De auto-immuun hypothese van narcolepsie
Proefschriftbespreking Proefschriftbespreking Door: Gert Jan Lammers (GJLammers@sein.nl; G.J.Lammers@lumc.nl), neurologie, Slaap-Waakcentrum SEIN, 
Heemstede en Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Proefschriftbespreking Proefschriftbespreking Door: Gert Jan Lammers (GJLammers@sein.nl; G.J.Lammers@lumc.nl), neurologie, Slaap-Waakcentrum SEIN, 
Heemstede en Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Resultaten Resultaten
De experimenten naar T-cel reactiviteit tegen H1N1- en 
hypocretinepeptides toonden reactiviteit tegen H1N1-
peptides bij mensen met narcolepsie type 1, maar in 
mindere mate ook bij gezonde proefpersonen. Reactiviteit 
tegen hypocretine werd in beide groepen niet vastgesteld 
(Schinkelshoek et al., 2019a). Wat betreft de samenstelling 
van het immuunsysteem in het bloed van mensen met 
narcolepsie type 1 bleken verschillen met gezonde proef­
personen met name te vinden te zijn in kleinere immuun-
celpopulaties, specifiek binnen de T-helper en cytotoxische 
T-cellen (Schinkelshoek et al., In preparation). Vervolgens toonde het onderzoek naar overgewicht en 
obesitas dat mensen met narcolepsie type 1 vaker een 
hoge body mass index (BMI) hebben, maar interessant 
genoeg ook dat natriumoxybaat met name bij vrouwen 
met een al wat hoger BMI leidt tot een significante reduc­
tie van het lichaamsgewicht. Bij modafinil was dit effect 
een stuk minder uitgesproken (Schinkelshoek et al., 
2019b). Tevens werd vastgesteld dat bij mensen met nar­
colepsie type 1 of andere slaapstoornissen zeer frequent De experimenten naar T-cel reactiviteit tegen H1N1- en 
hypocretinepeptides toonden reactiviteit tegen H1N1-
peptides bij mensen met narcolepsie type 1, maar in 
mindere mate ook bij gezonde proefpersonen. Reactiviteit 
tegen hypocretine werd in beide groepen niet vastgesteld 
(Schinkelshoek et al., 2019a). Wat betreft de samenstelling 
van het immuunsysteem in het bloed van mensen met 
narcolepsie type 1 bleken verschillen met gezonde proef­
personen met name te vinden te zijn in kleinere immuun-
celpopulaties, specifiek binnen de T-helper en cytotoxische 
T-cellen (Schinkelshoek et al., In preparation). Vervolgens toonde het onderzoek naar overgewicht en 
obesitas dat mensen met narcolepsie type 1 vaker een 
hoge body mass index (BMI) hebben, maar interessant 
genoeg ook dat natriumoxybaat met name bij vrouwen 
met een al wat hoger BMI leidt tot een significante reduc­
tie van het lichaamsgewicht. Bij modafinil was dit effect 
een stuk minder uitgesproken (Schinkelshoek et al., 
2019b). Tevens werd vastgesteld dat bij mensen met nar­
colepsie type 1 of andere slaapstoornissen zeer frequent Het onderzoek In dit proefschrift onderzoekt Mink Schinkelshoek de 
auto-immuun hypothese op twee manieren: enerzijds 
tracht hij kruisreactiviteit aan te tonen tussen structureel 
homologe peptides uit het bovengenoemde H1N1-virus en 
hypocretine. Anderzijds zet hij massa cytometrie in, een 
techniek die het mogelijk maakt in groot detail naar de 1 Promotoren: prof. G.J. Lammers, neuroloog Slaap-Waakcentrum SEIN Heemstede en Leids Universitair Medisch Centrum en 
prof. F. Koning, immunologie, Leids Universitair Medisch Centrum. Copromotor: dr. R. De auto-immuun hypothese 
van narcolepsie Op donderdag 11 november 2021 promoveerde Mink Schinkelshoek aan de Universiteit Leiden op het proefschrift 
getiteld The autoimmune hypothesis of narcolepsy – and its unexplored clinical features1. Hij onderzocht de ontstaans­
wijze van narcolepsie type 1 en beschrijft enkele voor patiënten relevante symptomen van narcolepsie type 1, die tot nu 
toe in wetenschappelijk onderzoek weinig aandacht hebben gekregen. Het doel van deze twee onderzoekspijlers is 
het beter begrijpen van de ziekte om patiënten uiteindelijk gerichter en beter te kunnen behandelen. Narcolepsie type 1 is een slaap-waakstoornis die onder 
andere wordt gekenmerkt door overmatige slaperigheid 
overdag, kataplexie (spierverslapping, vaak uitgelokt door 
sterke emoties), slaapparalyse, hypnagoge hallucinaties 
en een verstoorde nachtslaap. Naast deze kernsymptomen 
veroorzaken andere symptomen, zoals overgewicht, slaap­
misperceptie, verminderde alertheid en onvermogen te 
concentreren, veel beperkingen in het dagelijks leven. Er 
is weinig onderzoek verricht naar deze andere symptomen. samenstelling van het immuunsysteem te kijken en om 
verschillen aan te tonen in immuuncelpopulaties in het 
bloed van enerzijds gezonde proefpersonen en anderzijds 
narcolepsie type 1 patiënten. In het meer klinische onderdeel beschrijft Schinkelshoek 
het voorkomen van overgewicht en obesitas bij mensen 
met narcolepsie type 1 en de invloed van medicatie (natri­
umoxybaat en modafinil) op het gewicht. Ook wordt be-
keken in hoeverre bij mensen met primaire slaapstoornis­
sen, waaronder narcolepsie type 1, objectieve slaap samen-
hangt met subjectieve slaapbeleving tijdens dutjes overdag. De symptomen van narcolepsie type 1 ontstaan door het 
verdwijnen van de hypocretine-producerende neuronen in 
de laterale hypothalamus. De meest gangbare hypothese 
is dat een auto-immuunrespons gericht tegen deze cellen 
de oorzaak is van het verdwijnen. Argumenten daarvoor 
zijn een sterke associatie van narcolepsie type 1 met HLA-
DQB1*06:02 en andere HLA-allelen (Schinkelshoek et al., 
2020a), naast andere immuun-gerelateerde genen, maar 
ook de toename in incidentie van narcolepsie type 1 na de 
Mexicaanse, of H1N1-, pandemie van 2009 en de daarvoor 
gestarte vaccinatiecampagne. Als gevolg van deze laatste 
gebeurtenis ontstond de verdenking op immunologische 
kruisreactiviteit tussen dit virus en hypocretine-produce­
rende neuronen als verklaring voor het ontstaan van 
narcolepsie type 1 (figuur 1). 20  Periodiek voor professionals 21 | nr 2 | 2022 Resultaten Fronczek, neurologie, Slaap-Waakcentrum SEIN 
Heemstede en Leids Universitair Medisch Centrum. Periodiek voor professionals 21 | nr 2 | 2022  19 Proefschriftbespreking Proefschriftbespreking Figuur 1 De auto-immuun hypothese van narcolepsie type 1, zoals die op dit moment wordt onderzocht. Een externe stimulus leidt via een 
immuunrespons in mensen met genetische dan wel verworven immunologische aanleg voor kruisreactiviteit tot een auto-immuunrespons. Via B-cellen of T-cellen leidt dit uiteindelijk tot het verdwijnen van de hypocretine-producerende neuronen in de laterale hypothalamus. Figuur 1 De auto-immuun hypothese van narcolepsie type 1, zoals die op dit moment wordt onderzocht. Een externe stimulus leidt via een 
immuunrespons in mensen met genetische dan wel verworven immunologische aanleg voor kruisreactiviteit tot een auto-immuunrespons. Via B-cellen of T-cellen leidt dit uiteindelijk tot het verdwijnen van de hypocretine-producerende neuronen in de laterale hypothalamus. Figuur 1 De auto-immuun hypothese van narcolepsie type 1, zoals die op dit moment wordt onderzocht. Een externe stimulus leidt via een 
immuunrespons in mensen met genetische dan wel verworven immunologische aanleg voor kruisreactiviteit tot een auto-immuunrespons. Via B-cellen of T-cellen leidt dit uiteindelijk tot het verdwijnen van de hypocretine-producerende neuronen in de laterale hypothalamus. sprake was van slaapmisperceptie bij dutjes overdag: ze 
meenden niet geslapen te hebben tijdens een dutmoge­
lijkheid, terwijl een objectieve slaapregistratie op dat 
moment wel slaap mat, of andersom (Schinkelshoek et 
al., 2020b). traditioneel zijn gericht. Het (h)erkennen en onderzoeken 
van deze symptomen is daarom een volgende stap naar 
het optimaal behandelen van mensen met narcolepsie 
type 1. Dit advies geldt overigens niet alleen voor narco­
lepsie type 1, maar kan eenvoudig worden uitgebreid naar 
epilepsie; ook bij epilepsie kunnen symptomen anders 
dan alleen de epileptische aanvallen zelf belangrijk zijn 
voor de kwaliteit van leven en verdienen zodoende aan­
dacht bij een optimale behandeling. Belang voor vakgebied en kliniek De bevindingen aangaande de auto-immuun hypothese 
van narcolepsie type 1 in het proefschrift leveren geen 
definitief bewijs van het bestaan van een auto-immuunre­
actie gericht tegen de hypocretine-producerende neuro­
nen, met name aangezien geen T-cel reactiviteit tegen 
hypocretinepeptides werd gevonden. De geïdentificeerde 
immuuncelpopulaties die verschillen van gezonde proef­
personen bieden echter wel sterke aanknopingspunten 
om gerichter te zoeken naar de immuunrespons die leidt 
tot het verlies van hypocretine-producerende neuronen. Het inzetten van nieuwe technieken zoals massa cytome­
trie biedt mogelijkheden hiertoe die enkele jaren geleden 
nog voor onmogelijk werden gehouden. Referenties Schinkelshoek MS, Fronczek R, Kooy-Winkelaar EMC 
et al. (2019a) H1N1 hemagglutinin-specific HLA-DQ6-
restricted CD4+ T cells can be readily detected in 
narcolepsy type 1 patients and healthy controls. J 
Neuroimmunol. 15;332:167-175. doi: 10.1016/j.jneuro­
im.2019.04.009. Schinkelshoek MS, Smolders IM, Donjacour CE et al. (2019b) Decreased body mass index during treatment 
with sodium oxybate in narcolepsy type 1. J Sleep Res. Jun;28(3):e12684. doi: 10.1111/jsr.12684. Schinkelshoek M, Fronczek R, Verduijn W et al. (2020a) 
HLA associations in narcolepsy type 1 persist after the 
2009 H1N1 pandemic. J Neuroimmunol. 342:577210. doi: 10.1016/j.jneuroim.2020.577210. Schinkelshoek MS, de Wit K, Bruggink V et al. (2020b) 
Daytime sleep state misperception in a tertiary sleep 
centre population. Sleep Med. 2020 May;69:78-84. doi: 10.1016/j.sleep.2019.12.026. Schinkelshoek MS, Smolders IM, Donjacour CE et al. (2019b) Decreased body mass index during treatment 
with sodium oxybate in narcolepsy type 1. J Sleep Res. Jun;28(3):e12684. doi: 10.1111/jsr.12684. Schinkelshoek M, Fronczek R, Verduijn W et al. (2020a) 
HLA associations in narcolepsy type 1 persist after the 
2009 H1N1 pandemic. J Neuroimmunol. 342:577210. doi: 10.1016/j.jneuroim.2020.577210. Schinkelshoek M, Fronczek R, Verduijn W et al. (2020a) 
HLA associations in narcolepsy type 1 persist after the 
2009 H1N1 pandemic. J Neuroimmunol. 342:577210. doi: 10.1016/j.jneuroim.2020.577210. Het feit dat overgewicht en slaapmisperceptie, twee symp­
tomen die niet tot de kernsymptomen van narcolepsie 
type 1 behoren, zo veel voorkomen onderschrijft het 
belang van onderzoek ernaar en bevestigt wat clinici reeds 
vermoedden. Mensen met narcolepsie type 1 kunnen door 
deze en andere onderbelichte symptomen frequent meer 
beperkingen in het dagelijks leven ervaren dan door de 
symptomen waarop medicatietrials en andere interventies 20  Periodiek voor professionals 21 | nr 2 | 2022 Proefschriftbespreking