['370', 'plexities', 'in', 'the', 'signaling', 'processes', 'that', 'underlie', 'the', 'physiological', 'functions', 'of', 'the', 'central', 'nervous', 'system.', 'WHY', 'STUDY', 'PROTO-ONCOGENES', 'IN', 'NEURAL', 'TISSUES', 'The', 'term', 'proto-oncogene', 'is', 'used', 'for', 'any', 'gene', 'that,', 'asa', 'result', 'of', 'direct', 'or', 'indirect', 'genetic', 'manipulation,', 'becomes', 'a', 'transforming', 'allele,', 'an', 'oncogene.', 'The', 'first', 'proto-oncogenes', 'were', 'identified', 'as', 'genes', 'transduced', 'by', 'rapidly', 'transforming', 'retroviruses', '(Bishop,', '1991).', 'The', 'transforming', 'potential', 'of', 'other', 'proto-oncogenes', 'has', 'been', 'identified', 'using', 'gene', 'transfer', 'techniques,', 'analysis', 'of', 'chromosomal', 'translocations', 'and', 'cloning', 'of', 'breakpoint', 'sites,', 'and', 'amplified', 'DNAs', '(Bishop,', '1991).', 'The', 'search', 'for', 'sequences', 'homologous', 'to', 'the', 'known', 'proto-oncogenes', 'has', 'also', 'identified', 'discrete', 'loci', 'encoding', 'genes', 'with', 'transforming', 'potential', '(Sudol,', '1992).', 'Some', 'generalizations', 'and', 'examples', 'should', 'better', 'elucidate', 'certain', 'complexities', 'inherent', 'in', 'the', 'concept', 'of', 'the', 'proto-oncogene.', '(i)', 'Proto-oncogenes', 'encode', 'proteins', 'that', 'are', 'similar', 'or', 'identical', 'to', 'various', 'com-', 'ponents', 'of', 'signal', 'transduction', 'pathways.', 'These', 'include', 'growth', 'factors,', 'growth', 'factor', 'receptors,', 'GTP-', 'ase', 'proteins,', 'cytoplasmic', 'kinases', 'and', 'transcription', 'factors', '(Sudol,', '1988).', '(ii)', 'In', 'spite', 'of', 'the', 'large', 'number', 'of', 'proto-oncogenes,', 'there', 'seem', 'to', 'be', 'only', 'a', 'few', 'major', 'biochemical', 'mechanisms', 'by', 'which', 'the', 'products', 'of', 'these', 'genes', 'act.', 'These', 'include', 'phosphorylation', 'of', 'cellular', 'proteins,', 'transmission', 'of', 'signals', 'by', 'GTP-ases,', 'and', 'control', 'of', 'transcription', '(Bishop,', '1991).', '(iii)', 'Gen-', 'erally,', 'proto-oncogenes,', 'even', 'when', 'overexpressed', 'to', 'the', 'level', 'of', 'the', 'counterpart', 'oncogenes,', 'do', 'not', 'trans-', 'form', 'cells', '(Jove', 'and', 'Hanafusa,', '1987).', 'However,', 'ectopic', 'expression', 'of', 'certain', 'normal', 'genes', 'can', 'reveal', 'their', 'transforming', 'potential.', 'The', 'best', 'example', 'is', 'the', 'brain-specific', 'neurotransmitter', 'receptor', 'for', 'serotonin', '(SHTIc).', 'When', 'this', 'receptor', 'is', 'expressed', 'in', 'the', 'unnatural', 'environment', 'of', 'non-neural', 'cells,', 'such', 'as', 'fibroblasts,', 'it', 'triggers', 'their', 'malignant', 'transformation', 'in', 'the', 'presence', 'of', 'the', 'cognate', 'ligand', '(Julius', 'ef', 'al.,', '1989).', 'In', 'that', 'context,', 'the', 'gene', 'for', 'serotonin', 'receptor', 'may', 'be', 'considered', 'an', 'oncogene.', '(iv)', 'Most', 'of', 'the', 'proto-oncogenes', 'expressed', 'in', 'neural', 'tissues', 'are', 'also', 'found', 'in', 'non-neural', 'cells', '(Hanley,', '1988', ';', 'Sudol,', '1988).', 'However,', 'some', 'are', 'expressed', 'preferentially,', 'if', 'not', 'exclusively,', 'in', 'the', 'nervous', 'system', '(Sudol,', '1988).', 'If', 'the', 'study', 'of', 'ubiquitously', 'expressed', 'proto-onco-', 'genes', 'or', 'tumor', 'suppressor', 'genes', 'is', 'likely', 'to', 'provide', 'insights', 'into', 'the', 'second', 'messenger', 'signaling', 'pathways', 'common', 'to', 'neural', 'and', 'non-neural', 'tissues,', 'the', 'analysis', 'of', 'proto-oncogenes', 'expressed', 'exclusively', 'in', 'neural', 'Marius', 'Supot', 'et', 'al.', 'tissues', 'should', 'probe', 'into', 'neurotrophic', 'and', 'neuro-', 'transmitter', 'receptors,', 'ion', 'channels,', 'and', 'other', 'mol-', 'ecules', 'involved', 'in', 'processes', 'underlying', 'physiological', 'functions', 'of', 'the', 'nervous', 'system.', 'One', 'of', 'the', 'best', 'exam-', 'ples', 'supporting', 'this', 'conclusion', 'comes', 'from', 'the', 'recent', 'studies', 'done', 'on', 'the', 'érk', 'family', 'of', 'proto-oncogenes.', 'THE', 'trk', 'PROTO-ONCOGENE', 'FAMILY', 'AS', 'RECEPTORS', 'FOR', 'NEUROTROPHIC', 'FACTORS', '{a}', 'trk', 'gene', 'product', 'as', 'a', 'receptor', 'for', 'nerve', 'growth', 'factor', 'The', 'trk', 'oncogene', 'was', 'one', 'of', 'the', 'first', 'transforming', 'genes', 'identified', 'in', 'human', 'malignancies', '(for', 'review', 'see', 'Barbacid', 'et', 'al.,', '1991).', 'It', 'was', 'detected', 'by', 'gene', 'transfer', 'assays', 'using', 'DNA', 'isolated', 'from', 'a', 'colon', 'carcinoma', 'biopsy', '(Martin-Zanca', 'ef', 'al.,', '1986,', '1989).', 'Recent', 'stud-', 'ics', 'indicated', 'that', 'irk', 'oncogenes', 'are', 'more', 'frequently', 'activated', 'in', 'thyroid', 'papillary', 'carcinomas', 'than', 'in', 'colon', 'cancers.', 'An', 'important', 'feature', 'of', 'srk', 'oncogenes', 'is', 'that', 'as', 'a', 'result', 'of', 'somatic', 'rearrangement', 'they', 'encode', 'hybrid', 'proteins', 'containing', 'at', 'their', 'amino', 'termini', 'non-', 'muscle', 'tropomyosin', 'or', 'tpr', 'sequences', '(Park', 'ef', 'al.,', '1986)', 'fused', 'to', 'the', 'carboxyterminal', 'sequences', 'of', 'the', 'irk', 'gene', 'product', '(Barbacid', 'ef', 'af.,', '1991).', 'Structural', 'analysis', 'of', 'the', 'Trk', 'protein', 'revealed', 'an', 'organization', 'characteristic', 'of', 'a', 'receptor-type', 'tyrosine', 'kinase', ';', 'how-', 'ever,', 'extensive', 'sequence', 'similarity', 'with', 'other', 'well', 'characterized', 'subfamilies', 'of', 'tyrosine', 'kinase', 'cell', 'sur-', 'face', 'receptors', 'was', 'not', 'apparent.', 'The', 'mature', 'form', 'of', 'the', 'human', 'frk', 'gene', 'product', 'is', 'a', 'membrane', 'glyco-', 'protein', 'of', 'approx.', '140', 'kDa', '(kilodaltons).', 'fn', 'vitro', 'it', 'exhibits', 'protein-tyrosine', 'kinase', 'activity.', 'The', 'trk', 'gene', 'is', 'expressed', 'preferentially,', 'if', 'not', 'exclusively,', 'in', 'neural', 'tissues,', 'The', 'rk', 'mRNA', 'is', 'found', 'in', 'specific', 'regions', 'of', 'embryonic', 'neural', 'tissues', 'in', 'mice.', 'These', 'include', 'dorsal', 'root', 'ganglia', 'and', 'visceral', 'sensory', 'gan-', 'glia', 'such', 'as', 'the', 'fifth', '(trigeminal),', 'superior', 'ninth', 'and', 'tenth', '(jugular)', 'cranial', 'ganglia', '(Martin-Zanca', 'et', 'al.,', '1990).', 'This', 'pattern', 'of', 'expression', 'is', 'strikingly', 'specific,', 'since', 'other', 'neighboring', 'cranial', 'ganglia', 'such', 'as', 'the', 'eighth', '(acoustic),', 'inferior', 'ninth', '(petrosal)', 'and', 'tenth', '(nodose)', 'ganglia', 'did', 'not', 'show', 'detectable', 'trk', 'gene', 'transcripts.', 'In', 'adult', 'murine', 'neural', 'tissues,', 'the', 'rk', 'gene', 'expression', 'continues', 'to', 'be', 'limited', 'to', 'visceral', 'sensory', 'ganglia', 'of', 'neural', 'crest', 'origin.', 'No', 'frk', 'expression', 'could', 'be', 'detected', 'in', 'other', 'sensory', 'ganglia', 'of', 'non-neural', 'crest', 'origin', 'or', 'in', 'other', 'cranial', 'ganglia', 'that', 'are', 'not', 'strictly', 'sensory.', 'An', 'interesting', 'observation', 'in', 'the', 'expression', 'studies', 'was', 'that', 'within', 'a', 'particular', 'erk-', 'positive', 'ganglion', 'only', 'about', 'half', 'of', 'the', 'neurons', 'con-', 'tained', 'the', 'transcript.', 'Because', 'sensory', 'ganglia', 'are', ' ']