None
3.5.2.3.4. In-vivotests op erfelijke mutageniteit in geslachtscellen zoals:



— 


dominant-letaal-mutatietest bij knaagdieren;




— 


overerfbare-translokatietest bij muizen;



3.5.2.3.5. 
In-vivotests op mutageniteit in somatische cellen zoals:



— 


test op chromosoomafwijkingen in beenmergcellen van zoogdieren;



▼M12 —————

▼B



— 


micronucleustest bij erytrocyten van zoogdieren;



3.5.2.3.6. Mutageniteits/genotoxiciteitstests in geslachtscellen zoals:



a) 


Mutageniteitstests:


— 


test op chromosoomafwijkingen in spermatogonia van zoogdieren;




— 


spermatide micronucleustest;






b) 


Genotoxiciteitstests:


— 


Zusterchromatiden-uitwisselingstest in spermatogonia




— 


DNA-herstelsynthesetest (UDS) in zaadcellen





3.5.2.3.7. Genotoxiciteitstests in somatische cellen zoals:



— 


in-vivoherstelsynthesetest (UDS) in levercellen;




— 


zusterchromatiden-uitwisselingstest in beenmergcellen van zoogdieren (SCE);



3.5.2.3.8. In vitro mutageniteitstests zoals:



— 


in-vitrotest op chromosoomafwijkingen in zoogdiercellen;




— 


in-vitrogenmutatietest met zoogdiercellen;




— 


terugmutatietests met bacteriën.
3.5.2.3.9. De indeling van afzonderlijke stoffen wordt gebaseerd op de totale bewijskracht, aan de hand van de mening van deskundigen (zie punt 1.1.1). Wanneer één correct uitgevoerde test voor de indeling wordt gebruikt, moet deze duidelijke, ondubbelzinnige positieve resultaten hebben opgeleverd. Nieuwe, terdege gevalideerde tests mogen eveneens worden gebruikt in de totale in aanmerking te nemen bewijskracht. Er wordt ook rekening gehouden met de relevantie van de in de studie gebruikte blootstellingsroute ten opzichte van de route waarlangs de mens wordt blootgesteld.
3.5.3.   Indelingscriteria voor mengsels

3.5.3.1.   Indeling van mengsels wanneer gegevens over alle of sommige bestanddelen beschikbaar zijn


3.5.3.1.1. Het mengsel wordt als mutagene stof ingedeeld wanneer ten minste één bestanddeel als mutagene stof van categorie 1A, 1B of 2 is ingedeeld en ten minste in een hoeveelheid van de in tabel 3.5.2 vermelde algemene concentratiegrens voor respectievelijk categorie 1A, categorie1B en categorie 2 aanwezig is.
▼M4









Tabel 3.5.2.
 Algemene concentratiegrenzen voor als mutageen in geslachtscellen ingedeelde bestanddelen van een mengsel waarbij het mengsel wordt ingedeeld









Bestanddeel ingedeeld in:


Concentratiegrenzen waarbij het mengsel wordt ingedeeld voor:




Mutageen, categorie 1


Mutageen, categorie 2




Categorie 1A


Categorie 1B




Mutageen, categorie 1A


≥ 0,1 %


—


—




Mutageen, categorie 1B


—


≥ 0,1 %


—




Mutageen, categorie 2


—


—


≥ 1,0 %






▼B

Noot:
De concentratiegrenzen in bovenstaande tabel zijn van toepassing op vaste stoffen en vloeistoffen (gewichtspercent) alsmede op gassen (volumepercent).
3.5.3.2.   Indeling van mengsels wanneer gegevens over het mengsel als geheel beschikbaar zijn


3.5.3.2.1. De indeling van mengsels wordt gebaseerd op de beschikbare testgegevens over de afzonderlijke bestanddelen van het mengsel, met gebruikmaking van de concentratiegrenzen voor de bestanddelen die als mutageen in geslachtscellen zijn ingedeeld. Per geval kan worden overwogen testgegevens over mengsels voor de indeling te gebruiken wanneer die effecten aantonen die niet uit de beoordeling op basis van de afzonderlijke bestanddelen blijken. In dergelijke gevallen moet aangetoond zijn dat uit de testresultaten voor het mengsel als geheel een conclusie kan worden getrokken, rekening houdend met de dosis en andere factoren zoals duur, waarnemingen, gevoeligheid en statistische analyses van testsystemen voor mutageniteit in geslachtscellen. Passende documentatie die de indeling onderbouwt, wordt bewaard en op verzoek ter beschikking gesteld om te worden bestudeerd.
3.5.3.3.   Indeling van mengsels wanneer geen gegevens over het mengsel als geheel beschikbaar zijn: extrapolatieprincipes


3.5.3.3.1. Wanneer het mengsel zelf niet op gevaar voor mutageniteit in geslachtscellen is getest, maar wel voldoende gegevens over de afzonderlijke bestanddelen en over soortgelijke geteste mengsels beschikbaar zijn (waarvoor punt 3.5.3.2.1 geldt) om de gevaren van het mengsel adequaat te typeren, worden deze gegevens gebruikt overeenkomstig de extrapolatieregels in punt 1.1.3.
 3.5.4.   Voorlichting over de gevaren


3.5.4.1. Voor stoffen en mengsels die aan de criteria voor indeling in deze gevarenklasse voldoen, worden de in tabel 3.5.3 vermelde etiketteringselementen gebruikt.
▼M4









Tabel 3.5.3.
Etiketteringselementen voor mutageniteit in geslachtscellen








Indeling


Categorie 1
(Categorie 1A of 1B)


Categorie 2




GHS-pictogrammen














Signaalwoord


Gevaar


Waarschuwing




Gevarenaanduiding


H340: Kan genetische schade veroorzaken (blootstellingsroute vermelden indien overtuigend bewezen is dat het gevaar bij andere blootstellingsroutes niet aanwezig is)


H341: Verdacht van het veroorzaken van genetische schade (blootstellingsroute vermelden indien overtuigend bewezen is dat het gevaar bij andere blootstellingsroutes niet aanwezig is)




Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. preventie


P201
P202
P280


P201
P202
P280




Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. reactie


P308 + P313


P308 + P313




Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. opslag


P405


P405




Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. verwijdering


P501


P501






▼B

3.5.5.   Aanvullende overwegingen bij de indeling

Er wordt steeds algemener aanvaard dat het proces van door chemische stoffen geïnduceerde tumorvorming bij mensen en dieren leidt tot genetische veranderingen, bijvoorbeeld in proto-oncogenen en/of tumorsuppressorgenen van somatische cellen. Het aantonen in vivo van mutagene eigenschappen van stoffen in somatische en/of geslachtscellen bij zoogdieren kan dan ook gevolgen hebben voor de potentiële indeling van deze stoffen als kankerverwekkend (zie ook Kankerverwekkendheid, punt 3.6, punt 3.6.2.2.6).
3.6.   Kankerverwekkendheid

3.6.1.   Definitie


3.6.1.1. Onder „kankerverwekkende stoffen” worden verstaan stoffen en mengsels die kanker veroorzaken of de incidentie van kanker doen toenemen. Ook stoffen die bij correct uitgevoerde dierproeven goed- en kwaadaardige tumoren hebben veroorzaakt, worden als kankerverwekkend voor mensen beschouwd, of ervan verdacht kankerverwekkend voor mensen te zijn, tenzij er sterke bewijzen zijn dat het mechanisme van tumorvorming voor de mens irrelevant is.
 3.6.2.   Indelingscriteria voor stoffen


3.6.2.1. Stoffen worden op basis van de bewijskracht en aanvullende overwegingen in een van de twee categorieën voor kankerverwekkendheid ingedeeld. In bepaalde gevallen kan een routespecifieke indeling gerechtvaardigd zijn, indien overtuigend kan worden bewezen dat het gevaar bij andere blootstellingsroutes niet aanwezig is.
Tabel 3.6.1
Gevarencategorie voor kankerverwekkende stoffen






Categorieën


Criteria




CATEGORIE 1:


Stoffen waarvan bekend is of verondersteld wordt dat zij kankerverwekkend zijn voor mensen
Een stof wordt in categorie 1 voor kankerverwekkendheid ingedeeld op basis van epidemiologische gegevens en/of gegevens van dierproeven.
Categorie 1A:


Een stof kan verder worden aangemerkt als behorende tot de categorie 1A, wanneer bekend is dat zij kankerverwekkend is voor mensen, waarbij de indeling grotendeels gebaseerd is op gegevens bij de mens, of als




Categorie 1B:


behorende tot de categorie 1B, wanneer verondersteld wordt dat zij kankerverwekkend is voor mensen, waarbij de indeling grotendeels gebaseerd is op gegevens bij dieren.
De indeling in de categorieën 1A en 1B berust op bewijskracht, gecombineerd met aanvullende overwegingen (zie punt 3.6.2.2). De bewijzen kunnen ontleend zijn aan:

— studies bij mensen waarin een oorzakelijk verband tussen de blootstelling van de mens aan een stof en de ontwikkeling van kanker wordt vastgesteld (kankerverwekkende eigenschappen voor mensen bekend); of


— dierproeven die voldoende () bewijzen dat een stof kankerverwekkend voor dieren is (kankerverwekkende eigenschappen voor mensen verondersteld).
Bovendien kan het per geval op wetenschappelijke gronden gerechtvaardigd zijn een besluit te nemen over veronderstelde kankerverwekkendheid voor mensen op basis van studies die beperkte bewijzen geven dat een stof kankerverwekkend voor mensen is, gecombineerd met beperkte bewijzen voor kankerverwekkendheid bij proefdieren.
 CATEGORIE 2:


Stoffen die ervan verdacht worden kankerverwekkend voor mensen te zijn
Een stof wordt in categorie 2 ingedeeld op basis van gegevens die ontleend zijn aan studies bij mensen en/of dieren, waarvan echter op grond van bewijskracht, gecombineerd met aanvullende overwegingen (zie punt 3.6.2.2), wordt vastgesteld dat zij onvoldoende overtuigend zijn om de stof in categorie 1A of 1B in te delen. De bewijzen kunnen ontleend zijn aan studies bij mensen of dieren die beperkte () bewijzen geven dat de stof kankerverwekkend is.
(1)   Noot: zie 3.6.2.2.4.
3.6.2.2.   Specifieke overwegingen voor indeling als kankerverwekkende stof


3.6.2.2.1. De indeling als kankerverwekkende stof vindt plaats op basis van met betrouwbare en aanvaardbare studies verkregen gegevens, en is bedoeld voor stoffen die intrinsieke eigenschappen hebben om kanker te veroorzaken. De evaluatie wordt gebaseerd op alle bestaande gegevens, collegiaal getoetste gepubliceerde studies en aanvullende gegevens die aanvaardbaar zijn.
3.6.2.2.2. Stoffen worden als kankerverwekkend ingedeeld, waarbij twee, met elkaar verband houdende, beslissingen worden genomen: de bewijskracht wordt bepaald en alle overige relevante informatie wordt beoordeeld om stoffen die mogelijk kankerverwekkend voor mensen zijn, in gevarencategorieën in te delen.
 3.6.2.2.3. Bij de bepaling van de bewijskracht wordt gekeken hoeveel tumoren zich in studies bij mensen en dieren hebben ontwikkeld en in hoeverre deze statistisch significant zijn. Voldoende bewijs bij mensen houdt in dat een oorzakelijk verband tussen de blootstelling van de mens en de ontwikkeling van kanker wordt vastgesteld, terwijl voldoende bewijs bij dieren betekent dat een oorzakelijk verband tussen de stof en een toegenomen incidentie van tumoren wordt vastgesteld. Er is sprake van beperkte bewijzen bij mensen wanneer een positief verband tussen blootstelling en kanker wordt geconstateerd, maar geen oorzakelijk verband kan worden aangetoond. Er is sprake van beperkte bewijzen bij dieren wanneer de gegevens op een kankerverwekkende werking wijzen, maar onvoldoende zijn. De begrippen „voldoende bewijs” en „beperkte bewijzen” worden hier gebruikt zoals ze werden gedefinieerd door het International Agency for Research on Cancer (IARC), namelijk:



a) 


Kankerverwekkendheid bij mensen
De uit studies bij mensen afgeleide bewijzen van kankerverwekkendheid worden ingedeeld in de volgende categorieën:


— 


voldoende bewijs van kankerverwekkendheid: er werd een causaal verband vastgesteld tussen blootstelling aan de stof en kanker bij de mens. Er is immers een positieve relatie waargenomen tussen blootstelling en kanker in studies waarbij toeval, vertekening of verstoringen met redelijke zekerheid kunnen worden uitgesloten;




— 


beperkt bewijs van kankerverwekkendheid: er is een positief verband waargenomen tussen blootstelling aan de stof en kanker waarbij een causale interpretatie als geloofwaardig wordt beschouwd, maar waarbij toeval, vertekening of verstoringen niet met redelijke zekerheid kunnen worden uitgesloten.
 b) 


Kankerverwekkendheid bij proefdieren
Kankerverwekkendheid bij proefdieren kan worden geëvalueerd met gebruikmaking van conventionele bioproeven, bioproeven met genetisch gemodificeerde dieren, en andere bioproeven in vivo waarbij men zich concentreert op een of meerdere van de kritieke fasen van de kankerverwekking. Indien gegevens van conventionele bioproeven op lange termijn of van proeven met neoplasia als eindpunt niet voorhanden zijn, dienen consistent positieve resultaten in diverse modellen met betrekking tot diverse fasen van het multifasenproces van kankerverwekking in aanmerking te worden genomen bij de evaluatie van de mate van bewijs van kankerverwekkendheid bij proefdieren. De bewijzen van kankerverwekkendheid bij proefdieren worden ingedeeld in de volgende categorieën:


— 


voldoende bewijs van kankerverwekkendheid: er werd een causaal verband vastgesteld tussen de stof en een toenemende incidentie van kwaadaardige neoplasma's of van een adequate combinatie van goedaardige en kwaadaardige neoplasma's in a) twee of meer soorten dieren of b) twee of meer onafhankelijke studies betreffende één soort, uitgevoerd op verschillende tijdstippen of in verschillende laboratoria of onder verschillende protocollen. Een toegenomen incidentie van tumoren bij beide geslachten van één soort in een goed uitgevoerde studie, die in ideale omstandigheden is verricht met toepassing van goede laboratoriumpraktijken, kan eveneens voldoende bewijs leveren. Eén enkele studie bij één enkel soort en één enkel geslacht kan voldoende bewijs van kankerverwekkendheid leveren wanneer kwaadaardige neoplasma's in ongewoon hoge mate voorkomen ten aanzien van incidentie, plaats, soort tumor of leeftijd bij het begin, of wanneer duidelijk tumoren op verschillende plaatsen zijn waargenomen.
 — 


beperkt bewijs van kankerverwekkendheid: de gegevens wijzen op een kankerverwekkend effect maar zijn te beperkt om een definitieve evaluatie te maken, bijvoorbeeld a) het bewijs van kankerverwekkendheid is beperkt tot één enkel experiment; (b) er zijn onopgeloste vragen wat betreft de adequaatheid van de opzet, de wijze van uitvoering of de interpretatie van de studies; (c) de stof verhoogt alleen de incidentie van goedaardige neoplasma's of letsels met een onzeker neoplastisch potentieel; of d) het bewijs van kankerverwekkendheid is beperkt tot studies die alleen een bevordering van de activiteit aantonen in een beperkt aantal weefsels of organen.
3.6.2.2.4. Aanvullende overwegingen [in het kader van de bepaling van de bewijskracht (zie punt 1.1.1)]. Naast het bepalen van de bewijskracht voor kankerverwekkendheid moeten ook een aantal andere factoren in aanmerking worden genomen die van invloed zijn op de algehele waarschijnlijkheid dat een stof een kankerverwekkende werking bij mensen heeft. Het gaat om zeer veel factoren, waarvan hier slechts enkele van de belangrijkste aan de orde komen.
3.6.2.2.5. De factoren kunnen geacht worden de redenen tot bezorgdheid voor kankerverwekkendheid voor mensen te vergroten of te verkleinen. Het relatieve belang dat aan elke factor wordt toegekend, hangt af van de hoeveelheid en de coherentie van de bewijzen voor elke factor. Over het algemeen is meer informatie vereist voor factoren die de redenen tot bezorgdheid verkleinen, dan voor factoren die het gevaar vergroten. Per geval moeten bij de evaluatie van de bevindingen inzake tumoren en andere factoren aanvullende overwegingen worden gebruikt.
3.6.2.2.6. Enkele belangrijke factoren waarmee bij de beoordeling van de algehele redenen tot bezorgdheid rekening kan worden gehouden, zijn:



a) 


tumortype en achtergrondincidentie;




b) 


respons op verschillende locaties;




c) 


progressie naar maligniteit;




d) 


gereduceerde latentietijd van tumoren.
 e) 


respons bij één of beide geslachten;




f) 


respons bij één of bij verschillende diersoorten;




g) 


structurele verwantschap met een of meer stoffen waarvan de kankerverwekkendheid voldoende bewezen is;




h) 


blootstellingsroutes,




i) 


vergelijking van absorptie, distributie, metabolisme en excretie bij proefdieren en mensen;




j) 


de mogelijkheid van een verstorend effect van excessieve toxiciteit bij testdoses;




k) 


de werkingswijze en de relevantie ervan voor mensen, zoals cytotoxiciteit met groeibevordering, mitogenese, immunosuppressie, mutageniteit.
Mutageniteit: Erkend wordt dat genetische gebeurtenissen een sleutelrol spelen in het algehele proces van kankerontwikkeling. Daarom kunnen in-vivobewijzen voor mutagene activiteit erop duiden dat een stof mogelijk kankerverwekkende effecten heeft.
3.6.2.2.7. Een stof die niet op kankerverwekkendheid is getest, kan in bepaalde gevallen in categorie 1A, 1B of 2 worden ingedeeld op basis van tumorgegevens voor een stof met een verwante structuur, gecombineerd met substantiële ondersteuning op grond van de overweging van andere belangrijke factoren, zoals de vorming van gemeenschappelijke belangrijke metabolieten, bijvoorbeeld in het geval van kleurstoffen op basis van benzidinecongeneren.
3.6.2.2.8. Bij de indeling wordt er rekening mee gehouden of de stof bij een of meer vermelde routes wordt geabsorbeerd; tevens wordt er rekening mee gehouden of er uitsluitend plaatselijke tumoren zijn op de plaats van toediening voor de geteste route(s), en of passende tests voor een of meer andere belangrijke routes uitwijzen dat de stof niet kankerverwekkend is.
3.6.2.2.9. Het is belangrijk dat bij de indeling alle bekende gegevens over de fysisch-chemische, toxicokinetische en toxicodynamische eigenschappen van de stoffen, alsook alle beschikbare relevante informatie over chemisch verwante stoffen (structuur-activiteitsrelaties) in overweging wordt genomen.
 3.6.3.   Indelingscriteria voor mengsels

3.6.3.1.   Indeling van mengsels wanneer gegevens over alle of sommige bestanddelen beschikbaar zijn


3.6.3.1.1. Het mengsel wordt als kankerverwekkende stof ingedeeld wanneer ten minste één bestanddeel als kankerverwekkende stof van categorie 1A, 1B of 2 is ingedeeld en ten minste in een hoeveelheid van de in tabel 3.6.2 vermelde algemene concentratiegrens voor respectievelijk categorie 1A, categorie 1B en categorie 2 aanwezig is.
▼M4









Tabel 3.6.2.
Algemene concentratiegrenzen voor als kankerverwekkend ingedeelde bestanddelen van een mengsel waarbij het mengsel wordt ingedeeld









Bestanddeel ingedeeld in:


Algemene concentratiegrenzen waarbij het mengsel wordt ingedeeld als:




Kankerverwekkend, categorie 1


Kankerverwekkend, categorie 2




Categorie 1A


Categorie 1B




Kankerverwekkend, categorie 1A


≥ 0,1 %


—


—




Kankerverwekkend, categorie 1B


—


≥ 0,1 %


—




Kankerverwekkend, categorie 2


—


—


≥ 1,0 % [noot 1]






▼B

Noot:
De concentratiegrenzen in bovenstaande tabel zijn van toepassing op vaste stoffen en vloeistoffen (gewichtspercent) alsmede op gassen (volumepercent).
Noot 1:
Als een kankerverwekkende stof van categorie 2 in een concentratie van ten minste 0,1  % in het mengsel aanwezig is, wordt op verzoek een veiligheidsinformatieblad voor het mengsel beschikbaar gesteld.
 3.6.3.2.   Indeling van mengsels wanneer gegevens over het mengsel als geheel beschikbaar zijn


3.6.3.2.1. De indeling van mengsels wordt gebaseerd op de beschikbare testgegevens over de afzonderlijke bestanddelen van het mengsel, met gebruikmaking van de concentratiegrenzen voor de bestanddelen die als kankerverwekkend zijn ingedeeld. Per geval kan worden overwogen testgegevens over mengsels voor de indeling te gebruiken wanneer die effecten aantonen die niet uit de beoordeling op basis van de afzonderlijke bestanddelen blijken. In dergelijke gevallen moet aangetoond zijn dat uit de testresultaten voor het mengsel als geheel een conclusie kan worden getrokken, rekening houdend met de dosis en andere factoren zoals duur, waarnemingen, gevoeligheid en statistische analyses van testsystemen voor kankerverwekkendheid. Passende documentatie die de indeling onderbouwt, wordt bewaard en op verzoek ter beschikking gesteld om te worden bestudeerd.
3.6.3.3.   Indeling van mengsels wanneer geen gegevens over het mengsel als geheel beschikbaar zijn: extrapolatieprincipes


3.6.3.3.1. Wanneer het mengsel zelf niet op gevaar voor kankerverwekkendheid is getest, maar wel voldoende gegevens over de afzonderlijke bestanddelen en over soortgelijke geteste mengsels beschikbaar zijn (waarvoor punt 3.6.3.2.1 geldt) om de gevaren van het mengsel adequaat te typeren, worden deze gegevens gebruikt overeenkomstig de extrapolatieregels in punt 1.1.3.
3.6.4.   Voorlichting over de gevaren


3.6.4.1. Voor stoffen en mengsels die aan de criteria voor indeling in deze gevarenklasse voldoen, worden de in tabel 3.6.3 vermelde etiketteringselementen gebruikt.
▼M4









Tabel 3.6.3.
 Etiketteringselementen voor kankerverwekkendheid








Indeling


Categorie 1
(Categorie 1A of 1B)


Categorie 2




GHS-pictogrammen














Signaalwoord


Gevaar


Waarschuwing




Gevaren-aanduiding


H350: Kan kanker veroorzaken (blootstellingsroute vermelden indien overtuigend bewezen is dat het gevaar bij andere blootstellingsroutes niet aanwezig is)


H351: Verdacht van het veroorzaken van kanker (blootstellingsroute vermelden indien overtuigend bewezen is dat het gevaar bij andere blootstellingsroutes niet aanwezig is)




Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. preventie


P201
P202
P280


P201
P202
P280




Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. reactie


P308 + P313


P308 + P313




Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. opslag


P405


P405




Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. verwijdering


P501


P501






▼B

3.7.   Voortplantingstoxiciteit

3.7.1.   Definities en algemene overwegingen


3.7.1.1. Onder „voortplantingstoxiciteit” worden verstaan alle schadelijke effecten op de seksuele functie en de vruchtbaarheid van volwassen mannen en vrouwen, alsmede ontwikkelingstoxiciteit bij het nageslacht. Onderstaande definities zijn afgeleid van de werkdefinities die overeengekomen zijn in IPCS/EHC-document nr. 225, Principles for Evaluating Health Risks to Reproduction Associated with Exposure to Chemicals. Genetische erfelijke effecten op het nageslacht vallen onder mutageniteit in geslachtscellen (punt 3.5), omdat het bij het huidige indelingssysteem beter wordt geacht deze effecten in een afzonderlijke gevarenklasse onder te brengen.
In dit indelingssysteem is voortplantingstoxiciteit onderverdeeld in:


a) 


schadelijke effecten op de seksuele functie en de vruchtbaarheid;




b) 


schadelijke effecten op de ontwikkeling van het nageslacht.
Van sommige reprotoxische effecten kan niet duidelijk worden bepaald of zij de seksuele functie en de vruchtbaarheid aantasten of ontwikkelingsstoornissen veroorzaken. Stoffen met dergelijke effecten, of mengsels die deze stoffen bevatten, worden ingedeeld als reprotoxische stoffen.
 3.7.1.2. De gevarenklasse voortplantingstoxiciteit is met het oog op de indeling onderverdeeld in:



— 


Schadelijke effecten



— 


op de seksuele functie en de vruchtbaarheid of




— 


op de ontwikkeling;







— 


Effecten op of via lactatie


3.7.1.3.   Schadelijke effecten op de seksuele functie en de vruchtbaarheid

Alle effecten van stoffen die de seksuele functie en de vruchtbaarheid kunnen aantasten. Hieronder vallen onder meer veranderingen aan het vrouwelijk en mannelijk voortplantingssysteem, schadelijke effecten op het begin van de puberteit, de productie en overdracht van geslachtscellen, de normale voortplantingscyclus, het seksuele gedrag, de vruchtbaarheid, de partus, de resultaten van de zwangerschap of premature voortplantingssenescentie of veranderingen in andere functies die afhankelijk zijn van de normale werking van de voortplantingssystemen.
3.7.1.4.   Schadelijke effecten op de ontwikkeling van het nageslacht

Onder „ontwikkelingstoxiciteit” worden verstaan alle effecten, in de breedst mogelijke zin, op de normale ontwikkeling van het organisme, hetzij voor of na de geboorte, die voortvloeien uit blootstelling van een van beide ouders vóór de bevruchting, of van het zich ontwikkelende nageslacht tijdens de prenatale ontwikkeling of postnataal tot het tijdstip van geslachtelijke rijping. De indeling voor ontwikkelingstoxiciteit is echter primair bedoeld om zwangere vrouwen alsmede mannen en vrouwen met voortplantingscapaciteit te kunnen waarschuwen. Om pragmatische redenen met het oog op de indeling, worden onder ontwikkelingstoxiciteit daarom met name verstaan schadelijke effecten die optreden tijdens de zwangerschap of als gevolg van blootstelling van de ouders. Deze effecten kunnen zich op elk moment in het leven van het organisme manifesteren. De belangrijkste uitingen van ontwikkelingstoxiciteit zijn: (1) dood van het zich ontwikkelde organisme, 2) structurele afwijkingen, 3) afwijkende groei en 4) functiestoornissen.
 3.7.1.5. Ook schadelijke effecten op of via lactatie vallen onder voortplantingstoxiciteit, maar deze worden bij de indeling afzonderlijk behandeld (zie tabel 3.7.1 (b)). De reden hiervoor is dat het wenselijk is stoffen specifiek te kunnen indelen voor schadelijke effecten op de lactatie, zodat moeders die borstvoeding geven specifiek kunnen worden gewaarschuwd voor deze effecten.
3.7.2.   Indelingscriteria voor stoffen

3.7.2.1.   Gevarencategorieën


3.7.2.1.1. Stoffen worden in een van de twee categorieën voor voortplantingstoxiciteit ingedeeld. Binnen elke categorie worden effecten op de seksuele functie en de vruchtbaarheid enerzijds, en op de ontwikkeling anderzijds, afzonderlijk beschouwd. Voor effecten op lactatie is er een afzonderlijke gevarencategorie.
Tabel 3.7.1 (a)
Gevarencategorieën voor reprotoxische stoffen






Categorieën


Criteria




CATEGORIE 1


Stoffen waarvan bekend is of verondersteld wordt dat zij toxisch zijn voor de menselijke voortplanting
Stoffen worden in categorie 1 voor voortplantingstoxiciteit ingedeeld wanneer bekend is dat zij schadelijke effecten op de seksuele functie en de voortplanting of op de ontwikkeling van mensen hebben, of wanneer dierproefgegevens, eventueel in combinatie met andere informatie, leiden tot de sterke veronderstelling dat de stof de menselijke voortplanting kan beïnvloeden. De indeling wordt onderverdeeld aan de hand van de vraag of het bewijs hoofdzakelijk ontleend is aan gegevens over mensen (categorie 1A) of dieren (categorie 1B).
Categorie 1A


Stoffen waarvan bekend is dat zij toxisch zijn voor de menselijke voortplanting
De indeling van een stof in categorie 1A berust hoofdzakelijk op gegevens over mensen.
 Categorie 1B


Stoffen waarvan verondersteld wordt dat zij toxisch zijn voor de menselijke voortplanting
De indeling van een stof in categorie 1B berust hoofdzakelijk op dierproefgegevens. Deze gegevens tonen duidelijk aan dat de stof een schadelijk effect op de seksuele functie en de vruchtbaarheid of op de ontwikkeling heeft terwijl andere toxische effecten ontbreken, of als de stof ook andere toxische effecten heeft, dat het schadelijke effect op de voortplanting niet beschouwd wordt als niet-specifiek neveneffect van de andere toxische effecten. Als er echter mechanistische informatie is die twijfel doet rijzen omtrent de relevantie van het effect voor mensen, kan indeling in categorie 2 passender zijn.
CATEGORIE 2


Stoffen die ervan verdacht worden dat zij toxisch zijn voor de menselijke voortplanting
Stoffen worden in categorie 2 voor voortplantingstoxiciteit ingedeeld wanneer er enige bewijzen bij mensen of proefdieren zijn, eventueel in combinatie met andere informatie, voor een schadelijk effect op de seksuele functie en de vruchtbaarheid of op de ontwikkeling, die echter onvoldoende overtuigend zijn om de stof in categorie 1 in te delen. Als de studie onvolkomenheden vertoont waardoor de kwaliteit van het bewijs minder overtuigend is, kan indeling in categorie 2 passender zijn.
Dergelijke effecten kunnen zijn waargenomen terwijl andere toxische effecten ontbreken, of in combinatie met andere toxische effecten mits het schadelijke effect op de voortplanting niet beschouwd wordt als niet-specifiek neveneffect van die andere toxische effecten.
 Tabel 3.7.1 (b)
Gevarencategorie voor effecten op of via lactatie





EFFECTEN OP OF VIA LACTATIE




Effecten op of via lactatie zijn ingedeeld in een afzonderlijke categorie. Voor veel stoffen is er geen informatie over de mogelijke schadelijke effecten op het nageslacht via lactatie. Bij stoffen die in het lichaam van de vrouw worden opgenomen en waarvan is aangetoond dat zij de lactatie beïnvloeden, of die (met inbegrip van metabolieten) in zodanige hoeveelheden in moedermelk aanwezig kunnen zijn dat er reden is tot bezorgdheid voor de gezondheid van het kind dat borstvoeding krijgt, wordt op het etiket vermeld dat zij schadelijk kunnen zijn via borstvoeding en worden de stoffen aldus ingedeeld. Deze indeling kan plaatsvinden op basis van:
a)  gegevens over mensen die erop wijzen dat baby’s tijdens de lactatieperiode gevaar lopen; en/of
b)  resultaten van studies naar een of twee generaties dieren die duidelijk aantonen dat de stof een schadelijk effect heeft op het nageslacht doordat zij in de melk voorkomt of een schadelijk effect heeft op de kwaliteit van de melk; en/of
c)  studies naar de absorptie, het metabolisme, de distributie en de excretie die erop wijzen dat het waarschijnlijk is dat de stof in potentieel toxische concentraties in de moedermelk voorkomt.
3.7.2.2.   Indelingsgrondslag


3.7.2.2.1. De indeling vindt plaats op basis van de desbetreffende criteria, zoals hierboven beschreven, en een bepaling van de totale bewijskracht (zie punt 1.1.1). De indeling als reprotoxische stof is bedoeld voor stoffen die de intrinsieke, specifieke eigenschap hebben een schadelijk effect op de voortplanting uit te oefenen; stoffen worden niet als zodanig ingedeeld indien een dergelijk effect zich uitsluitend als niet-specifiek neveneffect van andere toxische effecten voordoet.
 De indeling van een stof wordt op de gevarencategorieën gebaseerd, waarbij de volgende rangorde geldt: categorie 1A, categorie 1B, categorie 2 en de aanvullende categorie voor effecten op of via lactatie. Indien een stof voldoet aan de criteria voor indeling in beide van de hoofdcategorieën (bijvoorbeeld categorie 1B voor effecten op de seksuele functie en vruchtbaarheid en tevens categorie 2 voor ontwikkeling), dan worden beide gevarenindelingen vermeld in de respectieve gevarenaanduidingen. Indeling in de aanvullende categorie voor effecten op of via lactatie wordt in aanmerking genomen ongeacht een indeling in categorie 1A, categorie 1B of categorie 2.
3.7.2.2.2. Het is belangrijk dat bij de evaluatie van de toxische effecten op de ontwikkeling van nageslacht rekening wordt gehouden met de mogelijke invloed van maternale toxiciteit (zie punt 3.7.2.4).
3.7.2.2.3. Gegevens over mensen kunnen alleen de primaire grondslag voor indeling in categorie 1A vormen indien er betrouwbare bewijzen zijn voor een schadelijk effect op de menselijke voortplanting. De voor de indeling gebruikte gegevens zijn idealiter afkomstig van correct uitgevoerde epidemiologische studies met passende controles en een evenwichtige beoordeling, waarbij naar behoren rekening is gehouden met vertekening en verstorende factoren. Minder betrouwbare gegevens van studies bij mensen moeten worden ondersteund met adequate gegevens van dierproeven; indeling in categorie 1B moet worden overwogen.
 3.7.2.3.   Bewijskracht


3.7.2.3.1. De indeling als reprotoxische stof vindt plaats op basis van een bepaling van de totale bewijskracht (zie punt 1.1.1). Dit houdt in dat alle beschikbare informatie over de voortplantingstoxiciteit naast elkaar wordt gelegd, bijvoorbeeld epidemiologische studies en casusverslagen over mensen en specifieke voortplantingsstudies naast resultaten van subchronische, chronische en speciale studies bij dieren die relevante informatie opleveren over de toxiciteit voor de voortplantingsorganen en aanverwante endocriene organen. Ook kunnen chemisch verwante stoffen worden beoordeeld, met name wanneer de hoeveelheid informatie beperkt is. Het gewicht dat aan de beschikbare gegevens wordt toegekend, wordt beïnvloed door factoren als de kwaliteit van de studies, de consistentie van de resultaten, de aard en de ernst van de effecten, de aanwezigheid van maternale toxiciteit in dierproeven, de statistische significantie van verschillen binnen een groep, het aantal eindpunten waar effecten zijn geconstateerd, de relevantie van de toedieningsroute voor mensen en het ontbreken van vertekening. In de bepaling van de bewijskracht worden zowel de positieve als de negatieve resultaten betrokken. Eén positieve studie, uitgevoerd volgens deugdelijke wetenschappelijke beginselen, met statistisch of biologisch significante positieve resultaten, kan de indeling rechtvaardigen (zie ook punt 3.7.2.2.3).
3.7.2.3.2. Toxicokinetische studies bij dieren en mensen, alsmede onderzoeksresultaten betreffende de werkingsplaats en het werkingsmechanisme of de werkingswijze, kunnen relevante informatie opleveren die de bezorgdheid over het gevaar voor de gezondheid van de mens verkleint of vergroot. Als de werkingsmechanismen of -wijzen duidelijk zijn bepaald en overtuigend aangetoond is dat zij niet relevant zijn voor mensen, of de toxicokinetische verschillen zo groot zijn dat vaststaat dat de gevaarlijke eigenschap niet bij mensen tot uiting komt, wordt een stof die bij proefdieren een schadelijk effect op de voortplanting heeft, niet ingedeeld.
 3.7.2.3.3. Wanneer in enkele studies naar voortplantingstoxiciteit bij proefdieren uitsluitend effecten zijn waargenomen die van geringe of minimale toxicologische betekenis worden geacht, hoeft indeling niet per se noodzakelijk te zijn. Dit geldt onder meer voor kleine veranderingen in de spermaparameters of in de incidentie van spontane defecten bij de foetus, kleine veranderingen in de verhoudingen van gebruikelijke foetale varianten, zoals die worden waargenomen bij skeletonderzoek, of in het gewicht van de foetus, dan wel kleine verschillen in studies naar de postnatale ontwikkeling.
3.7.2.3.4. Dierproefgegevens tonen idealiter duidelijk specifieke voortplantingstoxiciteit aan, terwijl andere systemische toxische effecten afwezig zijn. Als bij het moederdier echter ontwikkelingstoxiciteit wordt geconstateerd in combinatie met andere toxische effecten, wordt de mogelijke invloed van de niet-specifieke schadelijke effecten zo goed mogelijk bepaald. Hierbij worden in het kader van de bepaling van de bewijskracht bij voorkeur eerst de schadelijke effecten voor het embryo/de foetus geëvalueerd, en vervolgens de maternale toxiciteit, samen met eventuele andere factoren die op deze effecten van invloed kunnen zijn. Over het algemeen worden de ontwikkelingseffecten die in maternale toxische dosis worden waargenomen niet automatisch buiten beschouwing gelaten. Ontwikkelingseffecten die in maternale toxische dosis worden waargenomen, kunnen uitsluitend per geval buiten beschouwing worden gelaten wanneer een oorzakelijk verband is aangetoond of weerlegd.
 3.7.2.3.5. Indien relevante informatie beschikbaar is, moet geprobeerd worden te bepalen of de ontwikkelingstoxiciteit het gevolg is van een specifiek door de moeder overgedragen mechanisme of van een niet-specifiek secundair mechanisme, zoals maternale stress en verstoorde homeostase. Over het algemeen moet de aanwezigheid van maternale toxiciteit niet worden gebruikt om geconstateerde effecten op het embryo/de foetus te ontkrachten, tenzij duidelijk aangetoond kan worden dat deze effecten niet-specifieke neveneffecten zijn. Dit geldt in het bijzonder wanneer de effecten op het nageslacht significant zijn, bijvoorbeeld als het gaat om onomkeerbare effecten zoals structurele misvormingen. In sommige situaties, als de stof zo toxisch is dat de moederdieren niet voorspoedig groeien en ernstig uitgeput raken, niet in staat zijn hun jongen te zogen of verzwakt raken dan wel sterven, kan worden aangenomen dat de voortplantingstoxiciteit een neveneffect is van de maternale toxiciteit en kunnen de effecten buiten beschouwing worden gelaten.
 3.7.2.4.   Maternale toxiciteit


3.7.2.4.1. De ontwikkeling van het nageslacht tijdens de dracht en in de vroege postnatale fase kan worden beïnvloed door toxische effecten bij de moeder; het kan hierbij gaan om hetzij niet-specifieke mechanismen in verband met stress en verstoring van de maternale homeostase, hetzij specifieke door de moeder overgedragen mechanismen. Het is belangrijk dat bij de interpretatie van de ontwikkelingsresultaten in het kader van het besluit over de indeling voor ontwikkelingseffecten, rekening wordt gehouden met de mogelijke invloed van maternale toxiciteit. Dit is een complex vraagstuk omdat er veel onzekerheid bestaat over het verband tussen maternale toxiciteit en de ontwikkelingsresultaten. Om bij de interpretatie van de indelingscriteria voor ontwikkelingseffecten te bepalen hoeveel invloed aan maternale toxiciteit moet worden toegeschreven, wordt gebruikgemaakt van de mening van deskundigen en wordt de bewijskracht bepaald van alle beschikbare studies. In het kader van de bepaling van de bewijskracht met het oog op het nemen van een besluit over de indeling worden eerst worden de schadelijke effecten voor het embryo/de foetus beoordeeld, en vervolgens de maternale toxiciteit, samen met eventuele andere factoren die waarschijnlijk op deze effecten van invloed zijn.
 3.7.2.4.2. Praktische waarnemingen wijzen erop dat maternale toxiciteit, afhankelijk van de ernst, de ontwikkeling kan beïnvloeden via niet-specifieke secundaire mechanismen, die kunnen leiden tot effecten als een verminderd gewicht van de foetus, vertraagde ossificatie, en mogelijk resorpties en bepaalde misvormingen bij sommige stammen van bepaalde diersoorten. In het beperkte aantal studies naar het verband tussen ontwikkelingseffecten en algemene maternale toxiciteit is echter geen consistent, reproduceerbaar verband bij verschillende diersoorten aangetoond. Ook ontwikkelingseffecten die zich voordoen wanneer tevens sprake is van maternale toxiciteit, worden beschouwd als bewijs voor ontwikkelingstoxiciteit, tenzij per geval ondubbelzinnig kan worden aangetoond dat de ontwikkelingseffecten neveneffecten van de maternale toxiciteit zijn. Indeling moet bovendien worden overwogen wanneer een significant toxisch effect bij het nageslacht wordt waargenomen, bijvoorbeeld onomkeerbare effecten zoals structurele misvormingen, embryonale/foetale sterfte en significante postnatale functiestoornissen.
3.7.2.4.3. Voor stoffen waarbij ontwikkelingstoxiciteit alleen in combinatie met maternale toxiciteit voorkomt, wordt, ook als een specifiek door de moeder overgedragen mechanisme is aangetoond, niet automatisch afgezien van indeling. In dergelijke gevallen kan indeling in categorie 2 passender worden gevonden dan indeling in categorie 1. Wanneer een stof echter zo toxisch is dat zij leidt tot maternale sterfte of ernstige uitputting, of de moederdieren verzwakt raken en niet in staat zijn hun jongen te zogen, kan redelijkerwijs worden aangenomen dat de ontwikkelingstoxiciteit uitsluitend een neveneffect is van de maternale toxiciteit en kunnen de ontwikkelingseffecten buiten beschouwing worden gelaten. Kleine veranderingen in de ontwikkeling, zoals een iets verlaagd lichaamsgewicht van de foetus/het jong of vertraagde ossificatie, hoeven niet noodzakelijkerwijs tot indeling te leiden wanneer zij voorkomen in combinatie met maternale toxiciteit.
3.7.2.4.4. Hieronder worden enkele eindpunten voor de evaluatie van maternale effecten vermeld. Wanneer gegevens over deze eindpunten beschikbaar zijn, worden zij geëvalueerd in het licht van hun statistische of biologische significantie en de dosis-responsrelatie.
 Maternale sterfte:
een hogere sterfte van behandelde moederdieren ten opzichte van de controlegroep wordt beschouwd als bewijs voor maternale toxiciteit indien de toename dosisgerelateerd is en aan de systemische toxiciteit van het testmateriaal kan worden toegeschreven. Een maternale sterfte van meer dan 10 % wordt beschouwd als excessief en de gegevens voor de desbetreffende dosis worden normaliter niet nader beoordeeld.
Paringsindex
(aantal dieren met seminale proppen of sperma/aantal dieren dat heeft gepaard x 100) (
14
)
Vruchtbaarheidsindex
(aantal dieren met innestelingen/aantal paringen x 100)
Drachtduur
(als partus wordt toegestaan)
Lichaamsgewicht en verandering van lichaamsgewicht:
Bij de evaluatie van de maternale toxiciteit wordt ook de verandering van het lichaamsgewicht van het moederdier en/of het aangepaste (gecorrigeerde) lichaamsgewicht van het moederdier in aanmerking genomen wanneer deze gegevens beschikbaar zijn. De berekening van de aangepaste (gecorrigeerde) gemiddelde lichaamsgewichtsverandering van het moederdier, die overeenkomt met het verschil tussen het begin- en eindgewicht van het lichaam van het moederdier, verminderd met het gewicht van de baarmoeder tijdens de dracht (of bij wijze van alternatief het opgetelde gewicht van de foetussen), kan uitwijzen of het effect maternaal of intra-uterien is. Bij konijnen is de toename van het lichaamsgewicht mogelijk geen bruikbare indicator voor maternale toxiciteit, gezien de normale schommelingen in lichaamsgewicht tijdens de dracht.
 Voedsel- en waterverbruik (indien relevant):
De waarneming van een significante daling van het gemiddelde voedsel- of waterverbruik bij behandelde moederdieren ten opzichte van de controlegroep is van belang voor de evaluatie van de maternale toxiciteit, met name wanneer het testmateriaal met het voedsel of het water wordt toegediend. Bij de bepaling of de waargenomen effecten met maternale toxiciteit samenhangen of slechts het gevolg zijn van de onaangename smaak van het in het voedsel of het water opgenomen testmateriaal, worden veranderingen in het voedsel- of waterverbruik in samenhang met het lichaamsgewicht van het moederdier geëvalueerd.
Klinische beoordelingen (waaronder studies naar klinische symptomen, markers, hematologie en klinische chemie):
De waarneming van een verhoogde incidentie van significante klinische symptomen van toxiciteit bij behandelde moederdieren ten opzichte van de controlegroep is van belang voor de evaluatie van de maternale toxiciteit. Als op basis hiervan de maternale toxiciteit wordt beoordeeld, moeten de aard, de incidentie, de ernst en de duur van de klinische symptomen in de studie zijn vermeld. Klinische symptomen van intoxicatie van het moederdier zijn onder meer: coma, verzwakking, hyperactiviteit, verlies van de oprichtreflex, ataxie of zware ademhaling.
Post-mortemgegevens:
Een verhoogde incidentie en/of ernst van post mortem vastgestelde feiten kan duiden op maternale toxiciteit. Het kan hierbij gaan om macro- of microscopische pathologische bevindingen of gegevens over het gewicht van organen, waaronder absoluut orgaangewicht, verhouding orgaangewicht/lichaamsgewicht of verhouding orgaangewicht/hersengewicht. Wanneer waargenomen wordt dat het gemiddelde gewicht van verdachte doelorganen van behandelde moederdieren significant afwijkt van de controlegroep, en bij de aangetaste organen tevens schadelijke histopathologische effecten zijn waargenomen, kan dit worden beschouwd als een bewijs voor maternale toxiciteit.
 3.7.2.5.   Gegevens over dieren en experimentele gegevens


3.7.2.5.1. Er zijn een aantal internationaal aanvaarde testmethoden beschikbaar. Deze omvatten methoden voor ontwikkelingstoxiciteitsproeven (bijvoorbeeld OESO-testrichtsnoer 414) en methoden voor het testen van de toxiciteit in een of twee generaties (bijvoorbeeld OESO-testrichtsnoeren 415, 416).
3.7.2.5.2. De resultaten van screeningtests (bijvoorbeeld OESO-richtsnoeren 421 — voortplanting/ontwikkeling toxiciteitsscreeningtest, en 422 — gecombineerde herhaalde dosis-toxiciteitsstudie met voortplanting/ontwikkeling toxiciteitsscreeningtest), kunnen eveneens worden gebruikt om een indeling te rechtvaardigen, hoewel erkend wordt dat deze bewijzen minder betrouwbaar zijn dan die van volledige studies.
3.7.2.5.3. Schadelijke effecten of veranderingen die blijken uit toxiciteitsstudies met herhaalde blootstelling op korte of lange termijn, waarvan het waarschijnlijk wordt geacht dat zij de voortplantingsfunctie aantasten en die zich voordoen in afwezigheid van significante algehele intoxicatie, kunnen als basis voor indeling worden gebruikt, bijvoorbeeld in het geval van histopathologische veranderingen in de geslachtsklieren.
3.7.2.5.4. Gegevens van in-vitrotests of tests op niet-zoogdieren en over verwante stoffen met gebruikmaking van een structuur-activiteitsrelatie (SAR), kunnen tot de indelingsprocedure bijdragen. In dergelijke gevallen wordt altijd gebruikgemaakt van de mening van deskundigen om te beoordelen of de gegevens toereikend zijn. Ontoereikende gegevens mogen niet als primaire grondslag voor indeling worden gebruikt.
3.7.2.5.5. Het verdient de voorkeur dat bij de uitvoering van dierproeven toedieningsroutes worden gekozen die ook voor de mogelijke blootstelling van de mens van belang zijn. In de praktijk worden studies naar voortplantingstoxiciteit echter gewoonlijk oraal uitgevoerd, en dergelijke studies zijn normaliter geschikt om te beoordelen of de stof gevaarlijke reprotoxische eigenschappen heeft. Als de werkingsmechanismen of -wijzen duidelijk zijn bepaald en overtuigend kan worden aangetoond dat zij niet relevant zijn voor mensen, of de toxicokinetische verschillen zo groot zijn dat vaststaat dat de gevaarlijke eigenschap niet bij mensen tot uiting komt, wordt een stof die bij proefdieren een schadelijk effect op de voortplanting heeft, niet ingedeeld.
 3.7.2.5.6. Studies waarbij toedieningsroutes als intraveneuze of intraperitoneale injecties worden gebruikt en waarbij de voortplantingsorganen aan onrealistisch hoge doses teststof worden blootgesteld of plaatselijke schade aan de voortplantingsorganen wordt veroorzaakt, waaronder irritatie, worden met zeer grote voorzichtigheid geïnterpreteerd en dienen normaliter niet op zichzelf als grondslag voor indeling.
3.7.2.5.7. Over het begrip limietdosis, waarboven het optreden van een schadelijk effect wordt beschouwd als vallend buiten de indelingscriteria, bestaat algemene overeenstemming, maar niet over de opname van een specifieke limietdosis in de criteria. Sommige richtsnoeren voor testmethoden vermelden echter wel een limietdosis en andere vermelden de limietdosis met het voorbehoud dat hogere doses nodig kunnen zijn als de verwachte blootstelling van de mens zodanig hoog is dat bij de genoemde limietdosis geen passende blootstellingsmarge wordt bereikt. Ook kan het vanwege toxicokinetische verschillen tussen mensen en dieren niet passend zijn een specifieke limietdosis vast te stellen wanneer mensen gevoeliger zijn dan het diermodel.
3.7.2.5.8. In beginsel leiden schadelijke effecten op de voortplanting die bij dierproeven uitsluitend bij zeer hoge doseringen worden waargenomen (bijvoorbeeld doses die leiden tot verzwakking, ernstige anorexie, buitensporige sterfte) in het algemeen niet tot indeling, tenzij andere, bijvoorbeeld toxicokinetische informatie beschikbaar is die uitwijst dat mensen mogelijk gevoeliger zijn dan dieren en dat de stof moet worden ingedeeld. Zie ook de sectie over maternale toxiciteit (3.7.2.4) voor verdere richtsnoeren op dit gebied.
3.7.2.5.9. De specificatie van de feitelijke „limietdosis” is echter afhankelijk van de testmethode waarmee de resultaten zijn verkregen, bijvoorbeeld in het OESO-richtsnoer voor herhaalde dosis-toxiciteitsstudies bij orale toediening wordt een maximale dosis van 1 000  mg/kg aanbevolen als limietdosis, tenzij de te verwachten reactie bij de mens een hogere dosering vergt.
 3.7.3.   Indelingscriteria voor mengsels

3.7.3.1.   Indeling van mengsels wanneer gegevens over alle of sommige bestanddelen beschikbaar zijn


3.7.3.1.1. Het mengsel wordt als reprotoxische stof ingedeeld wanneer ten minste één bestanddeel als reprotoxische stof van categorie 1A, 1B of 2 is ingedeeld en ten minste in een hoeveelheid van de in tabel 3.7.2 vermelde algemene concentratiegrens voor respectievelijk categorie 1A, 1B en 2 aanwezig is.
3.7.3.1.2. Het mengsel wordt voor effecten op of via lactatie ingedeeld wanneer ten minste één bestanddeel is ingedeeld als stof die effecten op of via lactatie heeft en ten minste in een hoeveelheid van de in tabel 3.7.2 vermelde algemene concentratiegrens voor de aanvullende categorie voor effecten op of via lactatie aanwezig is.
▼M4









Tabel 3.7.2.
Algemene concentratiegrenzen voor als reprotoxische stof of als stof met effecten op of via lactatie ingedeelde bestanddelen van een mengsel waarbij het mengsel wordt ingedeeld










Bestanddeel ingedeeld in:


Algemene concentratiegrenzen waarbij het mengsel wordt ingedeeld als:




Reprotoxische stof van categorie 1


Reprotoxische stof van categorie 2


Aanvullende categorie voor effecten op of via lactatie




Categorie 1A


Categorie 1B




Reprotoxische stof van categorie 1A


≥ 0,3 %
[Noot 1]


 



 



 





Reprotoxische stof van categorie 1B


 



≥ 0,3 %
[Noot 1]


 



 





Reprotoxische stof van categorie 2


 



 



≥ 3,0 %
[Noot 1]


 





Aanvullende categorie voor effecten op of via lactatie


 



 



 



≥ 0,3 %
[Noot 1]





Noot:

De concentratiegrenzen in tabel 3.7.2 zijn van toepassing op vaste stoffen en vloeistoffen (gewichtspercent) alsmede op gassen (volumepercent).
Noot 1:

Als een reprotoxische stof van categorie 1 of categorie 2 of een stof die is ingedeeld in de aanvullende categorie voor effecten op of via lactatie in een concentratie van 0,1 % of meer in het mengsel aanwezig is, wordt op verzoek een veiligheidsinformatieblad voor het mengsel beschikbaar gesteld.
 ▼B

3.7.3.2.   Indeling van mengsels wanneer gegevens over het mengsel als geheel beschikbaar zijn


3.7.3.2.1. De indeling van mengsels wordt gebaseerd op de beschikbare testgegevens over de afzonderlijke bestanddelen van het mengsel, met gebruikmaking van de concentratiegrenzen voor de bestanddelen van het mengsel. Per geval kan worden overwogen testgegevens over mengsels voor de indeling te gebruiken wanneer die effecten aantonen die niet uit de beoordeling op basis van de afzonderlijke bestanddelen blijken. In dergelijke gevallen moet aangetoond zijn dat uit de testresultaten voor het mengsel als geheel een conclusie kan worden getrokken, rekening houdend met de dosis en andere factoren zoals duur, waarnemingen, gevoeligheid en statistische analyses van testsystemen voor voortplantingstoxiciteit. Passende documentatie die de indeling onderbouwt, wordt bewaard en op verzoek ter beschikking gesteld om te worden bestudeerd.
3.7.3.3.   Indeling van mengsels wanneer geen gegevens over het mengsel als geheel beschikbaar zijn: extrapolatieprincipes


3.7.3.3.1. Behoudens punt 3.7.3.2.1 wordt, wanneer het mengsel zelf niet op voortplantingstoxiciteit is getest, maar wel voldoende gegevens over de afzonderlijke bestanddelen en over soortgelijke geteste mengsels beschikbaar zijn om de gevaren van het mengsel adequaat te typeren, deze gegevens gebruikt overeenkomstig de extrapolatieregels in punt 1.1.3.
3.7.4.   Voorlichting over de gevaren


3.7.4.1. Voor stoffen en mengsels die aan de criteria voor indeling in deze gevarenklasse voldoen, worden de in tabel 3.7.3 vermelde etiketteringselementen gebruikt.
▼M4









Tabel 3.7.3.
 Etiketteringselementen voor voortplantingstoxiciteit









Indeling


Categorie 1
(Categorie 1A of 1B)


Categorie 2


Aanvullende categorie voor effecten op of via lactatie




GHS-pictogrammen












Geen pictogram




Signaalwoord


Gevaar


Waarschuwing


Geen signaalwoord




Gevarenaandui-ding


H360: Kan de vruchtbaarheid of het ongeboren kind schaden (specifiek effect vermelden als dit bekend is) (blootstellingsroute vermelden indien overtuigend bewezen is dat het gevaar bij andere blootstellingsroutes niet aanwezig is)


H361: Wordt ervan verdacht de vruchtbaarheid of het ongeboren kind te schaden (specifiek effect vermelden als dit bekend is) (blootstellingsroute vermelden indien overtuigend bewezen is dat het gevaar bij andere blootstellingsroutes niet aanwezig is)


H362: Kan schadelijk zijn via de borstvoeding




Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. preventie


P201
P202
P280


P201
P202
P280


P201
P260
P263
P264
P270




Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. reactie


P308 + P313


P308 + P313


P308 + P313




Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. opslag


P405


P405


 





Veiligheidsaanbevelingen i.v.m. verwijdering


P501


P501


 







▼B

3.8.   Specifieke doelorgaantoxiciteit bij eenmalige blootstelling

3.8.1.   Definities en algemene bepalingen


3.8.1.1. Onder „specifieke doelorgaantoxiciteit bij eenmalige blootstelling” wordt verstaan specifieke, niet-letale doelorgaantoxiciteit als gevolg van eenmalige blootstelling aan een stof of mengsel. Hieronder vallen alle significante gezondheidseffecten die lichaamsfuncties kunnen aantasten, ongeacht of zij omkeerbaar of onomkeerbaar zijn en onmiddellijk en/of vertraagd optreden, die niet specifiek behandeld zijn in de punten 3.1 tot en met 3.7 en punt 3.10 (zie ook punt 3.8.1.6).
3.8.1.2. Indeling betekent dat een stof of mengsel toxisch is voor specifieke doelorganen en derhalve schadelijke gezondheidseffecten bij blootgestelde mensen kan veroorzaken.
3.8.1.3. Onder deze schadelijke gezondheidseffecten bij eenmalige blootstelling vallen consistente, identificeerbare toxische effecten bij mensen, of toxicologisch significante, voor de gezondheid van de mens relevante verandering bij proefdieren die de functie of de morfologie van een weefsel of orgaan hebben aangetast of ernstige biochemische of hematologische veranderingen bij het organisme hebben veroorzaakt.
 3.8.1.4. Bij de beoordeling wordt niet alleen rekening gehouden met significante veranderingen in één orgaan of biologisch systeem, maar ook met minder specifieke veranderingen van minder ernstige aard in verscheidene organen.
3.8.1.5. Specifieke doelorgaantoxiciteit kan optreden bij elke voor mensen relevante route, dat wil zeggen met name orale of dermale blootstelling of inademing.
3.8.1.6. Specifieke doelorgaantoxiciteit bij herhaalde blootstelling wordt ingedeeld overeenkomstig punt 3.9 (Specifieke doelorgaantoxiciteit bij herhaalde blootstelling) en valt niet onder punt 3.8. De hieronder vermelde andere specifieke toxische effecten worden afzonderlijk beoordeeld, en komen hier niet aan de orde:



a) 


acute toxiciteit (punt 3.1);




b) 


huidcorrosie/-irritatie (punt 3.2);




c) 


ernstig oogletsel/oogirritatie (punt 3.3);




d) 


sensibilisatie van de luchtwegen of van de huid (punt 3.4);




e) 


mutageniteit in geslachtscellen (punt 3.5);




f) 


kankerverwekkendheid (punt 3.6);




g) 


voortplantingstoxiciteit (punt 3.7); en tevens




h) 


aspiratietoxiciteit (punt 3.10).
3.8.1.7. De gevarenklassen specifieke doelorgaantoxiciteit bij eenmalig blootstelling is onderverdeeld in:



— 


specifieke doelorgaantoxiciteit bij eenmalige blootstelling, categorieën 1 en 2;




— 


specifieke doelorgaantoxiciteit bij eenmalige blootstelling, categorie 3;


Zie tabel 3.8.1.
Tabel 3.8.1
Categorieën voor specifieke doelorgaantoxiciteit bij eenmalige blootstelling






Categorieën


Criteria




categorie 1


Stoffen die significante toxiciteit bij mensen hebben veroorzaakt of waarvan op grond van dierproefgegevens kan worden verondersteld dat zij significante toxiciteit bij mensen kunnen veroorzaken bij eenmalige blootstelling.
Stoffen worden in categorie 1 voor specifieke doelorgaantoxiciteit bij eenmalige blootstelling ingedeeld op basis van:
a)  betrouwbare gegevens van goede kwaliteit over gevallen bij mensen of afkomstig van epidemiologische studies; of
b)  waarnemingen in passende dierproeven waaruit blijkt dat zich, over het algemeen bij lage blootstellingsconcentraties, significante en/of ernstige toxische effecten voordeden die voor de gezondheid van de mens van belang zijn. Hieronder worden richtwaarden voor doses/concentraties gegeven die bij het bepalen van de bewijskracht kunnen worden gebruikt (zie punt 3.8.2.1.9).
