Lumière, physiologie et comportement : des effets dans l’obscurité dépendants de la couleur de lumière préalablement administrée
Following up on the aforementioned findings during alertness task performance, we examined the relationship between sleepiness and heart rate in more detail in the sixth chapter. We assessed heart rate in patients suffering from narcolepsy with cataplexy, which generally struggle against excessive daytime sleep propensity. During wakefulness, narcolepsy patients had a higher heart rate, indicating an increased sympathetic drive under conditions of extreme sleepiness, which may possibly involve an amplified effort of fighting against sleep when remaining awake is desired. This is in line with chapter 5 showing an increased heart rate along with a slower response speed on an alertness task in darkness after red illumination, indicating that more effort is required for performance when sleepiness levels are high. Taken together, the findings in the present thesis added to our assessment tools and knowledge with respect to the non-image forming effects of light on the functional circuitries involved in human sleep regulation. In chapter 2 and 3, we presented a PIPR after blue light assessment method that yields a robust and feasible estimate of the functionality of an individual’s intrinsic melanopsin-based phototransduction circuitry. In chapter 4, we showed that the PIPR after blue light was more pronounced in individuals with a later sleep timing. Following red light, sleep propensity is promoted, as indicated by our physiological and behavioral findings in chapter 5. Chapter 6 added to chapter 2 and 5 indicating that task demands and mental effort should be taken into account in order to correctly interpret changes in physiological and behavioral reflections of the central and autonomic nervous system. It appears timely to consider large-scale follow-up studies to contribute to the multivariate fingerprint of the non-image forming effects of light on human physiology and behavior and to further evaluate the clinical application of light therapy in the treatment of sleep disorders.

126 

APPENDICES Samenvatting

Intrinsiek lichtgevoelige retinale ganglioncellen (ipRGCs) in het netvlies zijn van groot belang voor de niet-beeldvormende effecten van omgevingslicht. Deze cellen worden gekenmerkt door de expressie van melanopsine, een fotopigment dat het sterkst reageert op licht in het blauwe deel van het spectrum. De functionele effecten van licht waarbij ipRGCs een rol spelen, waaronder veranderingen in diverse aspecten van de menselijke slaap, kunnen aanhouden tot lang na het stoppen van de blootstelling aan licht. In dit proefschrift onderzoeken we dergelijke slaapgerelateerde verlate effecten van lichtblootstelling in de context van fysiologie en gedrag. Effecten van licht op slaapgerelateerde dimensies verschillen aanzienlijk tussen individuen. Mogelijk speelt functionele variatie in het melanopsinesysteem hierbij een rol. Om dit te kunnen onderzoeken hebben we eerst een methode ontworpen om de functionaliteit van het melanopsinesysteem van een individu te kwantificeren aan de hand van de karakteristieke langdurige pupilconstrictie die optreedt na stimulatie met blauw licht. Deze zogenaamde ‘post-illumination pupil response’ (PIPR) na blauw licht is bijna volledig toe te schrijven aan een aanhoudende activiteit van ganglioncellen die melanopsine tot expressie brengen. Vervolgens hebben we bepaald of individuele verschillen in de PIPR na blauw licht samenhangen met de individuele variatie in de gebruikelijke tijd om te gaan slapen en op te staan. In dit proefschrift richten we ons echter niet alleen blauw licht, maar ook op blootstelling aan licht met andere golflengtes en dan met name rood licht. We hebben onderzocht hoe pupildiameter, reactiesnelheid, hartslag en slaapneiging veranderen na blootstelling aan rood licht en hoe deze na-verlichtingseffecten zich verhouden tot functionele veranderingen na blauw en groen licht. Tenslotte hebben we het specifieke verband tussen hartslag en slaapneiging nader onderzocht. In het tweede hoofdstuk beschrijven we een nieuwe methode voor pupillometrie om de functionaliteit van het melanopsinesysteem te bepalen. Bij deze methode wordt het ene oog 5 minuten blootgesteld aan intens blauwe licht, waarna de PIPR van het andere oog wordt gemeten. Om een langdurige, stabiele PIPR te genereren wordt de blauwe verlichting voorafgegaan door 5 minuten fel, rood licht en wordt de pupil van het belichte oog farmacologisch verwijd met behulp van mydriatische oogdruppels. Onze methode bleek gedurende kantooruren een bijna perfecte test-hertestbetrouwbaarheid te hebben. De uitkomsten van herhaalde metingen waren praktisch hetzelfde, ongeacht het tijdstip en de mate van voorafgaande verlichting. Daarnaast ontdekten we dat de PIPR sterker was als de metingen liggend werden ondergaan. Dit was het gevolg van een grotere pupildiameter voorafgaand aan de lichtblootstelling. Deze bevinding is met name relevant voor pupilmetingen die in een liggende positie worden uitgevoerd (bijv. functionele magnetische resonantie imagingexperimenten, ‘constant routine’ (slaap-) onderzoek en metingen bij APPENDICES 127 A bedlegerige patiënten). Concluderend kunnen we stellen dat de beschreven methode een robuuste bepaling van de PIPR oplevert, waarmee het mogelijk is om de functionaliteit van het intrinsieke melanopsinesysteem van een individu op betrouwbare wijze te kwantificeren in verschillende soorten onderzoek, waaronder patiënt-controleen interventie-experimenten. Hoewel we hebben laten zien dat de eerdergenoemde PIPR-bepalingsmethode breed toepasbaar is, zorgt het gebruik van mydriatica ervoor dat oogheelkundige expertise vereist is bij de uitvoering ervan. Dit vormt een belemmering voor het toepassen van de metingen in de vele niet-oogheelkundige onderzoeksgebieden waarvoor de functionaliteit van het melanopsinesysteem van belang is. Daarnaast kunnen deelnemers last krijgen van de negatieve bijwerkingen van het toedienen van mydriatica. Vandaar dat we in het derde hoofdstuk een alternatieve methode beschrijven, die gebruik maakt van een hogere lichtintensiteit om zo een maximale PIPR na blauw licht op te wekken zonder farmacologische pupilverwijding. De testhertestbetrouwbaarheid van deze meer toegankelijke methode was zeer hoog, vergelijkbaar met het protocol dat we beschrijven in hoofdstuk 2. De PIPR-uitkomstmaten waren niet alleen overeenkomstig als de methode herhaald werd op opeenvolgende dagen, maar ook bij de vergelijking tussen metingen in de winter en de zomer. We kunnen dus concluderen dat zowel de mydriatische als de niet-mydriatische bepalingsmethode een karakteristieke PIPR na blauw licht oplevert, die kan worden beschouwd als een stabiele individuele eigenschap. Dit geeft aan dat onze PIPR-bepalingen breed toegepast kunnen worden als biomarker voor de functionaliteit van iemands melanopsinesysteem. Op dit moment is onze methodologie dan ook overgenomen door een aantal andere onderzoeksafdelingen en klinische instellingen uit verschillende disciplines. Het vierde hoofdstuk beschrijft hoe we onze PIPR-bepalingsmethode hebben gebruikt om vast te stellen of individuele verschillen in slaaptijden verband houden met de functionaliteit van het melanopsinesysteem. We hebben de PIPR na blauw licht gemeten bij gezonde adolescenten en jongvolwassenen, omdat een groot aantal mensen in deze leeftijdsgroep een verlate slaapfase vertoont. Vervolgens hebben we de PIPR na blauw licht gecorreleerd met drie bepalingen van slaaptijden (vragenlijst, boek en actigrafie). Deze bepalingen lieten consistent een sterkere PIPR na blauw licht zien bij individuen met een latere slaaptijd. De conclusie van dit onderzoek luidt dat een overmatig sterke reactie op blauw licht mogelijk kan bijdragen aan verlate slaaptijden. Het meten van deze reactie zou van waarde kunnen zijn in de klinische evaluatie en behandeling van het vertraagde slaapfasesyndroom. Recent onderzoek heeft aangetoond dat langdurige effecten niet alleen optreden na afloop van licht met een korte golflengte, zoals de PIPR na blauw licht, maar ook na verlichting met langere golflengtes. Elektrofysiologische experimenten lieten zien dat de elektrische activiteit van cellen die melanopsine bevatten direct uitdooft na afloop van oranje of groengeel licht en mogelijk is de vuurfrequentie van dergelijke cellen, waaronder ipRGCs, dan zelfs nog lager dan 128 APPENDICES tijdens een langdurige periode zonder licht. Naar aanleiding van deze eerdere bevindingen, hebben we in het vijfde hoofdstuk de fysiologische en gedragsmatige veranderingen na afloop van verschillende kleuren licht onderzocht. We laten zien dat er in duisternis, na blootstelling aan heldere rood licht, sprake is van een aanhoudende pupilverwijding. Ook was de reactiesnelheid tijdens een alertheidstaak vertraagd, terwijl de hartslag versnelde, wat tijdens het uitvoeren van een taak een teken is van verhoogde mentale inspanning. Tenslotte vielen deelnemers na rood licht ook sneller in slaap. Al deze veranderingen zijn in overeenstemming met onderdrukking van de vuurfrequentie van ipRGCs na licht met een lange golflengte. Wat betreft praktische toepassingen zouden de slaap-versterkende veranderingen in duisternis na roodlichtblootstelling een uitgangspunt kunnen vormen voor een nieuwe manier van lichttherapie voor mensen die problemen hebben met in slaap vallen. Naar aanleiding van de eerdergenoemde bevindingen tijdens het uitvoeren van een alertheidstaak, hebben we in het zesde hoofdstuk de relatie tussen slaperigheid en hartslag nader onderzocht. We bestudeerden de hartslag bij patiënten die lijden aan narcolepsie met kataplexie. Deze patiënten hebben doorgaans last van extreme slaperigheid overdag, wanneer het wenselijk is om wakker te blijven. We ontdekten dat de narcolepsiepatiënten een hogere hartslag hadden tijdens de periode wakker zijn, wat wijst op een verhoogde sympathische activatie. Mogelijk duidt dit weer op een grotere inspanning, om te vechten tegen de slaap, in overeenstemming met onze bevindingen in hoofdstuk 5. Daarin beschreven we dat de vertraagde reactiesnelheid tijdens een alertheidstaak na rood licht samenging met een versnelde hartslag, wat erop kan duiden dat er een grotere mentale inspanning vereist is als er sprake is van toegenomen slaperigheid. Concluderend kunnen we stellen dat de onderzoeken die in dit proefschrift beschreven staan een waardevolle aanvulling vormen op de bestaande kennis en toepassingen op het gebied van niet-beeldvormende effecten van licht op de functionele systemen die betrokken zijn bij de regulatie van slaap. We beschrijven een robuuste en toegankelijke methode om de functionaliteit van iemands melanopsinesysteem te bepalen aan de hand van de PIPR na blauw licht en laten zien dat deze PIPR na blauw licht sterker is bij late slapers. We beschrijven ook dat men sneller in slaap valt na blootstelling aan rood licht. Daarnaast tonen we aan dat er rekening moet worden gehouden met de mate van mentale inspanning als fysiologische en gedragsmatige parameters worden gebruikt voor de bepaling van de functionaliteit van het centrale en autonome zenuwstelsel. Onze methoden en bevindingen leggen het fundament voor grootschaligere, multidimensionale vervolgonderzoeken om de vele nietbeeldvormende effecten van licht op fysiologie en gedrag verder te onderzoeken en de klinische toepassingen van lichttherapie bij slaapstoornissen te verbeteren.

APPENDICES 129 A Résumé

La lumière influence de manière importante de multiples aspects de notre physiologie et de nos comportements. L’information lumineuse non-visuelle est principalement médiée par un sous-type de cellules ganglionnaires de la rétine (ipRGCs) qui exprime un photopigment, la mélanopsine. La présence de ce photopigment, dont la sensibilité à la lumière est maximale dans le spectre de couleur bleue, rend ces cellules intrinsèquement photosensibles. La lumière exerce, via les ipRGCs, divers effets qui s’observent pendant la période d’exposition lumineuse, mais aussi après l’extinction de la lumière, affectant différents aspects du sommeil humain. Ce travail de thèse s’est intéressé aux effets de la lumière sur la physiologie et le comportement humain survenant après l’extinction de la lumière (post-illumination), en prenant en compte alement la variabilité interindividuelle. En effet, les effets de la lumière sur le sommeil varient considérablement d’un sujet à un autre, ce qui suggère que la sensibilité de la phototransduction mélanopsinergique varie selon les individus. Pour atteindre notre objectif nous avons donc conçu un appareil de mesure qui permet d’étudier spécifiquement la phototransduction médiée par les cellules à mélanopsine. Cet outil analyse la contraction pupillaire à la lumière (réflexe pupillaire) et plus particulièrement la réponse tardive (soutenue dans le temps) suivant l’application de lumière bleue, une caractéristique du réflexe pupillaire hautement spécifique du système mélanopsinergique. Par la suite, nous avons évalué si les différences interindividuelles de cette réponse pupillaire post-illumination (nommée PIPR) à la lumière bleue étaient associées aux horaires de sommeil des sujets, c’est-à-dire à leur chronotype. De plus, notre travail ne s’est pas limité à l’étude de la réponse à la lumière bleue, mais aussi à d’autres longueurs d’onde, en particulier la lumière rouge. Nous avons ainsi étudié les effets post-illumination de la lumière rouge administré de jour sur la réponse pupillaire (diamètre de la pupille, vitesse de réponse), le rythme cardiaque, et la propension au sommeil, en comparant les modifications induites par la lumière rouge à celles induites par la lumière bleue ou par la lumière verte. Nous avons également analysé plus en détails la relation entre l’évolution du rythme cardiaque et la propension au sommeil. La procédure de réalisation et d’analyse de la pupillométrie permettant d’évaluer la phototransduction mélanopsinergique est présentée dans le deuxième chapitre. Cette méthodologie novatrice a été conçue de façon à nous permettre de mesurer une PIPR stable mesurée au niveau d’un œil après avoir exposé l’autre œil à une lumière bleue pendant 5 minutes. Afin d’optimiser la réponse pupillaire post-illumination, la pupille des sujets était dilatée avec l’administration d’un collyre mydriatique et l’exposition à la lumière bleue était précédée d’une exposition de 5 minutes à une lumière rouge intense. La fiabilité test-retest de notre méthode était quasiment parfaite et consistante quel que soit l’horaire de la journée auquel était effectué le test et le niveau d’exposition lumineuse auquel était exposé le sujet 130 APPENDICES avant la réalisation du test. La mesure de PIPR était influencée par la position, augmentée en position couchée, le diamètre pupillaire de base étant plus grand permettant ainsi d’obtenir une plus grande constriction. Ce résultat est particulièrement intéressant à prendre en compte pour l’interprétation des pupillométries réalisées en routine en position couchée (ex., études en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle et évaluations chez les patients alités). En conclusion de ce chapitre, la méthode que nous avons développée permet d’obtenir une mesure robuste de PIPR et ainsi une évaluation fiable de la phototransduction mélanopsinergique qui pourra ainsi être appliquée à divers paradigmes expérimentaux, que ce soit des études cas-contrôles ou des études interventionnelles. Cependant, pour pouvoir l’appliquer à de multiples champs d’investigation, la nécessité de dilater la pupille des sujets constitue un facteur limitant. En effet, ceci nécessite d’avoir au préalable une évaluation ophtalmologique approfondie et ceci est de plus contraignant pour les sujets. Nous avons donc optimisé les conditions de réalisation du test afin de se passer de la dilatation pupillaire. Ceci a été fait en augmentant l’intensité lumineuse et ces nouvelles conditions de réalisation du test sont décrites dans le troisième chapitre de la thèse. Nous avons alors validé ces nouvelles conditions de réalisation de la pupillométrie en démontrant que la fiabilité test-retest inter-jour était très élevée et très proche de celle observée après dilatation de la pupille et non affectée par la saison puisque les valeurs de PIPR étaient comparables en hivers et en été. Finalement, les deux méthodes, avec ou sans dilatation de la pupille, nous ont permis de mettre au point un biomarqueur spécifique du fonctionnement de la phototransduction mélanopsinergique de chaque individu (« marqueur-trait »). Cette méthodologie peut être appliquée à de nombreux domaines d’investigation comme en témoigne l’intérêt actuel de nombreux départements cliniques ou de recherches, de disciplines variées, pour cette nouvelle méthodologie. Nous avons ensuite utilisé la mesure de PIPR pour évaluer si les différences interindividuelles d’horaires de sommeil ou chronotype étaient liées à des différences de fonctionnement de phototransduction mélanopsinergique (chapitre 4). Pour ceci, nous avons inclus un groupe de sujets sains avec une surreprésentation de sujets avec retard de phase et donc une majorité d’adolescents et d’adultes jeunes. Nous avons corrélé la valeur de PIPR de chaque individu avec son chronotype, les horaires de sommeil étant évalués de trois manière différentes: questionnaire de chronotypage, agenda de sommeil et actimétrie. Les sujets avec des horaires de sommeil plus tardifs ou « sujets du soir » avaient une mesure de PIPR après administration de lumière bleue plus élevée, et la corrélation était observée avec les trois méthodes de mesure du chronotype. Cette méthode semble donc très pertinente pour avoir une évaluation fonctionnelle du fonctionnement mélanopsinergique chez des sujets avec retard de phase, et ceci pourrait avoir un intérêt majeur en clinique pour le suivi des patients ayant un syndrome de retard de phase du rythme circadien.

APPENDICES 131 A

De récentes données de la littérature suggèrent que le fonctionnement mélanopsinergique post illumination c’est-à-dire après extinction de la lumière est affecté non seulement par une exposition initiale à la lumière bleue mais aussi à des longueurs d’ondes plus grande. Ainsi, en électrophysiologie, la fréquence de décharge des cellules à mélanopsine pendant la période de temps suivant une exposition à de grandes longueurs d’onde (rouge) est quasinulle ou très faible, à un niveau plus faible que la fréquence de décharge de repos de ces cellules en l’absence prolongée de lumière. Nous nous sommes donc ensuite intéressés chez l’homme à l’influence de la lumière rouge sur la physiologie et le comportement en analysant plus spécifiquement les effets post illumination c’est-à-dire survenant après extinction suivant l’application d’une lumière rouge (cinquième chapitre). Considérant que les ipRGCs projettent sur de nombreuses structures cérébrales en particulier impliquées dans le contrôle autonomique et la régulation du sommeil, nous avons évalué, en fonction du spectre de couleur de lumière administrée, les effets post-illumination sur différents paramètres, le diamètre pupillaire, la performance et le niveau de somnolence. Suite à une exposition à une lumière rouge intense, nous avons observé une dilatation soutenue de la pupille, des performances plus lentes lors de tâches de vigilance, une plus grande propension au sommeil et une fréquence cardiaque plus élevée. Ceci suggère que le sujet effectue un plus grand effort mental pour lutter contre la pression de sommeil. Ces résultats sont donc cohérents avec une extinction d’activité des ipRGCs. En revanche, après une exposition à la lumière bleue, nous n’avons pas observé de changements post-illumination, sauf en ce qui concerne la constriction soutenue de la pupille. Finalement, cette observation représente un point de départ intéressant pour le développement de nouvelles formes de thérapie lumineuse pour les personnes qui éprouvent des difficultés à s’endormir. Dans la continuité des résultats précédents observés au cours de taches de vigilance, nous avons examiné plus en détails les relations entre la somnolence et la fréquence cardiaque (sixième chapitre). Nous avons évalué la fréquence cardiaque chez des patients souffrant de narcolepsie avec cataplexie (un trouble du sommeil caractérisé entre autres par des accès de somnolence diurne la journée) qui, de manière générale, luttent contre une somnolence excessive durant la journée. Au cours de l’éveil, les patients narcoleptiques avaient un rythme cardiaque plus élevé, indiquant une augmentation de l’activité sympathique dans des conditions de somnolence extrême. Ceci suggère un effort plus important pour lutter contre le sommeil afin de pouvoir rester éveillé. Cela est cohérent avec les observations du chapitre 5, où il est démontré qu’une augmentation du rythme cardiaque et une diminution des temps de réaction lors de tâche de vigilance est observée lors de la période suivant une exposition à la lumière rouge, suggérant que des efforts supplémentaires sont requis pour maintenir un niveau de performance satisfaisant lorsque la pression de sommeil est élevée. Pris dans leur ensemble, les résultats de ce travail de thèse ont permis d’améliorer notre compréhension des effets non-visuels de la lumière sur la physiologie et le comportement 132 APPENDICES humain. Nous avons développé et validé un premier outil permettant d’évaluer la phototransduction mélanopsinergique chez l’homme, ce qui ouvre des perspectives d’applications très larges. Nous avons ainsi montré que les mesures obtenues (PIPR) étaient propres à chaque individu et corrélaient par exemple avec le chronotype des sujets. Enfin, nous rapportons un résultat original et novateur en montrant qu’une exposition à une lumière rouge intense facilite dans un deuxième temps (effet post illumination) la propension au sommeil. Enfin, l’ensemble de ces résultats encourage la réalisation de travaux futurs, notamment sur de plus grands échantillons de sujets, afin de mieux comprendre l’influence non-visuelle de la lumière sur la physiologie et le comportement humain. Nos observations incitent également à poursuivre l’évaluation des applications cliniques de la luminothérapie dans le traitement des troubles du sommeil. A APPENDICES 133 Author affiliations

Nienke R. Biermasz Department of Endocrinology and Metabolic Diseases, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands Denise Bijlenga PsyQ Psycho-Medical Programs, Expertise Center Adult ADHD, The Hague, the Netherlands Patrice Bourgin Sleep Disorders Center, CHU and FMTS, CNRS-UPR 3212, Institute of Cellular and Integrative Neurosciences, University of Strasbourg, Strasbourg, France Jessica Bruijel Department of Sleep and Cognition, Netherlands Institute for Neuroscience, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, Amsterdam, the Netherlands Christian Cajochen Center for Chronobiology, Psychiatric Hospital of the University of Basel, Basel, Switzerland Joris E. Coppens Department of Sleep and Cognition, Netherlands Institute for Neuroscience, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, Amsterdam, the Netherlands Eleonora P.M. Corssmit Department of Endocrinology and Metabolic Diseases, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands J. Gert van Dijk Department of Neurology, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands Farangis Dorani PsyQ Psycho-Medical Programs, Expertise Center Adult ADHD, The Hague, the Netherlands Rolf Fronczek Department of Neurology, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands Germán Gómez-Herrero Department of Sleep and Cognition, Netherlands Institute for Neuroscience, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, Amsterdam, the Netherlands

134

APPENDICES

Andries Kalsbeek Department of Hypothalamic Integration Mechanisms, Netherlands Institute for Neuroscience, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, Amsterdam, the Netherlands Department of Endocrinology and Metabolism, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands Maarten Kamermans Department of Retinal Signal Processing, Netherlands Institute for Neuroscience, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, Amsterdam, the Netherlands Department of Neurogenetics, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands J.J. Sandra Kooij PsyQ Psycho-Medical Programs, Expertise Center Adult ADHD, The Hague, the Netherlands Gert Jan Lammers Department of Neurology, Leiden University Medical Center, Leiden, the

Netherlands

Sleep Wake Center SEIN, Heemstede,

the Netherlands

A Bart H.W. te Lindert Department of Sleep and Cognition,

Institute for Neuroscience, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, Amsterdam, the Netherlands Wisse P. van der Meijden Department of Sleep and Cognition, Netherlands Institute for Neuroscience, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, Amsterdam, the Netherlands Sleep Disorders Center, CHU and FMTS, CNRS-UPR 3212, Institute of Cellular and Integrative Neurosciences, University of Strasbourg, Strasbourg, France Center for Chronobiology, Psychiatric Hospital of the University of Basel, Basel, Switzerland Floor van Oosterhout Amsterdam Sleep Center, MC Slotervaart, Amsterdam, the Netherlands Jennifer R. Ramautar Department of Sleep and Cognition, Netherlands Institute for Neuroscience, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, Amsterdam, the Netherlands Robert H.A.M. Reijntjes Department of Neurology, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands APPENDICES 135 Eus J.W. van Someren Department of Sleep and Cognition, Netherlands Institute for Neuroscience, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, Amsterdam, the Netherlands Department of Integrative Neurophysiology and Medical Psychology, Center for Neurogenomics and Cognitive Research, Neuroscience Campus Amsterdam, VU University and Medical Center, Amsterdam, the Netherlands Jamie L. van Someren Department of Sleep and Cognition, Netherlands Institute for Neuroscience, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, Amsterdam, the Netherlands Roland D. Thijs Department of Neurology, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede, the Netherlands Yishul Wei Department of Sleep and Cognition, Netherlands Institute for Neuroscience, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, Amsterdam, the Netherlands 136

APPENDICES Wisse Pier VAN DER MEIJDEN Lumière, physiologie et comportement Résumé

La lumière influence de manière importante de multiples aspects de notre physiologie et de nos comportements. L’information lumineuse non-visuelle est principalement médiée par un sous-type de cellules ganglionnaires de la rétine (ipRGCs) qui exprime un photopigment, la mélanopsine. La présence de ce photopigment, dont la sensibilité à la lumière est maximale dans le spectre de couleur bleue, rend ces cellules intrinsèquement photosensibles. La lumière exerce, via les ipRGCs, divers effets qui s’observent pendant la période d’exposition lumineuse, mais aussi après l’extinction de la lumière, affectant différents aspects du sommeil humain. Ce travail de thèse s’est intéressé aux effets de la lumière sur la physiologie et le comportement humain survenant après l’extinction de la lumière (post-illumination), en prenant en compte également la variabilité interindividuelle. Nous avons développé et validé un premier outil ant d’évaluer la phototransduction mélanopsinergique chez l’homme, ce qui ouvre des perspectives d’applications très larges. Nous avons ainsi montré que les mesures obtenues (PIPR) étaient propres à chaque individu et corrélaient par exemple avec le chronotype des sujets. Enfin, nous rapportons un résultat original et novateur en montrant qu’une exposition à une lumière rouge intense facilite dans un deuxième temps (effet post illumination) la propension au sommeil. Enfin, l’ensemble de ces résultats encourage la réalisation de travaux futurs, notamment sur de plus grands échantillons de sujets, afin de mieux comprendre l’influence non-visuelle de la lumière sur la physiologie et le comportement humain. Mots-clefs: Lumière, effets non-visuels, couleur de lumière, physiologie, comportement

Abstract

The non-image forming effects of environmental light are critically mediated by intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs) that are characterized by their expression of melanopsin, which is a photopigment that is maximally responsive to light in the blue part of the spectrum. The ipRGC-mediated effects of light can typically endure far beyond light offset, with widespread functional consequences, including changes in various aspects of human sleep. The present thesis investigated such sleep-related post-illumination effects in the context of physiology and behavior. In chapter 2 and 3, we presented a post-illumination pupil response (PIPR) after blue light assessment method that yields a robust and feasible estimate of the functionality of an individual’s intrinsic melanopsin-based phototransduction circuitry. In chapter 4, we showed that the PIPR after blue light was more pronounced in individuals with a later sleep timing. Following red light, sleep propensity is promoted, as indicated by our physiological and behavioral findings in chapter 5. Chapter 6 added to chapter 2 and 5 indicating that task demands and mental effort should be taken into account in order to correctly interpret changes in physiological and behavioral reflections of the central and autonomic nervous system. It appears timely to consider large-scale follow-up studies to contribute to the multivariate fingerprint of the non-image forming effects of light on human physiology and behavior and to further evaluate the clinical application of light therapy in the treatment of sleep disorders.

Key words: Light, non

-image



forming effects, wavelength-dependency, physiolog

y

, behavior

APPENDICES 137 166 A PhD portfolio Wisse P. van der Meijden PhD period: April 2013 September 2018 PhD supervisors: prof. dr. Eus J. W. van Someren, prof. dr. Patrice Bourgin, and prof. dr. Christian Cajochen Courses Year ECTS Workshop Model-Based Cognitive Neurosciences (ABC) Multilevel Analysis (EpidM) Functional Neuroanatomy (ONWAR) Neuroimaging Tool-kit (Donders) 2014 2014 2015 2017 0.4 0.8 1.3 1.3 2013 0.5 2013 0.5 2014 0.5 2015 0.5 2016 0.5 2016 0.5 2017 0.5 2017 0.5 Oral presentations NeuroTime Annual Meeting, Beuggen, Germany The effect of red and blue light exposure on pupil diameter and vigilance NeuroSIPE Symposium, Doorn, The Netherlands Alertness promoting factors in health and disease NeuroTime Annual Meeting, Amsterdam, The Netherlands The alerting effect of light: modification by behavioral state, circadian cycle and individual differences NeuroTime Annual Meeting, Basel, Switzerland The alerting effect of light: modification by behavioral state, circadian cycle and individual differences NeuroTime Annual Meeting, Strasbourg, France The alerting effect of light: modification by behavioral state, circadian cycle and individual differences Chronotherapy Network Netherlands, Amsterdam, The Netherlands Individual differences in sleep timing relate to melanopsin-based phototransduction in healthy adolescents and young adults NIN Neuroscience Symposium, Amsterdam, The Netherlands The alerting effect of light: modification by behavioral state, circadian cycle and individual differences EBRS Congress, Amsterdam, The Netherlands Wavelength-dependent post-illumination effects on human physiology and behavior 138



APPENDICES Poster presentations World Congress on Sleep Medicine, Valencia, Spain Timeand state-dependent analysis of autonomic control in narcolepsy: higher heart rate with normal heart rate variability ONWAR Annual Meeting, Zeist, The Netherlands The effect of red and blue light exposure on pupil diameter and vigilance ONWAR Annual Meeting, Zeist, The Netherlands The effect of red and blue light exposure on pupil diameter and alertness 2013 0.5 2013 0.5 2014 0.5 2013 2 2014 2 2015 2 2015 2 2016 1 2017 1 2017 2 2017 2 2018 2 2018 2

Supervised internships

Brit Giesbertz, Master Biomedical Sciences

The effects of posture, light and skin temperature on vigilance 

Jessica Bruijel, Master Biomedical Sciences

The effects of blue and red light and antidepressants on ipRGC functioning

Jesminne Castricum, Master Biomedical Sciences

The effect of different

of light on sleep onset latency

Liz Vink, Master Biomedical Sciences

The effects of red,

green

and blue light on pupil diameter and alertness

Mana

Fazel,

Bachelor

Psychobiology Assessment of vigilance using pupillometry in type 1 and 2 narcolepsy Thomas Adrian, Bachelor Psychobiology Post-illumination pupil response after blue light in type 1 narcolepsy: a case study Alexandra Heijdelberger, Bachelor Psychobiology A beneficial effect of blue-light-blocking glasses on daytime performance in high school students Britt Bouter, Bachelor Psychobiology Blue-light-blocking spectacles as a countermeasure for the effect of screen use on sleep quality in high school children: a combination of subjective and objective measures Laura Koster, Bachelor Psychobiology The effects of blue light emitted from electronic devices on sleep quality and duration in high school students Yvonne Kuiper, Master Nutrition & Health The relationship between sleep characteristics and the time of eating corrected for waking up times APPENDICES A 139 Publications van der Meijden WP, te Lindert BH, Ramautar JR, Wei Y, Coppens JE, Kamermans M, Cajochen C, Bourgin C, Van Someren EJ. Itzacki J, te Lindert BH, van der Meijden WP, Kringelbach ML, Mendoza J, Van Someren EJ. Environmental light and time of day modulate subjective liking and wanting. Emotion 2018; Mar 5. te Lindert BH, Itzacki J, van der Meijden WP, Kringelbach ML, Mendoza J, Van Someren EJ. Bright environmental light ameliorates deficient subjective liking in insomnia: an experience sampling study. Sleep 2018; 41:4. Schinkelshoek MS, Smolders IM, Donjacour CE, van der Meijden WP, van Zwet EW, Fronczek R, Lammers GJ. Decreased body mass index during treatment with sodium oxybate in narcolepsy type 1. J Sleep Res 2018; e12684. Bruijel J, van der Meijden WP, Bijlenga D, Dorani F, Coppens JE, te Lindert BH, Kooij JJ, Van Someren EJW. Individual differences in the post-illumination pupil response to blue light: assessment without mydriatics. Biology 2016; 5:34. Wei Y, Ramautar JR, Colombo MA, Stoffers D, Gómez-Herrero G, van der Meijden WP, te Lindert BH, van der Werf YD, Van Someren EJ. I keep a close watch on this heart of mine: increased interoception in insomnia. Sleep 2016; 39:2113-2124. van der Meijden WP, Van Someren JL, te Lindert BH, van Oosterhout F, Coppens JE, Kalsbeek A, Cajochen C, Bourgin P, Van Someren EJ. Individual differences in sleep timing relate to melanopsin-based phototransduction in healthy adolescents and young adults. Sleep 2016; 39:1305-1310. van der Meijden WP, te Lindert BH, Bijlenga D, Coppens JE, Gómez-Herrero G, Bruijel J, Kooij JJ, Cajochen C, Bourgin P Van Someren EJW. Post-illumination pupil response after blue light: Reliability of optimized melanopsin-based phototransduction assessment. Exp Eye Res 2015; 139:73-80. van der Meijden WP, Fronczek R, Reijntjes RH, Corssmit EP, Biermasz NR, Lammers GJ, van Dijk JG, Thijs RD. Timeand state-dependent analysis of autonomic control in narcolepsy: higher heart rate with normal heart rate variability independent of sleep fragmentation. J Sleep Res 2015; 24:206-214.

140 

APPENDICES Romeijn N, Raymann RJ, Møst EI, te Lindert BH, van der Meijden WP, Fronczek R, GómezHerrero G, Van Someren EJ. Sleep, vigilance, and thermosensitivity. Pflugers Arch Eur J Physiol 2012; 463:169–176. A

APPENDI

CES

141 Dankwoord

Hierbij wil ik mijn dank betuigen aan de vele personen die hebben bijgedragen aan de totstandkoming van dit proefschrift. Eus van Someren, ik heb ongelooflijk veel van je geleerd. Ik wil je bedanken voor het vertrouwen dat je me hebt gegeven en de kansen die je me hebt geboden. Ik heb genoten van de vele jaren dat ik deel heb mogen uitmaken van je onderzoeksgroep. Je zorgde ervoor dat een hoog wetenschappelijk niveau altijd werd gecombineerd met een interactieve en ontspannen sfeer. Deze unieke omgeving vormde voor mij een uitstekende basis om me te ontwikkelen als onderzoeker. Merci beaucoup, Patrice Bourgin, for receiving me in Strasbourg and introducing me to your wonderful team. I enjoyed spending time in your lab and I think we have started a fruitful collaboration. I hope to return soon to continue working on our joint project and of course to taste more Alsace wines. Vielen Dank, Christian Cajochen, for welcoming me into your lab in Basel. Our discussions, in spite of their occasional nature, were indispensable for the realization of this joint project. Exchanging ideas about our findings was extremely valuable to me and I really feel that your input has lifted my thesis to a higher level. Hartelijk dank, Dries Kalsbeek, vooral vanwege je onmisbare rol binnen Neurotime. Ik ben dankbaar dat je er was om me door dit moeras van bureaucratie heen te loodsen. Ik bewonder de rust die je uitstraalt en ik zou graag nog meer van je willen leren op het gebied van circadiane ritmes. Ik wil heel graag Joris Coppens bedanken, die naast mijn (co-) promotoren mijn belangrijkste mentor is geweest. Zonder jouw uitgebreide expertise op het gebied van natuurkunde, techniek en oogheelkunde was het voor mij onmogelijk geweest om dit proefschrift samen te stellen. Ik wil je echter niet alleen bedanken voor je inhoudelijke bijdrage, maar ook voor de vele uren dat we samen aan het klussen zijn geweest. Voor bijna elk onderzoek in dit proefschrift moesten we zelf een apparaat bouwen en daarbij stond ik keer op keer versteld van de creatieve oplossingen die je aandroeg. Daar gingen we dan mee aan de slag om elke keer weer tot een product te komen dat het ‘in principe’ deed. Vanzelfsprekend wil ik alle leden van team Slaap & Cognitie van het Nederlands Herseninstituut bedanken. Bart te Lindert, ik ben erg gelukkig dat ik een groot gedeelte van mijn promotietraject met jou heb mogen delen. Hoewel het waarschijnlijk niet door onze wetenschappelijke prestaties kwam, zijn we samen een begrip geworden op het instituut. 142 APPENDICES

Kim Dekker, bedankt voor al je gevraagde en ongevraagde advies. Ik waardeer je mening altijd enorm, vooral omdat je me regelmatig het belang laat inzien van onderwerpen waar ik doorgaans weinig aandacht aan besteed. Tessa Blanken, ik bewonder je gedrevenheid en ik vind het heerlijk om samen de dag door te nemen tijdens onze fietstochtjes terug naar huis. Jennifer Ramautar, bedankt voor alles wat je me hebt bijgebracht. Je hebt een flinke bijdrage geleverd aan mijn ontwikkeling als onderzoeker en ik beschouw het dan ook als een groot compliment dat ik nu met jou een kantoor mag delen. Germán Gómez-Herrero, thank you for your supervision; your down-to-earth attitude has helped me tremendously. Yoshiyuki Onuki, domo arigato, for introducing me to Japanese culture; I particularly admire your work ethic, sleep patterns, and cooking skills. Ysbrand van der Werf, jouw aanstekelijke enthousiasme voor de wetenschap werkte voor mij erg motiverend. Nico Romeijn, je bent een echte inspiratie voor me. Door jouw aanwezigheid voelde ik me direct ontzettend welkom in het lab. Maar er waren veel meer teamgenoten die hebben bijgedragen aan een prachtige tijd. Ik denk nog vaak terug aan de mooie momenten die ik heb beleefd met Sarah Moens, Filippo Migliorati, Jeroen Benjamins, Diederick Stoffers, Giovanni Piantoni, Rebecca Astill, Ilse Verweij, Floor van Oosterhout, Marije Vermeulen, Johan van der Meer, Yvon Sweere, Frank van Schalkwijk, Rick Wassing, Michele Colombo, Jacob Itzhacki, Jessica Bruijel, Joy Perrier, Nicolas Bessot, Rebecca Robillard, Oti Kamal, Yi-Shu Wei, Teodora Maksimović, Jeffrey Sjauw Mook, Jeanne Leerssen, Jessica Foster-Dingley, Simon Houtman en Inge Groote. Ik heb het Nederlands Herseninstituut ervaren als een prettige plek om te werken en dat komt vooral door de fijne mensen die er rondlopen. Ik wil er een aantal uitlichten die belangrijk zijn geweest voor mij. Allereest de mannen van de mechatronische werkplaats, zonder wie ik niet in staat was geweest om mijn onderzoeken uit te voeren. Ruud van der Blom, Martin Oomstee, Rinus Westdorp, Joop Bos, Hans Neij, Stephen Super, John van Veldhuijzen, Ronald Nooy, Dirk van der Werf, Sjak Verschuren, Andres de Groot, en Mike Vink, jullie zijn de beste buren die ik me had kunnen wensen. Joop van Heerikhuize, dankzij jou was ik altijd als een van de eersten op de hoogte van de nieuwste ontwikkelingen binnen het instituut. Tom van den Berg, hartelijk dank dat ik af en toe een beroep mocht doen op je uitgebreide kennis van het menselijk oog. Maarten Kamermans, jouw expertise op het gebied van lichtverwerking in het netvlies was een onmisbare aanvulling voor het interpreteren van de resultaten in dit proefschrift. Het begin van mijn promotietraject heb ik gedeeltelijk doorgebracht bij de narcolepsiegroep van het LUMC en dit team heeft een belangrijke bijdrage geleverd aan mijn proefschrift. Gert Jan Lammers, dankzij jouw hartelijkheid heerste er altijd een warme sfeer en ik vind het geweldig dat onze samenwerking nog steeds voortduurt. Roland Thijs, jouw steun heeft ervoor gezorgd dat ik voor het eerst een wetenschappelijk artikel heb gepubliceerd, waarvoor ik je nog steeds erg dankbaar ben. Rolf Fronczek, jij combineert je diepgaande kennis met APPENDICES 143 A een ontwapenende openheid, waardoor het erg prettig is om met jou samen te werken. Ik ben zeer dankbaar dat ik deel heb mogen uitmaken van dit hechte team en wil dan ook mijn dank betuigen aan Pauline Amesz, Mojca van Schie, Astrid van der Heide, Aad Pors en Claire Donjacour. Voor het verzamelen, analyseren en interpreteren van de gegevens van het narcolepsieonderzoek in mijn proefschrift heb ik ook hulp gehad vanuit andere afdelingen binnen het LUMC en daarvoor ben ik dank verschuldigd aan Robert Reijntjes, Nienke Biermasz, Eleonora Corssmit en Gert van Dijk. Tijdens mijn promotietraject zijn er enkele vruchtbare samenwerkingen tot stand gekomen en ik ben er trots op dat ik samen met een aantal inspirerende onderzoekers kan voortborduren op de bevindingen uit mijn proefschrift. Denise Bijlenga, Farangis Dorani en Sandra Kooij, ik waardeer jullie bijdrage aan het ontwikkelen van de pupilmetingen enorm en ik hoop dat onze methode succesvol is binnen jullie onderzoek bij PsyQ Den Haag. Tessel Boertien, ik ben vereerd dat ik deze aanpak ook heb mogen introduceren in het AMC en ik wens je heel veel succes met de metingen. Dirk Jan Stenvers, Peter Bisschop, Linda van Kerkhof en Lotte van Nierop, bedankt dat jullie me hebben betrokken bij het project over schermgebruik bij jongeren. Ik vind het bijzonder dat ik mag bijdragen aan deze unieke samenwerking tussen het RIVM, het AMC en het Nederlands Herseninstituut. Het samenstellen van dit proefschrift was niet mogelijk geweest zonder de hulp van een aantal slimme studenten. Ontzettend bedankt, Brit Giesbertz, Jamie van Someren, Josien Visser, Lina Vandermeulen, Jesminne Castricum, Liz Vink, Jeske Hendriks, Mana Fazel, Thomas Adrian, Alexandra Heijdelberger, Britt Bouter, Laura Koster en Yvonne Kuiper. Uiteraard ben ik alle vrijwilligers zeer erkentelijk voor hun deelname aan de onderzoeken. Hartelijk dank voor jullie uiterst waardevolle bijdrage. Tenslotte wil ik mijn familie en goede vrienden bedanken. Mijn aandacht ging de laatste tijd vaak uit naar dit proefschrift en alles eromheen, maar ik wil jullie laten weten dat jullie toch echt het allerbelangrijkst voor me zijn. Pa en ma, bedankt voor jullie onvoorwaardelijke steun bij alle keuzes die ik maak. Karin, ik ben ontzettend gelukkig dat ik alles met jou kan delen en ik wil je bedanken voor al je liefde, betrokkenheid en geduld. 144 APPENDICES Wisse Pier VAN DER MEIJDEN

Lumière, physiologie et comportement Résumé

La lumière influence de manière importante de multiples aspects de notre physiologie et de nos comportements. L’information lumineuse non-visuelle est principalement médiée par un sous-type de cellules ganglionnaires de la rétine (ipRGCs) qui exprime un photopigment, la mélanopsine. La présence de ce photopigment, dont la sensibilité à la lumière est maximale dans le spectre de couleur bleue, rend ces cellules intrinsèquement photosensibles. La lumière exerce, via les ipRGCs, divers effets qui s’observent pendant la période d’exposition lumineuse, mais aussi après l’extinction de la lumière, affectant différents aspects du sommeil humain. Ce travail de thèse s’est intéressé aux effets de la lumière sur la physiologie et le comportement humain survenant après l’extinction de la lumière (post-illumination), en prenant en compte également la variabilité interindividuelle. Nous avons développé et validé un premier outil permettant d’évaluer la phototransduction mélanopsinergique chez l’homme, ce qui ouvre des perspectives d’applications très larges. Nous avons ainsi montré que les mesures obtenues (PIPR) étaient propres à chaque individu et corrélaient par exemple avec le chronotype des sujets. Enfin, nous rapportons un résultat original et novateur en montrant qu’une exposition à une lumière rouge intense facilite dans un deuxième temps (effet post illumination) la propension au sommeil. Enfin, l’ensemble de ces résultats encourage la réalisation de travaux futurs, notamment sur de plus grands échantillons de sujets, afin de mieux comprendre l’influence non-visuelle de la lumière sur la physiologie et le comportement humain. Nos observations incitent également à poursuivre l'évaluation des applications clinique de la luminothérapie dans le traitement des troubles du sommeil. Mots-clefs: Lumière, effets non-visuels, couleur de lumière, physiologie, comportement

Abstract

The non-image forming effects of environmental light are critically mediated by intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs) that are characterized by their expression of melanopsin, which is a photopigment that is maximally responsive to light in the blue part of the spectrum. The ipRGC-mediated effects of light can typically endure far beyond light offset, with widespread functional consequences, including changes in various aspects of human sleep. The present thesis investigated such sleep-related post-illumination effects in the context of physiology and behavior. In chapter 2 and 3, we presented a post-illumination pupil response (PIPR) after blue light assessment method that yields a robust and feasible estimate of the functionality of an individual’s intrinsic melanopsin-based phototransduction circuitry. In chapter 4, we showed that the PIPR after blue light was more pronounced in individuals with a later sleep timing. Following red light, sleep propensity is promoted, as indicated by our physiological and behavioral findings in chapter 5. Chapter 6 added to chapter 2 and 5 indicating that task demands and mental effort should be taken into account in order to correctly interpret changes in physiological and behavioral reflections of the central and autonomic nervous system. It appears timely to consider large-scale follow-up studies to contribute to the multivariate fingerprint of the non-image forming effects of light on human physiology and behavior and to further evaluate the clinical application of light therapy in the treatment of sleep disorders.

Key words: Light, non-image forming effects, wave

length

-dependency, physiology, behavior

.