['   ', '.', 'That', 'suppression', 'of', 'in', 'the', 'lung', 'DNA', 'by', 'parallels', 'its', 'ability', 'to', 'formation', 'supports', 'the', 'oxidative', 'lesion', 'in', 'moungenesis', 'and', 'the', 'EGCG', 'as', 'antioxidants', 'ainst', 'this', 'type', 'of', 'lung', 'ince', 'free', 'radicals', 'are', 'ociated', 'with', 'tumour', 'also', 'suggest', 'that', 'the', 'typhenols', 'of', 'green', 'tea', 'partially', 'to', 'its', 'effect', 'on', 'phase', 'of', 'NNK', 'lung', 'udies', 'on', 'diet-related', 'experimental', 'lung', 'shown', 'that', 'isothio-', 'enals', 'in', 'green', 'tea', 'are', 'agents.', 'Other', 'inhibitors', 'stituent', 'D-limonene,', 'as', 'roxyanisole', '(BHA)', 'and', '].', 'Wattenberg', 'has', 'also', 'n', 'of', 'BaP-', 'and', 'N-nitro-', 'EA}-induced', 'tumouri-', 'hiocyanate{105].', 'More', '4.', 'reported', 'the', 'use', 'of', 'ination', 'regimen-for', 'the', '  ', ' ', ' ', '  ', '  ', '  ', '   ', '   ', '  ', '    ', ' ', '   ', '  ', '    ', '   ', ' ', '+EGCG', '2', 'BW', 'ARC', 'TWIURLVE', 'SIH,', 'ROL', '"MISTER', 'yo', 'GERET', '|', 'RCL', 'SA', 'vat', 'ane', 'Lieu,', 'O00', '4899)', 'ZT', 'ALL)', 'AT', 'uo', 'rsg00', '«AN', ' ', '  ', '  ', 'fer', 'DNA', 'of', 'mice', '2', 'h', 'after', ' ', ' ', 'inhibition', 'of', 'lung', 'tumours', 'by', 'NDEA', 'in', 'Syrian', 'golden', 'hamsiers', '[106].', 'Although', 'arylalkyl', 'isothiocyanates', 'and', 'EGCG', 'in', 'green', 'tea', 'are', 'both', 'promising', 'chemopreventive', 'agents', 'in', 'lung', 'tumourtgenesis,', 'different', 'mechanisms', 'aré', 'likely', 'to', 'be', 'invalved.', 'The', 'isothiocyanates', 'exert', 'their', 'inhibitory', 'activity', 'by', 'their', 'ability', 'to', 'reduce', 'the', 'cytochrome', 'P-450', 'isozyme', 'activity', 'which', 'effects', 'NNK', 'activation.', 'The', 'poly-', 'phenols', 'act', 'as', 'antioxidants', 'by', 'suppressing', 'the', 'oxidative', 'damage', 'that', 'is', 'induced', 'by', 'NNK', 'ar', 'possibly', 'by', 'other', 'oxidising', 'compounds', 'in', 'cigarette', 'smoke.', 'The', 'induction', 'of', 'lung', 'cancers', 'in', 'smokers', 'is', 'likely', 'to', 'be', 'caused', 'by', 'continuous', 'exposure', 'to', 'both', 'initiating', 'and', 'promoting', 'agents', 'in', 'cigarette', 'smoke.', 'Our', 'findings', 'suggest', 'a', 'potential', 'additive', 'or', 'even', 'synergistic', 'effect', 'of', 'isothiocyanates', 'and', 'polyphenols', 'such', 'as', 'EGCG', 'in', 'a', 'combination', 'regimen.', 'Future', 'goals', 'Although', 'it', 'has', 'been', 'clearly', 'demonstrated', 'that', 'cigarette', 'smoking', 'is', 'causally', 'associated', 'with', 'pulmonary', 'adenocarcinoma,', 'it', 'is', 'more', 'difficult', 'to', 'determine', 'which', 'tobacco', 'carcinogens', 'play', 'an', 'important', 'role', 'in', 'the', 'induction', 'of', 'this', 'type', 'of', 'lung', 'cancer', 'in', 'smokers.', 'However,', 'we', 'have', 'shawn', 'that', 'the', 'nicotine-derived', 'and', 'highly', 'carcinogenic', 'nitrosamine', 'NNK', 'selectively', 'induces', 'thesame', 'type', 'of', 'pulmonary', 'tumours', 'in', 'rodents', 'as', 'that', 'which', 'is', 'seen', 'in', 'humans', 'who', 'smoke.', 'The', 'lowest', 'dose', 'of', 'NNK', 'required.to', 'induce', 'this', 'type', 'of', 'tumour', 'inrats', 'compares', 'well', 'with', 'the', 'doses', 'of', 'NNK', 'which', 'a', 'heavy', 'smoker', 'inhales', '-', 'during', 'his', 'lifetime.', 'The', 'metabolic', 'activation', 'of', 'NNK', 'and', 'the', 'binding', 'of', 'its', 'active', 'metabolites', 'to', 'DNA', 'in', 'human', 'lung', 'tissue', 'are', 'similar', 'to', 'the', 'patterns', 'seen', 'in', 'vivo', 'in', 'rodents.', 'The', 'amounts', 'of', 'the', 'NNK', 'metabolites', 'NNAL', 'and', 'NNAL-glucuronide', 'in', 'smokers’', 'urine', 'are', 'correlated', 'with', 'the', 'urinary', 'nicotine', 'metabolite', 'cotinine.', 'In', 'fact,', 'in', 'the', 'urine', 'of', 'non-smokers', 'exposed', 'tocigarettesidestreamsmoke,', 'NNAL', 'and', 'NNAL-glucuronide', 'were', 'detected', 'as', 'the', 'first', 'proof', 'that', 'non-smokers', 'in', 'smoke-', 'polluted', 'environments', 'inhale', 'and', 'absorb', 'a', 'tabacco-specific', 'lung', 'carcinogen.', 'Currently', 'we', 'are', 'exploring', 'the', 'concept', 'of', 'degree', 'of', 'metabolic', 'activation', 'of', 'NNK,', 'as', 'reflected', 'in', 'urinary', 'excretion', 'of', 'NNK', 'metabolites', 'and', 'by', ' ', 'NNK', 'Hb-adducts,', 'as', 'a', 'possible', 'indicator', 'for', 'the', 'susceptibility', 'of', 'cigarette', 'smokers', 'to', 'tobacco', 'carcinogens.', 'Although', 'abstaining', 'from', 'tobacco', 'use', '1s', 'the', 'only', 'certain', 'way', 'to', 'avoid', 'tobacco-related', 'diseases,', 'especially', 'squamous', 'cell', 'carcinoma', 'and', 'adeno-', 'carcinoma', 'of', 'the', 'lung,', 'one', 'should', 'not', 'discourage', 'the', 'development', 'of', 'less', 'toxic', 'cigarettes', 'for', 'those', 'who', 'cannot', 'or', 'will', 'not', 'give', 'up', 'their', 'tobacco', 'habits.', 'However,', 'there', 'is', 'a', 'constant', 'need', 'to', 'monitor', 'the', 'changes', 'in', 'the', 'make-up', 'of', 'cigarettes', 'in', 'order', 'to', 'avoid', 'unexpected', 'developments', 'such', 'as', 'an', 'increase', 'of', 'NNK', 'in', 'the', 'smoke', 'of', 'cigarettes.', 'Another', 'approach', 'towards', 'reduction', 'of', 'the', 'risk', 'for', 'tobacco-related', 'cancers', 'is', 'the', 'development', 'of', 'chemopreventive', 'agents.', 'Because', 'of', 'the', 'jarge', 'population', 'atrisk,', 'the', 'chemopreventive', 'approach', 'for', 'cigarette', 'smokers', 'offers', 'a', 'unique', 'opportunity', 'to', 'explore', 'the', 'risk', 're-', 'duction', 'forcancer.', 'The', 'knowledgeemeraging', 'tom', 'this', 'type', 'of', 'investigation', 'will', 'also', 'greatly', 'benefit', 'the', 'reduction', 'of', 'cancers', 'other', 'than', 'the', 'tobacco-related', 'cancers.', 'There', 'are', 'several', 'newavenuesin', 'tobacco', 'carcinagenesiswhich', 'have', 'hardly', 'been', 'explored.', 'For', 'example,', 'epidemiological', 'studies', 'indicate', 'that', 'through', 'a', 'relatively', 'high', 'intake', 'of', 'micronutrients', 'cigarette', 'smokers', 'may', 'reduce', 'the', 'risk', 'for', 'jung', 'cancer.', 'Also,', 'high', 'intake', 'of', 'alcohol', 'or', 'dietary', 'fat', 'ray', 'increase', 'the', 'risk', 'for', 'lung', 'cancer', '[86,', '107-110].', 'in', 'a', 'recent', 'study', 'we', 'have', 'shown', 'that', 'rats', 'on', 'a', 'high-fat', 'diet', '(23.5%', 'corn', 'oll)', 'given', '2', 'ppm', 'NNK', 'in', 'the', 'drinking', 'water', '(total', 'dose', '0.17mmol/kg)', 'developediung', 'adenocarcinomaearlierthan', 'rats', 'on', 'a', 'low-fat', 'diet', '[5%', 'corn', 'oil)', 'receiving', 'the', 'same', 'dose', 'of', 'NNK.', 'The', 'high-fat', 'group', 'also', 'had', 'a', 'significantly', 'larger', 'number', 'of', 'rats', 'with', 'exocrine', 'pancreas', 'tumours', 'than', 'the', 'group', 'of', 'rats', 'on', 'the', 'low-fat', 'diet', '[111].', 'Currently,', 'we', 'are', 'studying', 'the', 'underlying', 'mechanism', 'for', 'these', 'abservations.', 'Again,', 'tobacco', 'carcinogenesis', 'offers', 'us', 'unique', 'opportunities', 'to', 'study', 'mechanism(s)', 'as', 'well', 'as', 'preventive', 'aspects', 'of', 'the', 'induction', 'of', 'lung', 'tumours', 'in', 'humans.', ' ', ' ', 'Acknowledgements', 'The', 'inspiration', 'and', 'support', 'given', 'to', 'us', 'by', 'Emst', 'L.', 'Wynder', 'and', 'the', 'extensive', 'con-', 'tributions', 'of', 'our', 'colleagues', 'at', 'the', 'American', '183', 'Serislys0z', ' ']