te zien hoe jij voor veel keuzes in deze hobby’s een compleet andere benadering heb dan ik. Ik vraag me dan ook af of ik ooit een groter opportunist als pointguard (of wielrenner, of automobilist) heb zien rondlopen. Toch denk ik met heel goede herinneringen terug aan de tijd als teamgenoten bij Lely. Het wordt snel weer tijd voor een vervolg op de GUMITs, Mallorca of New York! Gaby en Henk, ik kon geen betere ouders wensen dan jullie. Zelfstandigheid indien mogelijk, en ondersteuning indien nodig, waar of wanneer dan ook. Jullie gezamenlijk aantal bezoekjes bij mij in Angers staan inmiddels in de dubbele cijfers en dat is kenmerkend voor jullie support. De aanmoediging en soms een kritische noot waren dan ook zeer belangrijk in de voortgang van dit proefschrift. Zonder jullie had ik dit nooit kunnen volbrengen, en jullie bezetten dan ook de laatste en belangrijkste plek in dit dankwoord. Enorm veel dank!
  
  A Acknowledgements | 227 R1 R
  
  2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34
  
  R
  
  35
  
  R
  
  36
  
  R
  
  37
  
  R38 R39 228 | List of publications List of publications 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
  
  Koning NJ, Atasever B, Vonk AB, Boer C. The effects of pulsatile cardiopulmonary bypass on microcirculatory perfusion: perspectives from a null-result study. J Cardiothorac Vasc Anesth 2011; 25: e24. Koning NJ, Vonk AB, van Barneveld LJ, Beishuizen A, Atasever B, van den Brom CE, Boer C. Pulsatile flow during cardiopulmonary bypass preserves postoperative microcirculatory perfusion irrespective of systemic hemodynamics. J Appl Physiol 2012; 112: 1727-34. Koning NJ, Boer C. Reply to Pancheva, Panchev, and Pancheva. J Appl Physiol 2013; 114: 1759. Koning NJ, Stens J, Atasever B, Boer C. Perioperatieve veranderingen in de perfusie en oxygenatie van de microcirculatie.NTvA 2013;26: 18-23. Koning NJ, Atasever B, Vonk AB, Boer C. Changes in Microcirculatory Perfusion and Oxygenation During Cardiac Surgery With or Without Cardiopulmonary Bypass. J Cardiothorac c Anesth 2014; 28: 1331-1340. Koning MV, Koning NJ, Koning HM, van Kleef M. Relationship between Sensory Stimulation and Side Effects in Percutaneous Radiofrequency Treatment of the Trigeminal Ganglion. Pain Pract 2014; 14: 581-7. Koning NJ, Vonk AB, Meesters MI, Oomens T, Verkaik M, Jansen EK, Baufreton C, Boer C. Microcirculatory perfusion is preserved during off-pump but not on-pump cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2014; 28: 336-41. Koning NJ, Simon LE, Asfar P, Baufreton C, Boer C. Systemic microvascular shunting through hyperdynamic capillaries after acute physiological disturbances following cardiopulmonary bypass. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014; 307: H967-75. Hoefeijzers MP, Ter Horst LH, Koning NJ, Vonk AB, Boer C, Elbers PW. The Pulsatile Perfusion Debate in Cardiac Surgery: Answers From the Microcirculation? J Cardiothorac Vasc Anesth 2015; 29: 761-7.
  
  List of publications | 229 L R1
  
  R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39
  
  10. Stens J, de Wolf SP, van der Zwan RJ, Koning NJ, Dekker NA, Hering JP, Boer C. Microcirculatory perfusion during different perioperative haemodynamic strategies. Microcirculation 2015; 22: 267-75. 11. Koning MV, Koning NJ, Koning HM. Reduced Effect of Percutaneous Retrogasserian Glycerol Rhizolysis in Trigeminal Neuralgia Affecting the Third Branch. Pain Practice 2015; 15: 217-22. 12. Koning NJ, Vonk AB, Vink H, Boer C. Side-by-Side Alterations in Glycocalyx Th and Perfused Microvascular Density During Acute Microcirculatory Alterations in Cardiac Surgery. Microcirculation 2016; 23: 69-74. 13. Koning NJ, Overmars MA, van den Brom CE, van Bezu J, Simon LE, Vonk AB, Girbes AR, van Nieuw Amerongen GP, Boer C. Endothelial hyperpermeability after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass as assessed using an in vitro bioassay for endothelial barrier function. Br J Anaesth 2016; 116: 223-32. 14. Koning NJ, de Lange F, Vonk AB, Ahmed Y, van den Brom CE, Bogaards S, van Meurs M, Jongman RM, Schalkwijk CG, Begieneman MP, Niessen HW, Baufreton C, Boer C. Impaired microcirculatory perfusion in a rat model of cardiopulmonary bypass: the role of hemodilution. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2016; 310:H550-8. 15. Souday V, Koning NJ, Perez B, Grelon F, Mercat A, Boer C, Seegers V, Radermacher P, Asfar P. Enriched Air Nitrox Breathing Reduces Venous Gas Bubbles after Simulated SCUBA Diving: A Double-Blind Cross-Over Randomized Trial. PLoS One 2016; 11: e0154761. 16. Meesters MI, Koning NJ, Romijn JW, Loer SA, Boer C. Clinical decision versus thromboelastometry based fresh frozen plasma transfusion in cardiac surgery. Br J Anaesth 2017; 118: 458-459. 230
  
  | List of publications
  
  
  
  Biography
  
  Nick Julius Koning was born on the 20th of June, 1988 in Heemskerk, the Netherlands. Following graduation from high school in 2006 at “OSG Piter Jelles” in Leeuwarden (cum laude), he started studying medicine at the VU University Medical Center in Amsterdam. During his studies, he participated in the Honours Programme and started doing research at the Department of Anesthesiology under the supervision of prof.dr. C. Boer in 2009. In 2010, he performed a five month research internship in France at the Université d’Angers, supervised by prof.dr. C. Baufreton (Department of Cardiovascular Surgery), where the basis for the experimental studies of the current thesis was formed. Nick continued his research as a parttime PhD student besides his medical studies under the shared supervision of professors Boer and Baufreton. He received awards for the best oral presentation at the 2012 scientific meetings of the Dutch Society for Anesthesiology and of the Dutch Society for Microcirculation and Vascular Biology. He completed his medical studies in 2013 after spending the last four months at the “Département de Réanimation Médicale et Medicine Hyperbare, Centre Hospitalier Universitaire d’Angers” (chair prof.dr. A. Mercat) for a clinical internship as “externe” under guidance of prof.dr. P. Asfar. In 2014, he started his residency in Anesthesiology at the VU University Medical Center (chair prof.dr. S.A. Loer) and continued his training program at the Spaarne Ziekenhuis in Hoofddorp (supervision Drs. C.W.P. Van der Hoeven and Drs. E.L.V.M.M. Wiewel) in 2015. In 2016, he spent another four months in Angers at the Medical Intensive Care, this time as “interne”, as a part of his residency training. He thereafter continued his Anesthesiology formation in Amsterdam. B Biography | 231 R1
  
  R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R
  
  32
  
  R
  
  33
  
  R
  
  34
  
  R
  
  35
  
  R
  
  36
  
  R
  
  37 R38 R39
  
  Nick Julius KONING
  
  Protection of the microcirculation during cardiac surgery with cardiopulmonary bypass Résumé Abstract
  
  La chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle conduit à une altération de la perfusion de la microcirculation, qui peut contribuer de façon importante à la dysfonction d’organe postopératoire. Cette thèse rassemble des études cliniques et animales, dont le but était d’investiguer les mécanismes expliquant la dysfonction microcirculatoire en chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle. En outre nous avons eu pour but d’évaluer deux stratégies thérapeutiques pour la préservation de la perfusion microcirculatoire au cours de la circulation extracorporelle : l’utilisation d’un flux pulsé comparativement à un flux non pulsé conventionnel durant la circulation extra-corporelle, et le traitement par imatinib dans le but de réduire la fuite vasculaire en inhibant la dysfonction de la barrière endothéliale. Cardiac surgery with cardiopulmonary bypass leads to impaired perfusion of the microcirculation, which may be an important contributor to postoperative organ dysfunction. This thesis combines clinical and animal studies that aimed to investigate the mechanisms underlying microcirculatory dysfunction in cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Moreover, we aimed to evaluate two treatments strategies for preservation of microcirculatory perfusion during cardiopulmonary bypass: the use of pulsatile flow as compared to the conventional nonpulsatile flow during cardiopulmonary bypass and treatment with imatinib in order to reduce vascular leakage by inhibiting endothelial barrier dysfunction. La thèse actuelle a démontré que la perfusion microcircul est altérée durant et après la chirurgie cardiaque, et que ceci peut être attribué principalement à la dysfonction inflammatoire de la barrière endothéliale et à la fuite vasculaire conséquente. L’hémodilution concomitante en chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle peut s’ajouter et contribuer également à la réduction de la perfusion microcirculatoire et de l’oxygénation. Nous avons montré que l’utilisation d’un flux pulsé durant la circulation extracorporelle améliore la perfusion microcirculatoire en postopératoire comparativement à un flux non-pulsé. Le traitement par imatinib a réduit la dysfonction de la barrière endothéliale et la fuite vasculaire dans notre modèle de circulation extracorporelle sur le rat et a permis de préserver la perfusion microcirculatoire et l’oxygénation durant et après la circulation extra-corporelle. En outre, le traitement par imatinib a permis de diminuer les marqueurs de souffrance rénale, pulmonaire et digestive après circulation extra-corporelle. A partir de nos résultats, la réduction de la fuite vasculaire et l’utilisation d’un flux pulsé durant la circulation extra-corporelle sont des interventions prometteuses pour la prévention des complications postopératoires chez les patients à risque de défaillance d’organe au décours de la chirurgie cardiaque sous circulation extra-corporelle. The current thesis has demonstrated that microcirculatory perfusion is impaired during and after cardiac surgery, and this can be attributed mainly to inflammatory endothelial barrier dysfunction and consequent vascular leakage. Concomitant hemodilution may additionally contribute to reduced microvascular perfusion and oxygenation in on-pump cardiac surgery. We showed that the use of pulsatile flow during cardiopulmonary bypass improves postoperative microvascular perfusion as compared to nonpulsatile flow. Imatinib treatment reduced endothelial barrier dysfunction and vascular leakage in our rat model for cardiopulmonary bypass and resulted in preservation of microcirculatory perfusion and oxygenation during and after extracorporeal circulation. Moreover, imatinib treatment resulted in reduced markers of renal, pulmonary and intestinal injury after cardiopulmonary bypass. Based on our findings, reduction of vascular leakage and use of pulsatile flow during cardiopulmonary bypass are promising interventions for the prevention of postoperative complications in patients at risk for organ failure following cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Mots clés inflammation, microcirculation. Chirurgie cardiaque, circulation
  
  Key Words Cardiac surgery, cardiopulmonary bypass, endothelium, extra-corporelle, endothélium, inflammation, microcirculation.
  
  213 L’Université Bretagne Loire.