None
Bij de in het eerstc en twcede streepjc vermelde
gegcvens en beslissingen Jicnt rekening te vvorden
gehoudcn ml't de in artikel 4, twecde al in ea,
punt 8, van Richtlijn nr. <15 /65 /f .EG vermelde
klinischc en hrmacologische proeven, alsook,
voor de in het m·cede strccpje bedocldc ge(!C\Tns,
met de rrvaring die is opgcd:un bij her g~.:b ruik
van de brmaccutische speci,1litei t na het in de
h.111dL·I hrcn gc n daa rva n;
d ) allc gcgcvcns met betrekking tot het gcbruik va n
Je farmaceutische specialitcit (wijze van gcbruik
en wijzc van toediening, duur van de bclumkling
indicn dciC bcpcrkt d icnt tL' zijn, gcbruikclijkc
do·,L' rinn-)·
::>>

Onverminderd h et bcpaaldc in hoofdstuk IV en in
artikel 21 van Richrlijn nr. 65/ 65/ EEG kunnen de
Lid-Staten eisen dat op het recipient waarin zich de
farmaceutischc specia liteit bevindt en/ of op de buitenverpakking daarvan cn 1of op de bijsluiter andere
voor de veiligheid of de bescherming van de volksgezondheid csscnticle vermcldingcn worden aangebracht, met inbegrip van de bijzondcre voorzorgen
d ie bij gebruik moeten worden gcnomen, alsmede
andere waarschuwingen waarroe de klinische en farmacologische proeven, 1:-cdoeld in artikel 4, tweede
alinea, punt 8, van Richtlij n nr. 65 /65/ EEG nopen,
of d ie n a het in de ha.ndel brengen noodzakel ijk
blijken naar aanleiding Yan de ervaring die is opged aa n bij het gebruik van de farmaceutische specialiteit.
 i
I

!

I

l
,~

i

HOOFDSTUK III

!
I

Comitc voor farmaceutische specialite~ten

l

Artikel 8

I

1. T en einde h et aannemen van een gezamenlijke
h ouding dcr Lid-Staten im.ake het verlenen van vergunningen Yoor het in de handel brengen te vergemakkelijken, wordt er een ,Comitc voor farmaccutischc specialiteitcn" ingesteld, hicrna genoemd
,Comite", samcngcs tcld uit vertegenwoordigers van
dr Lid-Staten en de Commis<>ie·
2. Het Comite hecft tot taak om, met in::tchtneming
van de artikelen 9 tot en met 14 de problemen te
behandelen die h em door cen Lid-Staat worden voorgclegd met betrekking tot de tocpassing van de
artikelen 5, 11 of 20 v:1n Richtlijn nr. 65/ 65/ EEG.
3. H et C omite stcl t zijn reglement van ordc vast.
Artikel 9
1. Ind icn een Lid -Staat ccn vergunning voor het in
de h andcl brengcn hceft vcrleend ?cndt dezc LidStaat een dossier inhoudcndc een afsch rift van deze
verg unning en van de in artikcl 4, nveede aline:1,
van Richtlijn nr. 65165 EEG gcnocmdc in! ichtin gc n
en documcnrcn toe aan het Comite, ind icn dege ne

i

i
t

I
i
t

1od

2. b

Pu blikJticbbd \ .ln de Europe'>e Gcmcenschappcn

Nr.L 147/ 16

9.6. 75

Jic \'l'r<mmoordclijk is voor her in de h.mdd brcngcn
de tooc nding lH.:cfr gevr:1:1gd aan ten mimtc vijf
:-~nJerc Lid-Surcn.
vcrlcend tcrwij l ccn of mecr .mdcrc LiJ-Starcn doe
hebbcn gcw~igc rd, kan ccn dcr hetrukk.cn Lid-Surcn
de kwcc;rie aan her Comitc voorlcggc n.
2. Her ComitC. zenclr dit dossier onverwijld toe .1.1 11
de hcvoegdc .1lltoritciten van de aangewc?en LidStarcn.
 H cuclfdc gcldt wannccr cen of mccr Lid-St:-ttCtl CL'll
vergunning \'OO r het in Je handcl brcngen hcb bcn
gcschorst of ingcrrokkcn terwiil cc n of mccr Lid, Statcn zulks nict hcbb cn gcd.1an.
3. DC?e toczcnding gcl dt als indicning in de zin van
artikel 4 van RichtliJn nr. 65/65/EEG va n een vcr7ock om ccn vcrgunning voor het in de handcl
hrcngcn hij \'Orcngcnocm de autorirciten.
2. Her Comite beraadslaagt en hrengt binncn rcn
hoogste 120 dagcn ccn gcmotivccrd ad,·ics uit.
·Artikcl 10
1. Indien binncn 120 dagen na de in arrikel 9
bedoclde da ru~11 van toczcnd ing door de bc\·oegdc
aurorireiten \'.111 de aangcwezcn Lid-Staten gcen cnkcl
vcrzet is aangctekcnd bij het Comire, brengt dezc, na
zulks gecomt:ncc rd te hebhen, de bctrokkcn LidStaten hicrvan onmiddellijk op de hoogtc.
2. Ingcval ecn Lid-Sraat mccnt gcc n vergunnin g tot
het in de h.mJcl hrengc n te kunnen verlenen, 7C:H.it
hij binncn OC?c tl'fmijn van 120 dagen ?ijn met
redenen omklcde bezwaren in, die gegron d moeren
zijn op artikel 5 van Richrlijn nr. 65/65 /EEG.
Artike/11
1. In het in artikel 10, lid 2, bedoclde gcvJI
beraadslaagt het Comite en brcngt het binnen een
termijn van 60 dagen na het verstrijken van de in
artikcl I 0 bedoelde termijn een gcmotiveerd advies
ll it.
2. H et advics van het Comite hccft bcrrekki ng op
de m creenstcmming van de f:umaceutischc spccialireit met de ,-uorw:nrdcn vasrgcstcld in arrikd 5 ,·an
Richtlijn nr. 65 65/EEG.
H et Comite brengt de bctrokken Lid-Statcn onmiddellijk op de hoogte van zijn advi es of, ingeval de
mcnint>.u1 vnd n :ld 1i jn, nn d:-~r van ?ijn lcden.
 3. D e bctrokken Lid-Staten spreken zich o\·er de
aanvraag van een vergunning voor het in de han del
brengcn uit binnen cen tcrmijn van ten hoogstc Jcrtig
dagcn na onr\·angst , .,tn de in :urikel 10, lid l of in
lid 2 van Oth.krha\'ig :urikcl bcdo ~ ldc inform.Hil". 7 ij
b·rcngen het Comitc onmiddcltijk van hun bc:-.iuit
op de hnogtc.
Artikel 12
1. Indicn voor cen 1.clfJc bt m.1ccutischc spcci.1!irctr
vcr..,<..Lcidcnc 'lTlockL·n om \-crg unn ing tot her 111 de
hJnLkl brcnt>,cn ,,·nrden gcc.ban O\ crccnkom-;r:~ he t
hl'p;1.llJc in :urikcl 4 \',111 RiLlltltjn nr. 65 ()- rrc.
en CL'll of mcc r Lid -St:ltL'll de \ crgunning lw~+L·n

3. 11cr advies van het Comite hccft slcchts herrckking op de rcdencn waa rom de vergunning is gcwcigerd, gcschor t of ingcrrokken.
H et Cornite brcngt de bctrokken Lid -Sraten onmiddellijk op de hoogtc van zijn advies of, ingeval de
mcningcn verdeeld zijn, van dat n.n ?ijn ledcn.
4. De bctrokkcn Lid-Staren btcn binnen derri(Tt"
dagcn weten \Velk gevolg zij gcvcn :1:111 het advice;
van het Comire.
Artilul 13
H et Com ite kan zich ecn termijn stcllcn voor een
nieLiwe bestuderin g aan de h:md van de gege,-cns
met betrekking tot de in artikcl 5, 11 of 20 van
Richrlijn nr. 65 /65 1EEG bedoelde \·oorw~lJrden, \\'.111neer dczc inmiddcls zijn vcrzamcld Joor de LidStatcn, met na me doo r die Lid-S tatcn die de specialiteit hcbben goedgekeurd.
Artikel14
De bcvoeadc
insta ntics van de Lid-Sr:-tten ku n nen
b
in bijzonderc gevallcn die van belang zijn voor de
Gemce nschap, de :zaak aan her Comite voorlcg:e;cn
alvorens tc beslisscn over cen aanvraag, een schorsing of cen intrekking van een vergunning voor het
in de handel hrcngcn.
 A1 tikel 15

1. Jaarlijks, en voor de eersrc maal rwee jaar na de
inwerkingtreding van dezc ri chtlijn hrengt de Commi ssic aan de Raad vcrsbg uit over de wcrking van
dt: in dit hoofd-;ruk aangegcven procedure en de
invlocJ crvan op de onrwikkel ing van het inrracommunaurairc handclsverkecr.
2. Op gro nd van de opged:-tnc cn·:-tring lcgt de
Commi::.sic u itc rli jk vier jaar 11.1 her van kr.1cht
wo rdl·n \ ',!11 dczc richrlijn .1~lll de R~ud ecn \·uo r--rL·I
voor, bc\· ~lttl' ndc alk rJs~cnJc l1l:l,HrcgcJcn tot orhcffing v:tn de nog bc~ta.1ndc bdemmcringen \ oor
het nijc \·crkccr Lln farm:-t.CL'lltischl' <>pecialitcirl'IL
Dt> R~1:1d <.,prcckr- 'lich ui r <Wl' r her 'nor tcl '.111 de
Commis..,ic uitcrlijk c~n ja.lr n~HLlt hl·t hem i-; \'(lo rgckgd.
Pu bli b. richbd v.tn Jc EuropC<.,C Grmccmchappc n

9.6. 75

Nr. L 147/3

I

Bl}l.AGL

DEEL I
FYSISCH-CHEl\HSCHE, BIOLO GISCHE OF ~~ 1IR CO-IHO LOGISCHE PROEVEN OP
FARJ\1ACEUTISCH E SPECIALITEITEN

A. KWALIT:\TIEVE EN KWANTITr\TIEVE
SAl\1ENS1TLLING VAN DC BESTANDDELE'\f
De gegevens en bescheiden die overccnkomsrig artikel 4,
tweede :-d1nea. punt 3, van Richtlijn nr. 65/ 65/EEG, bij de
aanvraag orn een vergunning \'OOr het in de handel
brcngen moeten word en ge\ oegd, worden overecn komsrig de volgcnde voorschriften overgclcgd.
bij klcu rstoffcn: de a:mduiding door de tockomstige , E"-nummers d ie daarn>or 7tdlen worden
vastgesteld bi j cen toekomstigt: richtlijn v.1n de
R aad betreffende de a.1np.1ssing van de wcttcl1jke
voorschriften van de lid-Sutcn inzakc kkurstoffcn
die ku nnen worden gebruikt in voor farmaceutisch e specialireitcn be temde \Varen.
 3. Ter aa nduiding van de b \antit:ltieve samenstelling
1. Ondcr kwallt,Hie\ c c:;amenstelling van allc bcsta nddelcn ,·an de spec13lite;t moet worden vcrstaan de
benaming of de beschrijving:

van het werkzamc bc"randdecl of van de \H"rkzame
besranddcl en,
van het bcstanddeel of de bcst:mddelcn van het
excipien<>, ongcacht bun aard en de gcbruikrc
hoe,eelheid, met inbcgrip van kleursroffcn, conseryeermiddclen, c:;tabilisatoren, verdikkingsmiddelen, rmulgatorcn, c:;maakverbeterende sroffen,
aromati<.chc sroffcn, em·.,
van de best<lnddelen, d1c aan het middel zijn farmaceutische vorm gcn:n en die met het middcl worden ingenomen of, in het algemeen aan de p.uicnt
worden toegediend, zoals capsules, gelatinecapsules, cachets, omhulse]c:; van capsules voor recta le
toediening, enz.
Deze gcgcyens worden a 111gcvuld met a !le dienstige
inlichtingen over de recipient en evenrucel over de
wijze van sluiting.
 2. Onder ,::dsemcen gebru1kelijke termen" ter aanduidin? v,w de bestanddckn van de spccialitcit client
men, onvermindercl de overige gegeven<>, bedocld in
artikcl 4. m ·cede alinea, punt 3, van genoemdc richt-

i I 11, tt. \ L r ..1 11' :
-

,bij produktcn welke voorkomen 111 de Europese
farmacopee of, indien zulks niet het geval i'>, in de
nationale farmacopce van ecn v.w de Lid-Staten :
verplicht, de hoofdbn1aming in de betrdfende
monognfie, ondcr vcrwijzing naar de bedocldc
farnucopce,
bij anderc produkten : de door de Werddgczondheidsorg.111i'>.Hie .lanbc\'olen algemenc mternati o n.lle b.:luming, die gccomlm1cnd kan '' orden
met ccn .111dcrc algcmcnc bcn.11ning, of zo dcze
onthrcd,t, de C\.~1ctc '' l'tcn.;;cluppdijk<.: ben,1ming;
produktc11 i'Ondcr algcmcnc intern~HIOn.lk ben::t111 i ng of tomkr c...:acrc wctcmc ha pp cl i j kc benaming
d1cnen re wordcn aangcduid met ecn \'erwijzing
n.ur d~ herkomo;r en de wijze v.1n vcrkrijging, zo
nodig J1ngcvuld met alk Jndcre dien-;rige ,·amcldingen,

van de we rkzame hesranddclcn ' :111 de spccial itei r client,
n aa r gclang Yan de farmaceurische vorm, 'oor de
werkzam e bcstanddelen het gewicht of her aantJI in terna tionalc cenhcdcn re worden aangegeven, hetzij
per m re ncmcn eenhcid, hetzij per gewichtc:;- o f
volumc-eenheid.
Deze gegevens dicnen re ''-'O r<.lcn aangevuld:
bij in jicicrrb.uc preparaten: met het gewicht van
elk werkn:11n bestanddeel per recipient, rekening
houdend met het volume dat kan worden gcbruikt,
bij specialiteiten, die in druppclvorm worden toeged iend: met het gewicht van elk werkzaam besta nddeel per aantal druppels dat ovcrcen komt met
cen gemiddeldc gebruikseenheid,
bij sirop cn, emulsies, g ranula en andere farrnaceutische \'Ormen van geneesmiddden die volgcns een
bepaalde maat moeten worden toegediend: het
gcwicht \·a n elk wcrkzaam besra nddecl per maateenheid.
 Werkzarne hcstanddelen in de vorm van \ crbindingen
of van derivaten dienen kwantitaticf tc worJen aangegeven met hun tor:1le gewicht en, indien zulk.s noodzakelijk of bclangrijk is, met het gcwichr van het
werkzame molcculcgedeelte of van de werkzame moleculct!edcclrLn (\·oor chloonmrhcnicolp,llrniu.lt bijvoorbeeld wordt het ge\vichr v.1n de este r en het overeen komstige gewicht van het chloor3mphcntcol aangegeven ).
i

i
Biologische eenheden van chemisch niet bepaalde prod ucten waarovcr gcen voldoendc bihliogr.1fische documc nta tie voorh:mden is, dicnen zo te worden uitgedruk t dat op onclubbel7inn ige wijze de werba3mhcid van Je srof \\ orclt aa ngcgc,·cn.
B. BESCHR IJVING VAN DE BEREIDI1 GS\VTJZE
De kr<1chtcns .nrikcl 4, twccdc alinea, punt 4, van riclnlijn 65/65/EEG, bij de .1anvr.1ag om ccn vergunning gevoegdc ,kortc bcschrijving v,m de bcrcidingc;;wiJzc" rnoet
een bev rcdigend inzicht geven van de aard van de vcrrichte h andclingcn.
'(

Nr. L 147/4

Publikaticbhd van J c Europe~<.: Gcmccn-;ch:lppcn

Hicrtm' mocr de hc ... chrijving ten mino.,rc bcv.nren:

de \TI'-chilkndc hbric1gd.l<;C il, zodat men bm naga•ln

0£ de voor de brm~1ceuti~c hc vormgcving gebruikte
mcthodcs 11ier kunm n kiJc n tot ver<.111Jcring van de
best '1uddclcn,
in gt'\',11 v.m continue produktic, allc inlichringcn over
de \\,urhorg<:n bcrrdft:ndc de homogcniteit van het
eindprep.uaar,
her daadwcrkclijk gcbruiktc fabricageyoorschri{t, m et
b, antitatiC\T opg.l\·en van alle gchmikte stoffcu,
\\ :1a1 hij Je ho.:vcclhcdcn excipientia evcnwcl bij bcn:tdcring kunncn '' ordcn opgege,·cn, voor zovcr de
brnnceurischc vorm dit nodig maakt; produktcn die
gedmcndc de fabrioge verdwijnen, moeten worden
vermcld,
de opgave van d e Llbricagestadia \Va:tnn monsrerne~1ingcn plaat.winden met het oog op de proeven tijJcns ht.t bbricageproces, \\ anncer dit blijkens andere
gcge\ens uit het dossier noodzakelijk is voor de kwaliteitscontrole van de spccialiteit.
 C. COL\;TROLE DER GRONDSTOFFr'K
Voor de to<:passing V•ln dcze paragraaf mocren onder
,gromlstoHcn" worden verstaan, alle bcstanddelen van
de specialitcit en, indicn nodig, de recipient, zoals genoemd
in paragraaf A, punt 1.
De gegcn~ns en heschcidcn die overcenkomstig artikel 4,
tweede alinea, punten 7 en 8, van Richtlijn nr. 65/65/EEG,
bij de aanvrng om een vergunning moeten worden gevoegd, omyattcn met n:1me de resultatcn van de proevcn
die bLtrckking hebben op de kwalitcitscontrole van alle
bestanddden die zijn gcbruikt. Zij worden overeenkom ~tig de volgendc voo rsch ri ften overgelegd.
1. In de farmacopeecn opgcnomen grondstoffcn
D e monngrafiecn van de Europesc farmacopce z ijn verbindend 'our a \le daarin voorkomende produkten.
Voor de ovcrigc produkten kan icdere Lid -Stnt voor
hbric1_ C<; die op ;ijn womL:;Lhi(d pbah\·indcn, de nale\i n !.: \'.1'1 ~ · : l !1.1cll 1 ,, ;~., f: r,n ,lC•Ij't..:C \'lHif..,lhrij\·cn

9.6. 75

De ' cr\\'I)ZII1g n.ur enigc hrlll.ll..tlp<:e uit cen derdc Lllld
k.111 ) lcc.ht<; \\·ordcn wcgcsr.un it1dicn de <.rnf no(h 111 Je
FuropL'..,l', norh in de bctrokkcn nauonalc brmacupce
\vordt behhrl'\ en; in J.n gcval '' ordt de gebruikte monografie overgckgd, eYcntucd vergc;cl d \' :111 ccn ondn vcrantwoordelijkheiJ ,·an de a.111vr.1gcr gcm.ul...tc vcruling.
De klcur<.toffcn dicnen in a llc gev.1llen te voldoen aan de
ei~cn van ccn toekomc;rige richtlijn L1n de IZ::tad bctrcffende d e :1anp:1ssing van d e \\'Cttelijke voo rschriftcn v3n
de Lid-Staten inzake kleur~toffen die k u nncn worden gehruikr 111 \'Oor brm.1centi sche '>pccialire itcn bc~rcmde
\Varen.
 Bij h e t routine-ondcrwck van elkc partij van ccn hep.1aldc
grondstof j.., allcc n de inachtneming van dat gedeelte van
de farm acopee verplicht dat betrel...kmg h<:eft op de
controle (zuivcrhe id en ge halte), rcr\\' 1jl nicr alle identiteitskenme rken nood zakelijkerwijs behocvcn te worden
geve nfiecrd, voor zover m et behulp van de gekozen kenmerken ecn ondubbelzinnige braktcriser ing mogelijk is.
D e h ierboven genoemde verv,:ijzing naar de monografie
van de farmacopee, dient dan te worden verge,zcld van
nadere gcgevens hieromtrcnt.
Voor het geval dat de specificatie van een monografi e van
de Europcsc farmacopce of v:1n de nationalc farm.1cl>pce
van een Lid-Staat onYoldoend c rnocht zijn om de k\, aliteit van het produkt te waarborge n kunnen de hevoegdc
instanties Yan de J.a1wr.1ger een meer passencle spccificatie
e1se n.
 I"

I

I

I

I
J-

'l

Niet in ccn farmacopce opgenomen g rondstoffcn

Besranddelen die in geen enkcle farmacopee Yoorkomen,
dienen re worden be~ hreven ·i n ecn monogra{ie die gegevens bcvat over ieder der hieronder vermeldc rubriekcn:
a) de benamin?, u.w de stof, o vercenkomstig hoofdstuk A, punt 2, dient re ,,·o rd en aangevuld met de
comm ercide of de w eten schappelijkc synonicmen;
b ) de beschrijving v,m de stof, op dezelfde wijze opgesteld al s een monngrafic uit de EuropL:'iC fJ, nucop<:c,
clien t tc zijn vergczcld van .1lle n odige hcwJjs'ltukkcn,
met n :11~1c indicn nodig, berrcffende de ~11olccul::tirc
structuur; dcze t cwijssrukken dienen LTn beknopte
:l:l JH.Iuiding \':111 de wij?e \'Jil srnthcti'iche \ Cf\'.l .HdigJng tL 11C\ .Hren. J. j pro,;ubrn di~.: skcht'i duor hun
bcrcidingo.,wijL(; kunnen \\ orden gcdcfini,' crd, mncr
dezc voldoende nauwkcurig wordcn beschreven om
een in samenstelling en w crking constant produkr te
kunn tn karJ.kteriseren;

Voor de toepassing vJn het bepaalde in artikel 4, tweedc
alinea, pu11t 7, van Richtlijn nr. 65/65/EEG is het voldoende dat de be:>ta11ddelen in overeenstemming zijn met
de '<HH..,lhriften vJn de Furopc<;e brnucopcc of van de
f:111n.lulru~ van ccn dcr Lid-St.ncn . In dit gcval kan de
bc..,..:hrij,·in;; van de analyscmLthodcn \\or..! en vervangcn
door de gedeudkndc n:rwijziging naar de dcsbctrdfende
farmacopee.
 c) de idCJitiji(LZ{lt!fiTOL'l'eJl kunnen \\'Orden gcsplit)t Ill
vollcdigc te..:hn icl...en, zo.1ls Jc;re wcrdcn gcbcz igd bij
de ontwikkcling v.1n het p rodukr, en in proeven die bij
wijze 'an r0utine d1 enen te worden verricht;

\\'annn·r t.\'l'Jl\\ d eu1 111 de I urope'>e brnucopce of in de
fat m;!Copc<.. van c~n V:J.Il de LJd-Statcn op·~c nom c n gronJc.,roi hnci I ,.., 'ol-icno., cu1 mt thoJc \\'J u b1j met in de
monngrafie \',111 due Lumacopce opgenomt'IJ DnzuiYcrhcden in d<.: grnnd~ttlf kunnL'tl achtcJ blJjvcn, moc t v.1n
dl'!L' Oll.'UivcrhL~lcn .dsmcJc \'.ln het nu...:im um tocl.lath.HL g~·h.!ltl mL·Iding wurdcn ~cm,1;1kr t'll moct een p.!)sendc t'l1dl' r'lntkml·thode '' orden voorgc-;tclcl.
d) de ~uh•crheidsfJrot'L'<"n dicn en tc \\·orden lw..,chn:ve n in
afh:tnk eli1kheid \ ':1 11 :1l le re \ t> r\\',1chten on;uivcrh cdcn,
met n.1mc \,ln the wclkc ccn o.,ch:ukl,jkc w crkmg
kunn cn hcbbcn, en . zo nodig, v:111 d1e wclkc, gc'licn de
sJmcno.,tcllin~ v.1n het gcneLc;middcl w :urop de aJnvraag bctr<:kking hcdr, de st.lbihrcit nn de .:;peci:1lltt.'Jt
of de rcsulut l'n \ 'J il het .l!Ul} ti-;ch e ondcuoek ongun'>tig kunnt:n belll\ lncdc n;

1

!

9. 6. 75

Puhlibtit:bl.ld \':111 de Europcsc GcmcL n-.ch.lppt:n

t·) de gd•.dtebefJ.ding, of -bt:fJ.di!:·.!,L'IZ moetcn uitvn~.:rig
\\ ordcn beschr~o.\Tl1 opd.lt zij reproduccerb.1:1r zijn bjj
op \'l'rto(.;}., \'.1!1 Je l"~o.\·ocgde O\ c.:rhud-.rnsuntics verrtcht~ contrcdcs; bivonJcre app.H.ttuur die J.urbij
nwt,ci!Jkuwijs v. ordt :;cbruikt, dtl'llt ,·oldocnJc n:luwkcung tc \\urJcn heschreven, cHntuccl met tocvueging \'.111 eut sl..'hcrnl; de formulcs v:tn de in het
L1bur Jtonum ~t:hruikrt: rc:tgcnti,t d.~o.:1cn zo tH>dig tc
wordcn aJn._:cvuld mt:t de be ·chrij' ing v:1n de bcreidmg·m l)tC.
.. ,.,.rta
·~n d·~
t, ...
"' b·- rrotnvb:l.trheid \':.lll de
De st.tnt;11 :trL..' t 1· \\'ljr..
 merhodc en de grenzen. wa.Hbinncn de rcsultHcn
:1:.111\':t,udh:t..lr zi'n, dicncn n.Ht\\ kt·urig tc wordcn :t:tngcgeven en evcn;ucd re worden gcmoti\ ccrd.
Bij s.tmcng''"teldc produktcn v:tn pbnta;:lf(Jigc of d1 erlijkc oor<;prong moet ondcrschcid worJcn gem:-t:-tkt
tusscn her gL'\'.1! \\aatin mecrvoud ige hm1at:ologi..,che
wcrking ccn Lhcmische, fysi sche of biologische
controlc van de ' oornaam<,te s.1mcnstellende stoffen
nodig maakt Cll het ge\·:tl \ ':1.11 produktcn die ccn of
meer grocpcn lx:stan..Jdclcn met soo rrgelijke werking
bevattcn, die :tls ccn gchecl rnogen wordcn bep:1ald;
f)

de CL't!lltuclc bij::.ondcre uoor~orge11 uoor bczuaril!g en,
zo nodig, dt.: !'erbmikstermijn van de grondstof moctcn
worden op[~egcven.
D. CONTROLf.S OP DE Tl'SSE!'\PRODUKTEN
TIJDU\S DE VERVAARDTGii\G

De gegcvcns en bcscheiJen die m crccnkomstig artikel 4,
twcede alinca, punt 7 en 8, van Richrlijn nr. 65165/EEG
bij de a~mvraag om een vcrgunn i.1g moctcn wordcn gc,·oegd, hett cffcn met name de conrroles die men op de
tuo;. enprodukten ti)dt.ns de ven·a:1rdiging k:-tn verrichren
ten eindc zich van de hc'>tendigh cid Yan d e tcchnologische
cigcnschappcn en het regclmatige \Crloop van de vervaardiging tc vergcwisscn.
Deze proc\'en ?ijn noodz:-tkdijk om de controlc op de
ovcrcenkomst van de spccialiteit mer de formulc mogelij k re nukcn, \\·anneer de aanvr.1ger, bij wijze Yan uitzondcring, voor her eindprodukt cen atl<1l)'Semethode
indient, \\ elke n;c: de gd11ltebep.1linb \an Llllc \\'erkvme
b.:standd-.:len Olll\ :n (of vJ.n de bcsum!dl'lcn \'an het
C:"\.cipicns waan uor dezelfde ei-.cn gdden als voor de
\\·crb,lmc bc'-t ,1'1dtklcn 1.
H t?clfdt: ~ddt '·:tnnrcr de conrrolcs ijdem de ven·,ur.:·~ b~p.w:.td .'!ll \'((If de I.,.,','.Jt-.~·11Lll 1 C \.111 h-.t
c;ndpro,..iukt, met n.1m.; '' .11111L cr het prnduk.t in belangrijkc mate \VOrdt bcpaaJd door de wij;:c van vervaardiging.
Nr. I t47 5

ll!Ot:tllt vuplicht voorkomc11 under de procvcn op het
crndprodukt.
 T er orii..'nuric worJcn, or~dcr voorbeh oud v.1 n cvcmuclc
voorschrifren v:tn de Eun.pese Ltrrn,H.:opee of van de
n:ttiott:llc f::umJcopcccn v:lll de Lid-St.ttL'll, in punt 5 de
Jigtml'nc eigcnsch:-t ppen g....;wc md die 'nor ,·e r ~chillende
farm,tceutischc vormcn geLontro lecrd m()cren \\'Orden.
Dczc controks hchben, tclkens wannc.:cr zulks nodig is,
betrekking op de b ep:-~lm;; v ,1n her gemtdddde gcw icht
en de tocgdatcn spreidinr, de mech.tnt'>L·he, f;. c;i-;chc of
microh rol ogische pn>e\ en, op de org.uwlcpti-;c1lc cigcn'>chappcn, zo:-tls helderhcid, kkur en ..,mt.1l·, up fystsche
cigcmchappen, zo::t ls dichrh ..:iJ, pH, brek in~sindcx, enz.
Voor elk \',111 dcze eigt:n(,chappcn moctcn door de :lanvrager in elk ::tfzondcrlijk ge\'al normen en a.mvJ..udba::trheid sgrenzen worden ornschreven.
2. Jdcntificatic en gehalrcbcp;1Jing \'J.n het wcrkzame
bestanddecl of de werkzame bcstanddclen

In de uircenzetting over de rcchnick voor d e analyse v.m
het eindprodukt mocten de merhodcn die voor her idenrificeren en bcp:1lcn Yan het gehalte v:1n het werkzame
bec;t:-tnddcel of de werkt:tme besunddelen zijn gevolgd
hctzi j ten aanzien v:1n een \'OOr de charge represcntaticf
monster, herzij ten aanzien v.1n een aantal afzonderlijk
bcschouwde ge bruiksccn h ed~n, met voldoende bijwnclcrhedcn wordcn beschrcveu om tonder mcer rcproducecrbaar re ·7 ij n.
In alle gevallen moercn de methoden strokcn met de
stJ.nd van de wetenschJ.ppciijke vooruitgang en nJJcrc
gegc\·ens en be\\'ijzen ,·crschaffen zowcl over de
standaarL1fwijkingen en de hetrouwb:-t::Jrheid v:1n de
analyse mcthode, als o\·e r de m~u..im:tal rocb:ttbarc
afwijkingen.
 In bcp.taldc uitzondcrlijke ge,·::tllen \ J.n ingew ikkeldc
meng. els, wJ.arbij de gchaltt:bepal111g van de werkzame
besranddelen, doordat er "eel zijn of hun gch.1ltc genng
is, cen gecompliceerJ onderzoek vereist, d:tt bezwaarlijk
voor elke charge uirvoerb.ur is, wordt tocgcs ta~n d.u ccn
of mccr wakz .1mc bc~t:-tnJdclen niet in hn eindprodukt
"' onkn bcpaald, ender Je uitdrukkclijkc voonL1arde
evenwcl dat deze gehaltebepalingen pb.Hsvi nden in tusscnproJukten trjdens de \c:n·.urdiging. O,•;:c ui tztltKI..:·ri n ~~
mag nict worden uitgcbrcicl tot de identtficuie ,·an gcnocmdc st<•ffc11. Dc7c \:::r,·"·m·oudirr;dc nH.:thn~k dtl.'nt in
d.u ,:rcvai re \\ ord~n a i'':,;~nd~..l met cen mcthr de vo~n·
kwJntttJtic\·e heoordel in~, die de b~vocgdc .llltoriteircn in
sraat stelt na te gaan of de in de handel gebrachre specialiteit ovcreenstemt met de formule.
E. CONTROLF OP HET I:JXDPRODUKT

Dl.? gcgL'\cns en bcscheiden die 0\'c.teenkom..,tig artikel 4,
r,,·ecde alincl, pullt 7 en 8, van Richtlijn m. 65 65 EI:.G
hij de .um r.ug om ecn 'crgunning muctcn \\ orden ge' n.:L,J, h-.trdfcn met n.1mc tk controk) or hn crndprodult. 7q \\·ordei, mnccnJ.,qm'>llg de \(llgclllk voor--~lmliL'Il ovcrgclt·.~.. l.
l. :\I.. ~·J.·ct'C ci..:~ n-.ch:trr.:n van de' cr ... chilkmk
tannao:uti'>l..'hc 'ormcn
liq .uiJl' ctmtrok<i v.1n .1!gcmenc cig.cn-.cll.lppL'n, dtc rijJ,:n-. h~·t n 'n .ur-llsing'>pro~..e<; kunncn word ctt 'LTrtLht,

Ecn bcp:tling nn de biologi<;cbc .tctl\'ltl'Jt IS vcrplidn
w:~nncer de fysisch-chl'lni~che metll(.ldcn on\'oldocndc inlichtine-en
vcrstrckkcn o\·er de kwJiitcir v.m her produkt.
 V
'
\". :111nccr uit de :;cgevens \ Jn p.:r.1~ r.uf B cen :1.1117icnlijk.e
O\'cnn,,.tl \' ,1n L'l'l1 \\ erkn.1m bc'iLl! ~d Jecl bij de v~..:n·:-t.H­
d i~ tt·~~ \;1!1 de -.pcci.,'ii.:Jt l.lijl..t, llJ1>ct i11 de bc<;chrijving
vtn de mcth< •t 1ut vut>i' Jc ..:ontrol(· op het eJn~..lprnduJ.,r
C\ cmuc~..·l e.:n chernisc:1 ond.:rtock of ?elf., ccn toxicologisch ·Lt rm.t~o.l1l<•;t->ch otll.kr?od;: '? ijn op,;cnomen n.1.u de
vcrandcring die dit l cst.1nJdeel 'hecft Olllk r~.tJn, C \ ~.:nruecl
'ut-etLld ' .111 cl'n k.lr.tkt<..rl'icring of ~elult~hcpaling vLm
de .1ihr.ukpmdukrt:Jl.
i

3. Identificatic en gch.1ltl:bcpaling van de b c~tanddckn
v:-~n het \!:\cipicns

Prepar.,tcn m et ecn

Voor 7ovcr 7tdks noodt.lkelijk is, diene11 de bestanJdelcn
van het 'excipii.:ns ten mimre te wordrn gcldcntificccrd.
tischc vorm, controle v .1n de dveltrcffcndheid
omhulling met het oog or het nagc ·rreddc doe!.
Met de voor de idcntificatic van de klcm:,toffen beschreven tcchn1ck rnoct kunncn ""orden nagcg:un o f zij voorkomen in de lijst v::m cen tockomstigc richtlijn van de
Raad bt:tn:ffendc Jc aanpassing van de wettclijke voorschriftcn van de Lid-St.uen, inzakc klcurstoffen die
kunncn wordcn gebmikt in voor farm:-~ccutischc spec iali tcitcn bcslcmclc '' ~1re n.
Preparaten die lmn werkzame besta!lddelen geleidelijk
a/gcue11: behalve de speci:de ci.,c;n voor clke brmaceutischc vorm, de eisen in \'erband mer de gelcidclijkc afgifte, met vcrmelding van de methode welke voor de vaststelling werd gcbruikt.
De bepaling v:1n de bovcnstc grcnsw.1arde is vcrplicht ,·oor
die bcst:mddckn van het excipicns, wa:1rop de bcp.liingen
imakc Ycrgiftcn van toep.1ssing zij n of die worclt:n toegepast als conservcermidJcl; van bestanddelen, die mogelijkerwijs het functioncrcn ,·an de organcn kunnen bcln vloeden, client een kwantitatievc bepaling te worden uitgevoerd.
 4. Proeven betrcffende de onschadelijkhcid

Los van de toxicologisch-farmacologische proeven die met
de aanvraag om ecn vergunning voor het in cle handel
brengen wordm ovcrgclcgcl, dienen in het ::tllalytische
gedeelte \'an het dossier de controlcs voor te komen die
zijn verricht inzake On<;chadelijkheid of lokale verdr:.ugzaamhcid bij proefdieren, zulks telkens wanneer deze
proeven als routineprocven nodig zijn ter controle van de
kwalitcit van het produkt.
5. Algcmene kcnmerken die ~ystemat i sch moeten worden
gecontroleerd bij eindprodukten, naar gclang van hun
farmaccuti<iche vorm
Dcze eisen worden gegeven ter onentatie en onder voorbehoud van eventuele voorschriften in de Europese farmacop:::t of de nationale farmacopcecn van de Lid-Staten; bij
voorbeeld de microbiologischc conrrok op bcrcidingen die
via de mond worden in genomcn. moet wordcn vcrricht
op basis van de voorschriften van de Europcsc farmacopce.
Tabletten en fJi/len: kleur, gewich t en toegelaten sp reiding
\'.111 het gewicht per ecnht.:id: indien nodig, uitcenv.1lrijd
met vennelding van de voor de vaststclling da:H\'an gehruiktc mcthode.
Dr,Igcc.?:>: l kur, uitcen\·Jitijd met vern1eld1ng v~n de voor
de vaststelling daarvan gebruikte methode; gewicht van
de dragees, kerngewicht en toegebten spreiding van het
gewicht per ccnheid.
/;<~rdc en

z_,1chte gelatine: klcur, Ultcen' .1hjd met \Crmclding \ ' Jil de voor de vast"felling daarvan gehruikte methoclc; uiterlijk en gewicht van de
inhoud met toegebtcn sprciding van het gewicht per
eenhcid.
C7fJStt!cs

t'<l!l

i

9.6. 75

Nr. L 14716

I
I

spccialc bcschcrme11de omlmlling
(tablclfe n, c.zpsulcs 1'<111 hurde en z,rchte ~J'l.1ti11c en
g rallules): ht:ha lve de speciak l'lscn voor elkc brm.lccuv.111

de

Ouwels, pocdcrs en sachets: aard en gewicht v:1n de
inhoud en tocgelatcn spreiding van het gcwicht per
eenheid.
 Jnjecticprepamten: kleur, volume en toegelaten spreiding
van dit \'Oiume; pH, helderhcid van de oplossingen, toegeb tcn grootte van de deeltjes in ge,·al van o:;uspensies;
controlc van de sterilitcit, met bc-;chrijving v:1n de mcthoden; bchoudens bij7onclere gevallen, test op de afwezigheid van pyrogene sloffen met beschrijving van de
methode voor preparatcn met een volume van 10 milliliter
of mecr.
Anzpuflcll met uaste hdJOud: hoeveelheid van het geneesmidclcl per ampul en toegelaten gewichtsgrenzen; proeven
en eisen in verband mecl de stcriliteit.
Ampullen met drinkb.1re inho1td: kleur; uiterlijk; volume
en toegelaten spreiding.
Zalven, cremcs, enz.; kleur en consistentie; toegclaten gewicht en marges; aard van de verpakkingsvorm; 111 bepaalde gevallcn, microbiologischc controle.
Suspensies: kleur; wanneer
resuspendeerbaarheid.
zich

bezinksels

1

l

vormcn,

I

Emulsies: kleur; aard; stabiliteit.
Zetpi!leJr en or·ula: klcur; gewicht en tocgelaten spreiding
van het gc\\'icht per eenheid; smclttcmperatuur of uiteem·altijd met vermelding van de methoden
Aiirosolen: bcschrijving van het recipient en van het venticl met n::td ere gc.gevens ovt:r de afgifte; toegelaten
grootH' der decltjes \\'.lnccr het p!L)(lukt bcstcmd IS 'cor
inhalatie.
Oogdmppels, uog::;all!cn en oogbadcn: kleur; uiterlijk;
sterilitcito:;conrrole met beschrijving van de ge bruikte
n1ethoJe; in voorkomcnd geval, heldcrheid of tocrei.Hen
grootte van cle deeltjcs in geval nn ~mpcnsics: pH-bepaling.
I
.I

Siro{'e ·,, oplossillgen, enz.: kleur, uiterlijk.
Zuur/;estendigc flTCfJ.u,,lt' ll (t.d;/cttc:z, C.Zflstt!es u.m h.udc
::::crchte ~d<~tine en gr.uru/cs): b1.'h.1h·c (k <.peci.1le eiscn

F. HO UDBA r\lU I I· IDSPROE YEN

voor dke farm:lceuti..,l:ht.: vorm, de rc-;istenticduur in
kumtm:ltig m.ug&;ap met vermclcling v.m de voor J c
va<.t&;t~elling d.1.1rv.1n ,l!ebruiktc mcrhodc; uitecnvaltijd in
klll~',ti'1.~· i g d.Hm'i.1p 111ct \Lrmc!Jing van clc voor de va-;t<.tclling d.l.HV.ln ~chruikte methoJe.
 De gc~cveris en bcscheiden die kr.1chtcns artikcl 4, tweedc
:1linc:l. punt 6 en 7, van Richrlijn nr. 65/6.'" EEG bij de
.1 .1nvr a:~g om ec n \ergunning mocten \\'Ordcn gc\'ocgd,
wordcn on:rccnkomstig de \'Oigende voo rschriftcn vcr<;trek l.
01

I

,.II

. 6. 75

Publikarirbl.1d van Je Europc5c Gcmcen'>ch:1ppcn

t' ondl'r;ockin~t.:n op grnnd w.l.lt"V.lll de Joor Je a.mragcr , ooq:~estelck houdbaarheidstcrmijn kon worden
cpaald, '' orJcn hcschrcvcn.
'annccr een erndpwJukt toxi<>chc afbraakprodukten kan
pJc,crcn, dit·nt de .unvr.1ger, da.uvan opga\'C te doen en
e mcthoden voor hun idcnrificatic of analyse tc ,·er- ·
haffen.
Nr. L 147/7

De conclu-,it''> moctcn de rc,ult:lten b e \ :ltten v:1n Jc
.lll<ll}' cs die het bn' ij.., lcvert•tr \OOr de voorgc!>tclde
houdb:larhcid'>tnmijn rn normale om\tandighcden of,
e\'CntUfc l, in bijzondnc bc\\'aringsornsta nJighcdcn.
Ecn bcschrijving van de rrltcr.rctie tn~<.,cn het produkt en
het recipi<.:nt nwct ,.,. <>rdcn ll\ crgelcgd in :Jllc . gcv:1llen
wa:uin ecn dc rgc lijk gcv:wr Jenkb:1.1r is, met n :1mc wanneer het ga:tt 0111 injiciecrO:tre prep.lr:1lC11 of Oln acrosoJen
voor inwendig gcbruik.
DEEL Il
TOXICOLOGJSCHE EN FARMACOLOGISCIJE PROEVEN
e gcgevcns en be~chciden, die overeenkomsrig artikel 4,
veede alinc,1, punt 8, van Richrlijn nr. 65/65/ EEG bij de
anvraag om ccn vcrgunning moercn worden gevoegd,
·orden O\ergdcgd ovcrecnkomstig d e \OOr~chriften van
e hoofdstukkcn I en II.
 HOOFDSTUK I
UITVOERING VAN DE PROEVEN
A. INLEIDING
it de roxicologischc en farmacologische proeven moetcn
lijken :
de toxicitcirsgn:nzcn en de eventuele gev<.u rlijke of
ongt.\\ cn~tc bij\\ erkingcn in de voor menselijk gcbruik
aangcgcven omstandighcden, bij de vaststelling van
welke werkingen rckening wordt gchouden met de
ernst 'an de ziekreroestand;
de farm1colo gischc eigenschappcn in kwalitatief en
kw:llltiuticf ,·erb.m d m et het nnbcvolcn gebruik ~ij
de mens. Allc rcsultatcn moercn berrouwbaar zijn en
algemt.nc gddigheid bczitren. Voor zovcr zulb Llllvol is, moct bij het uirwerken vJ.n de methodcn \'an
ondet ;oek en bij de evJ.Iuatic van de rcsultatcn gebruik worden gemYtkt van wiskundig-statistische
mcthoden.
ovcndiLn is het nooc.L1kclijk de klinici voor tc lichren
mtrcnt de mogclijke bruikba:uhctd van het produkt in
e therapic.
B. TOXICITEIT
Toxicitcit bij eenmalige toediening (acute toxiciteit)
nder acute toxiciteitsprod wordt verst.tJ.n de kw.lliraIC\e en k\\'anti::.mevc be'>tudering v.1n de to\.tcitcirsvcrchijn'>ekn die :~ich kunncn 'oordoen n<l ccnnuligc tocicning \ ."'n de wcrkzame sroffcn van de spccialitcit in de
1cng\ crhoudmg waarin zij in de specialitcit aanweztg

fl)ll.
rcJketh W.111!1t:Cr 7ttlks mogt.:l ijk t<.,, nHJL't h et produkt in
ijn f.um.HL'lllische vorm worden ondcrworp..:n .1.111 ecn
cure -t',;, ici rei t<;procf.
l'tt' studrc mner lk , ..·.urgcnomen .,~ mptomcn bcschrij~·n, n1er inbe!~rtp \.111 de lokJlc \ er..,Lhijn~elcn, e n, voor
over 11l (•~!C lt jk. de ID'" .l.1n~e\·cn met h~.·t 95 °'o- herrou\\'.u rhcid..,inten·.ll. De w:1.uncmingsduur v.m de prod-

dieren moet do o r de dcskundige worden gepreciseerd en
mag niet minder dan ccn week bcdragcn.
 De acute-toxicitcitsprocf moct op ten minste twcc soortcn
zoogdiercn \' an cen bep:ulde stam worden uitgcvocrd,
waarbij het produkt normaliter langs ten minste twee
wegcn wordt tocgcdicnd : de enc client gclijk of gelijkaardig re zijn :1:111 die welkc voor mcnsclijk gebruik wordt
aanbcvolen, tct wijl bij de andcrc d e zekerhcid moet besraan dat het produkt \Yordt gcrc~o rbecrd . De proef moel
warden verricl1t op ecn gdijk aant:tl mannclijke en
vrouwelijke d ie ren.
In geval van combin:uie van werkz:tmc bestanddclen moet
worden nagcgaan of er zich al clan niet potenrialisatieverschijnsclen of nieuwe toxischc effecten voordoen.
2. Toxiciteit bij hcrhaalde tocdicning (s ub-acute en
chronische toxiciteit)
De toxicitcitsproeven bij hcrhaalde toediening h ebbe n ten
doel de functionele en/ of J.naromisch-pathologische ver::tnderingcn bij herha.1lde toedicning van het ondcr?Ochte
wcrkz:1me b :.t,1nddecl of \·an combinatics van wcrkzame
best:.mddelen va~t tc stellcn, en te bcpalcn in wclkc
omstandigheden, afhankelijk van d e doseringen, dczc
ver:mderingcn zich voordoen.
[n her J.!bcmecn is het wens.:lqk t\\CC proeven re nemen:
een kone, v.1n twee rot vier wcken, en een bngerc, wa::trvan de duur afh,1nkelijk is \an de klinische tocpa ssingsomstandighcdcn. Laa tstgcnoemde prod hecft ten doe),
de C'\perin\t' rltcle onsch ;1dclijkht.:id c;g rc!17en ,·an het ondcrzochtc pr~>dukr \:1\t re stellcn en duurt gc\\uonlijk drie
tot zes m:tandcn.
Voor brmaceutische speciJ.Iiteiten die in een enkelc dosis
aan de mens moeten worden roegcdiend, client een enkelc
proef vJ.n ·tw ce tot vier weken te wordcn uitgevoerd.
lndi en degcr·e die \Cran tw oorddijk is voor de re ncmcn
het in . . crh:wd met de te \·en\·aclnen gebruiksduur bij de mens drL·n~tig achr voor Jc proev~n een .1ndcre
- hetzij bnr,cr-.:, hcllij kortt'tT - duur te ki<.:;:en d.1n die
welke hicrbovcn zijn vertm:ld, rs hij verplichr wlk..,
'oldoende tc motivcrcn.
 prn :~ \· cn

} fij moct evcnccns de ge kozen doses vcrantwoordcr1.
De roxiciteit.,proeven met he rhaa ldc wcJicning mocten
op t\\'CC soor ten zoogdieren wordcn uitgcvocrd, w.1arvan
er ~~n nict tot de orJe dcr kn:ugdicrcn m:tg bchorcn;
biJ de kcu ?c '.111 de wqze v.1n toediening moct rekening

Nr.LJ47X

PubliL1ticbbd v :u1 de: Europcsc Gcmecn~ch.lppcn

·9. 6. 7.5

wonkn gdrout.kn met de wij;c vJn roedicning die \ oor
rhcr:1pcutisch gcbruik is \'Oo rgcsC"hrcn:n ·en rnct de
rcsor pticmo,;;dij.·hcckn. De w ij;c en het (ljd . . clwrna '.111
wcdrcn1ng lllOL rcn Juidclij k '' ordcn :l:lngcgcvcn.
\an Jc rcsult.Hcn) word en vastgt'<., tcld ,t ,m de h.111 d ' .111
dt· '>tand van de \\'ctcn<.,ch.1p op het tijd . . tip wa,uop het
dosc;icr \\ordt ingcdiend en v.in de SLlti . . ri-.che \lgll rticantic die de rcsulutcn nwcren hcb hcn.
H et j., r<l<ld/;1,1111 de hoog'ite dosis 10d.1nig tc bctcn d.lt
7ij ..,.:}uddijkc gcvotgcn hcdt; lllLt bd1t1lp vJn de gcrlllgcrc do-;c.., k.m d m de ro!ct.llltiunarge v.w het produkt
bij h'c t d1er wordu1 bcp utd.
D. 0:\'DERZOEK

Tnd ien mogelijk en in elk gu .11 bij pwcven op kkine
knaagdicrcn, moet bij de opt.e t van de prod en bij
de cont roks rckening \Vordcn gehoudcn met de bcb ngrijkhcitl v1n het bcrrokke11 prohlcem en mocren
bcrrouwb;J:uheidsgrenzcn J...upm·n '' ordcn Llsrge~rc!d.
 De hcoonklrng v;1n de roxi..,che \\ erking g'-schicdt op
b..1sis van het onderiock \,m het gedrag, de groci, het
blocdbcetd en de functieproC\·en, in het bij?Onder die
welke bctrckking· hcbbcn op de excreric-organcn, :1bmede
op basis v.1n :lutop<:.icversbgen en de resulra tcn v:1n her
daarmcde vc1 b::wd houdende bic.tologische ondcuock. Bij
de kcuzc L111 het type en de omvang v.1n dkc ondcrzock<;c:Jtcgorie drcnt rckcning te '' ordcn gchoud~..n m.:r Je
gcbruiktc dicr'iOOrt en met de stand van de wetensch3ppelijke kcnnis.
Bij nicuwe combinatics v:1n reeds hckcnJe en volgem de
voorschriftcn '311 deze richtliju bestndL·crdc stoffcn kunnen de chroni..,che-toxiciteitsprocn:n op !J.ngc tcrlllijn op
gcpasre en door de proefncmer ver:111t woorde "i jt.e
worden verccnvoudigd, behalvc wanneer bij het ondcu.oe k
van de ,1cutc en sub-,1cute toxiciteit porcnriati~.HiL' \'e r­
">chijnselen of nicu\\'e toxische effccten aan de dag zi jn
gcrrcden. \let deze reeds bckcndc en \ olgens de voorschriften 'an deze richtlijn bestudeerde stoffcn word en
die stoffcn gcl1jkgesreld \\ elke na ec n ten 111imre dr iej.Hige
en zcer vcrbrcidc toepassi ng bij de behandelin :~ L1n tit. ke n
en 11.1 gecontrolecrde ondcrzoekingen onschadelijk zijn
gebteken.
Fen e cipienc; d~a voo r (le cer,te m:ul op brn1Jceutisch
gebied wordt gcbruikr, moct :1ls cen \\ crJ...uam b..:'it.1ndtkcl wordcn behandeld.
v r\:-1
FU

DE \'UORTPL.\~TI. C)CTIE

Indien de rcsulutcn \'.111 de andcre proc\ .:n .1.111\\'I) /IIlgen
bev.Hten op grond wa.uvan sch3tkhjkc g~:,·o l gen ,.~H>r
de n ~1l~ome!ingcn of 'erandennge11 in de 'ruchthaHhcid
van m,1n of \'rouw kunncn wordcn ' c1 n1oed, cli ent de
vruchtba.uhcid
op
.Hkquate
\\'IJZC
t·
\\01 den
gc.::ontrolecrd.
 E. KANKERVER \\'EKKEKDl: EFFfCTEN

Proevcn die dergclij ke cffccren 3<111 het licht kunnci1
hrengcn zijn onontbecrlijk bij:
1. produkten die ecn n:1uwe chcmi sche \C n\·am-.ch;lp ·
vcrtonen met \·c rbind i ngen w a.H\' ,m is geblc ken da t

zi j

kanken erwckkend

of

medck:lnkcryerwd kt·nd

Zl)ll;

2. produkten die bij het toxicoi<Jv,i·,.:hc onderzot:k op
lange te rmijn vcrdachte verschijnsckn hcbbcn le.:\\ eeggebrach t.
Ook kunncn er dergelijke proeven worden \Tr!angd \ oor
produkt!!n die nwgclijk ged urende cen bnge lc,·ensperiode regelm:1tig ttdlen worden toegediend.
F. f AB :-.1ACODY~A},1JCA

Onder brmacod ) namica wordt versraan her undcrtm:k
na:n de door het gencesmiddel reweegsd"H.ll::hre norm.:tlc
of hng-; expcrimcnrek ,., cg veroolLU!...r-.. ' ·r .m de, in,:-:cn
in ht:t functioncrt:'n v:m t>rg.1nen.
Dit onderzock moct op rweecrlei wij zc \'.·o•den yerri..:ht.
C. TOXIC11 EI [ VOOR DI fO[Tl...JS

Hot:wd d ·7.:. proeven rot duwcr slechts een bepcrktc
prognostische w:1arde hebben bij t ranspositie v.1n de
rcsult.ltcn op de mens, wordt 3.11tgenomen d.1t ?ij bcl.mgrijke ~cgcn.'n<; kunn..:n opk\ crc n w.mnc:..'r c.r 1 ,:h hij' oorbcdd rC'ic>rp~ie, .H10m.llit•3n, cnzovoons voon1ocn.
I !er achtcn' rgc bt•.:n van dcr.c proc\ en, hctz[j voor
gt:ncc:.middckn die nornulitcr niLt \\·ordcn ,.:~. 1->ruil:r ddor
HOU\\l'l1 diL kind ·rcn kunncn !..rii~cn, ht..til j in .111dcre
gc ,·.tlkn, lllDCt voldoendc \\ orde n gcmotivecrd.
i~cdoctdc procycn mocten op ten min<.te t\\·cc dicrsoortcn
to ... ~ 11.1-r: op konqnLI: ,ht·horTnLk :ut ccn r.1,

\\urdcn

d.1t gc\'ocli!~ j.; '\1(Jf suhst.ltHit':, die crkc!l,! t'1\l'lth i'llll
'''''~' ~.!.: ((l,;u•,) en op r.Ht~.·n of muizcn (omL.r \trmclding

' 1n de -.r 1111 (lf C\ cmuccl e n .111dcrc d•cr ... <•clrt.
 De hijwnd ct hcdcn v.111 de prod (.1.1nL1l diu·cn, dtJ'-l''>,
c ,. . thl1k ·..111 t':L·.!tening en •:ri:cri.l Vc>ur de h:.:cH>rtklinl';

In de ccrste pla:1ts mocten op tocr.:ikt·n·\· wrjte de
wcrkingen wordcn omschrcven die .u:1 dL aanhtv<lkn
· prakrischc t ocp.1::,o.,ingen rt·n gronthbg lr::;~tn, w:1<Hbij ck
re<>ulurcn in k\\'antiLltrC\ e vorm \\ nrJ~.n uir.:·Ldrukr
(cu n en dosis-uit\\ nkin.';, tijduit 'et ki,lt,; of .1ntkre} en,
tnvcel mogel ij k, in \ergcl ijking mer ccn pmdukt ".1.HV<111
Lk \\d 1 ·t.1 .111'h~.."t /..,c)c.J bt\tt' I i->. ]1 u
1r l't.l pro
dukt L.:n hogcrc th'·.lrLuti..,che n.:Ji·, ~. H '-\•,11·Jr .nngegevcn, moc.r het ver::.ch il wordcn .lJ.ngcrL)()lld a.1n de
h:1nd v:1n het betro u\\'b.13rheidsintcrva l.
In de twt:cdc pl.' ,1t<> moet een algc.:mt:'nc k.u.lktLn<.~.:ring
v.111 het produkr \\'Or<.kn n:r~trL·:...r , \\',1 Hhrj bij~<o~hkrc
J.andaL·ht d1cnt tc wordcn gesclwnkL:1 .1.111 tic lll<•',c !rJkhcld ,.,1n ~ccuntbirc werJ...ingcn . In het .l ;~L' ~1c:cn l'L hurt'll
de voorna.1mqc fur:.:ries, ZO\\ d 'an het 'c~cutic\ c als
\;111 het soci.1lc lc\u~ tt: \\orden onJ 'll<·~h. Ll l d t d~;...., tc
grt'nJ it;t: r n.1.Hll1.ltC de Jnsc-. die ..,L·~..-lllrLlJrrt· bij'' erklll..!.tll
hll1111 ,,, rc·,\'L'C •hrt:11FCI1, dichtcr li~~~<ll [,,! de do"c" d1c
d·..: ho 1fd" nkrng ·n \'t:nH>rt .lkcn , w.u· '' ·lr h,·r 1'1odukr
\\'ordt .1a11bc,·olcn.
De bij de proc\'t'll ro ...·t~ , p.1\tc tcchni('L·n !llll'.:'tcn, \\ .1 1111\.tr lii ongcbl·likt·litk :trJn, ?od u1i:~ \\<• d~..·n h.:.., . . h,L,·~..·n
tht ,;i rLprndp~..·tL·rb,l.H 1ijn en de prCJ•'IIh"I11L'I' d:L'Ilt h1r11
\, •:t~..'l),••. h.lpp;_·[ijkl' \\JJrtk .1.11\ t l? [l)lh.:. f! L l' \.pLrl~tl L';:IL!e

I
II
j
I

I

I

t'

,..
'

_,..
 Pu blik.uic hlad vJn d e Europ c<;c G cmeenschappcn

• I J·

~. ··~··'. !•' ,,,t>dl'll duilkl 1jk wordt:n uitccngetct en voor
hcr.l.ll~k l) rcn prol:\Til llJOC t d t: SLHI'itischc ~tgniftCl nt iC
1 1

oil

J' _' 01 ,,: _

q:t \ 'H.
....... ' ....·ltjkc

Nr. L l 47, 9

L1n \\'ordcn afgt.:ncn v.1n d e p roeYen in z.1ke to:>.ILitCtt bi j
h er!u.tldc ni e t lokalc tocp.lssing, de procvcn in1.ake roxiclt cir \'l)() r d e fo ..:tus en de co nt role v.1n de voorrpl.1nttngsfun ctie.
··

motivering 111oer 111 cn ook d e

L\l'l•tu~...l~... K\\,tlltll.llll'\'C wij?igtngcn 1.111 dt' \\Crking ILl
I' I ~..l.l,11dc tocJt-:11111 r dcr do'>l''> OIH.ItrJOL'kcn.
~

C'ombu;atic:. \.111 werk1.1tne stoffcn kunncn het rc'>ul taat
zijn 1.111 ht..tzit·Lum.ll..:o!ogi.,che premi.,sen, hcrzij klmischc
indic:uics.
In he r ecr~tc gc\·.1! nHH.: t het Llrmacodyn.1mis<..he o n de rock de \\Crkin~t'tt ;untonen die Jc combinaric a !s zod.1nig
n•or klini~Lh gchruik a.1nhcvclensw.urJig makcn.
n her t\\ cede gc1 .1!, \\'.1Jrin de wetcnsch;lppclijkc rech t ·aardtging v.1n J~ cumbtnatie op de k!inische beproeving
>ch::1seerd moct itjn, client te worden 11.1gegaan of de va n
ic Lombinaue 'cr\\'.lchte uit11 crkingen kunncn ·warden
.wgeroond bit ~lh.-rcn en moct hij tenminstc de bcla ngr qkheiJ 'an de sccund.1in: wcrkingen controlcrcn.
Ind icn cvcnw e l b tj de k linisch c procfneming rco.,orptie
wordt aangetoond , mocte n d e toxico!ogischc proevcn op
di c rcn w a rden vc rrich t en, Jn voork omcnd gev:~l op de
foetus.
In a!l e geval! e n moetcn de proe1·en to t vaststelling van.
 de loble ve rdr.1agza:.~mheid n:t. herhaalde tocdiening hij zondcr zo rg vul dig warde n u itgevoc rd, e n hi::.tologi~che
c o n tro lcs o nw atten; onderzoek n;:w r d e mogclijkheid van
'>cnsibili<>atie moet 111 overweging warden genomen en in
de in paragr:~:~f E genoemde gevallcn moet het bt~kcr ­
v..:rwekkend vermogcn warden ondcrzocht.
H OOFDSTUK IT

OVERLEGG ING VAN DE G EGEVENS
EN BESCHEID EN

ndien t.:cn combin;Hie een nieuwe werkzamc '>tof bevar,
. oo r.li grondig zijn besrudcerd.
G. FARMACOKI0IETIC A

Zo;1ls bij cder \\ crensch.1ppelijk werk, moet her dossier
in zake de roxicologist:he en brmacologi~chc procven
bev a tren :

ndcr farnu..:okincrica

wordt verst.lJn her onderzoek
1,:11r 1lP vcran-l•·ring die het
produkt in het organisme
mdcrg.1at. Zij ornvat het onderzoek n::1ar de absorptie,
c 'erdelmg, <k btochcmische omzetting (metabalisme)
en de eliminatic.
l
hcsrudcring '.111 deze verschillcndc h.,cn kan geschieen met behulp \'.111 fysische, chemischc of biologische
ethPden, J.lsmede door wa.uneming van de farmacoyn,lmische werking 'an het produkt zelf.
 e gege1 em ~etrdfendc de verdeling en de elimin,1tie
t)11 noodLakc!ijk 'uor ch emo-ther .1p~utische produkten
Jtlttbiort..a, en1.. ) en 1·oor produkrL·n \\ .1arv.1n hL·t gd: ruik
p nie1-f.um.1\.:oJ: n.lmtsche effccten bcrust (met n.1mc
a!rijke middckn voor het stel!cn 'an de diagnose, enz.),
lsook in allc gc\'JIIen waarin de vcrkrcgen gegevcns
n:--l;"b:ur zijn voor Jc toepa-,.,ing van produkten bij de

a)

b ) een gedet aillcerde beschrijving Yan de opzet der proevcn, ml t ecn motil'ering voor het even tu eel ontbreken
van sornmigc v:1n de hierboven voorgeschreven proevc n, een omschrijving v:.~n de gevolgde methoclen, de
apparaten en het materiaal w:.~;:uvan gebruik werd gem:.~ak t, de soorr, het ras of de sram der proefJiercn,
hun herkom t , hun aa n tal en d e omstandigheden
waarondcr zij wcrdcn gelegerd en gevoederd en onder
meer of zij a! dan niet vrij v:1n <;pecificke ?icktckiemen (,SPF") waren;
c)

alle belangr ijke, zowel gunstige als ongunstige, resulta ten die werden verkregen, de oorspronkelijkc gcgevens, zo gedctaillecrd dat zij een kritischc bcoordeling mogeli1k makcn, on:~fh:1nkclijk v:.1n de interpreutic dte de aurcu r eraan geeft; ter vcrkbring c11 als
voorbuJd kunncn J~ rc-.ult.1tt:n vcrgezcld ga.1n van
kymogr.1mmcn, micro-foro's, enz.;

d

lll q
ti~chc bcoorJding '.111 de rc<,u[urcn, indien
de opn.t dcr proc\ en 1ulks impl1cercn en de v.Ht<lbilite it;.
 c)

een ohj·.xtieve bcschouwi n g over de verkregen rcsult~lten mer de conclmies omtrent de toxicologi sche en
brm;o.cologi-,chc ci~cnschappen \·a n het produkt, de
vei hgheidsm;Hgcs hij ht.:t dier en eventuclc hijwerkingcn, de tocpas')ingsgebicden, de werb.arne doses
en de mogclijkc onverenigba.uheden;

f)

a llc g-~ge,;cm die nt)Jig zijn om de klinicus zo gocd
mogt litk 1·oor te ltchren omtrcnt het nut '.111 het
\Oor~·.dq!_dc prnJuk.t; de bcsprcking moer warden a.mgevuki met suggc -.tic~ a:1ngaan...Ie de bch:llldcling'>mogdl)khcdcn . in gc,·;ll v.1n .1..:urc vergifrigingcn en
hij'' ~...Tkingcn bij Je men->;

g

ccn -..w1cnv.1tting en n.1 Uwkeurigc bibliogr.1fi<;chc vcrwq;tn,.:en.
1('!1 '·

ij produktL'Il mer cen brmacody nami<;che \\'Crking t'> het
armacokinctischc onckr1oek wenselijk.
cot b: :tici v.1n re do.; bt.:kcntlc en 1·o ~ell')
~ IL noq 1L'l1 hL''-'"Lkcrde <.,toll en kunnLn de Lunucoklctische onckrzockmgcn :.~chtcrwegc blijn:n, indten Lie
(J'\.icologische proncn en de klinischc prodnemingen
uiks recht\'aardtben. ~fet de1e reeds bekcndc en volgens
,. \Oors~hriftcn van deze richtlijn bcstudt.:crde <;toffen
(>I d e n diL -.wff 11 ~·c!tjkgcstdd \H~lke 113 ccn ren mil1'itc
nq.1 nt~-· Ln 7Ct:r 1·erbrude tcJLp.h~mg btj de heh.1ndcling
.111 Lickcn en 11.1 gccomrokcrdc ondcrzoekingen doel1,ll g en on-.ch.tdcltjk zip1 gehlch:n.
 ,.j

illt'tl'.\t.'

H. Pl'ODUK rF.'\ \ 'OO R LOK.\LF r01 P \SSl~C
L·cn i.HPt .Kcut i'>chc spcci.1lttctt voor lokJ!c roe,., hc ... tc1nd, dt~.:nt llh.n Je rcsorptie tc be ... rudcn:n,
. 1.nbij C\'L'nccno., rckcning dicnt te \\(Jflkn gchoudcn
ll't ccn evcmuck tocp.l-..,ing V3ll h~.:t produkt op de
, ch.~Jigdc ht11d. L'thluircn~l V:;11111L~ r IS hcwL'Icn d.lt de
~·o.;orptic tllh.k·r dL·tt' tllll<.LlndighcJen \'L'f\\ .l.ldtH)'>h.ur ,,,

cen inleidi ng ter bcp-a ling van het onderwcrp, eventu eel ine t litera t uuropgavc;

1•·:

Nr. L 147t 10

9. 6. 75

Puhlikariebbd van de Europcse Gcmccuschappcn

DEEL Ill

KUNISCHE PROEVEN

De gegeven~ en hesc;heidcn die ovcrcenkomstig artikel 4,
twecdc alinc:t, punt 8, van Richt!ijn nr. 65/65/L[G bij de
aanvr..ug 'an cen vcrgunning moeten wordcn gc' oegd,
\Vorden overgckgd oven:enkomstig de in de hoofdc;t u kken
I en II \Cl\ JltC voorschriften.
HOOFDSTUK I
UITVOERING VAN DE PRO EVEN
1. De klinische en experimented ther:1peutische proeven
moetcn ::dtijd worden voorafgcgaan door toxicologischc en farmacologi c;che procven wclke op proe£dicrcn zijn uitgevocrd volg ens de de~bctrdfende normen van deze richtlijn. De klinicus client kennic; te
nemcn v;-~n de conclusies van het toxicologische en
farmacol ogic;rhe onde11oek en de aanvr~tger diem het
volledige versbg ter bcschd... king re stcllen van de
klinicm.
2. Het is noodzakclijk dar de klinische proevcn wordcn
uitgevocrd als ,controlled clinical trials''. De manier
waarop dcze worden uitgevoerd, zal 'an gcval tor
gcval varil:ren en zal medc worden bcpaald door
overwegingen van etbischc aard. Zo kan her soms
van meer bclang zijn, de therapcurische wcrking van
een nieuwe spccialitcit re vcrgelijkcn met die van een
reeds toegcp::tst geneesmiddel waarvan de therapeutische wa~;:de aigcmeen bekend is, clan met die van
ccn placebo.
