title: Proteine intrinsecamente disordinate
text: # Proteine intrinsecamente disordinate
  
  Una proteina intrinsecamente disordinata (IDP) è una proteina a cui manca una struttura terziaria fissa od ordinata. Le IDP coprono uno spettro di stati da completamente non strutturati a parzialmente strutturati e includono spire casuali, globuli fusi, e grandi proteine multi-dominio collegate in modo flessibile. Costituiscono uno dei principali tipi di proteine (come le globulari e di membrana).
  
  La scoperta delle IDP ha cambiato il paradigma della struttura tradizionale delle proteine, la quale funzione dipende da una struttura tridimensionale ordinata. Questo dogma è stato messo in discussione negli anni 2000 e 2010 aumentando le prove da vari rami della biologia strutturale, suggerendo che la dinamica delle proteine potrebbe essere molto rilevante per tali sistemi. Nonostante la mancanza di una struttura stabile, le IDP sono una classe di proteine vastissima e funzionalmente importanti. In alcuni casi, le IDP possono adottare una struttura tridimensionale fissa dopo il legame con altre macromolecole. Nel complesso, le IDP sono diverse dalle proteine strutturate in molti modi e tendono ad avere proprietà distinte in termini di funzione, struttura, sequenza, interazioni, evoluzione e regolazione.
  
  ## Storia
  
  Dagli anni '30 agli anni '50, le prime strutture proteiche furono scoperte dalla cristallografia. Queste strutture iniziali suggerivano che una struttura tridimensionale fissa doveva essere generalmente necessaria per mediare le funzioni biologiche delle proteine. Quando affermarono che le proteine hanno una sola configurazione definita in modo univoco, Mirsky e Pauling non riconobbero che il lavoro di Fisher avrebbe supportato la loro tesi con il suo modello "Lock and Key" (1894). Queste pubblicazioni solidificarono il dogma centrale della biologia molecolare in quanto la sequenza determina la struttura che, a sua volta, determina la funzione delle proteine. Nel 1950, Karush scrisse di "adattabilità configurazionale" contraddicendo tutte le ipotesi e le ricerche del diciannovesimo secolo. Era convinto che le proteine abbiano più di una configurazione allo stesso livello di energia e possono sceglierne una quando si legano ad altri substrati. Negli anni '60, il paradosso di Levinthal suggerì che la ricerca conformazionale sistematica di un polipeptide lungo non è in grado di produrre una singola struttura proteica piegata su scale temporali biologicamente rilevanti (cioè da secondi a minuti). Curiosamente, per molte (piccole) proteine o domini proteici, è possibile osservare in vitro un ripiegamento relativamente rapido ed efficiente. Come affermato nel Dogma di Anfinsen del 1973, la struttura tridimensionale di queste proteine è codificata in modo univoco nella sua struttura primaria (la sequenza amminoacidica), è cineticamente accessibile e stabile in una gamma di condizioni fisiologiche (simili) e può quindi essere considerato come lo stato nativo di tali proteine "ordinate".
  
  Durante i decenni successivi, tuttavia, non è stato possibile assegnare numerose regioni di proteine nelle serie di dati ottenuti ai raggi X, indicando che esse occupano più posizioni intermedie nelle mappe di densità elettronica. La mancanza di posizioni fisse e uniche rispetto al reticolo cristallino suggeriva che queste regioni erano "disordinate". La spettroscopia a risonanza magnetica nucleare delle proteine ha anche dimostrato la presenza di grandi linker (o congiuntori) e terminazioni flessibili in molti complessi strutturali. È ormai generalmente accettato che le proteine esistano come un insieme di strutture simili con alcune regioni più limitate di altre. Le proteine intrinsecamente non strutturate (IUP) occupano la fine estrema di questo spettro di flessibilità, mentre gli IDP includono anche proteine di complessi multidominio. Queste regioni altamente disordinate di proteine sono state successivamente collegate a fenomeni funzionalmente importanti come la regolazione allosterica e la catalisi enzimatica.
  
  Negli anni 2000, le previsioni bioinformatiche del disordine intrinseco nelle proteine indicavano che il disordine intrinseco è più comune nei proteomi sequenziati rispetto a strutture note nel database delle proteine. Sulla base della previsione DISOPRED2, segmenti disordinati lunghi (> 30 residui) si verificano nel 2,0% di archae, nel 4,2% di eubatteri e nel 33,0% delle proteine eucariote. Nel 2001, Dunker ha pubblicato il suo articolo "Proteine intrinsecamente disordinate" in cui si chiedeva se le informazioni trovate di recente fossero ignorate da 50 anni.
  
  Nel 2010 è diventato chiaro che le IDP sono molto abbondanti tra le proteine correlate a malattie.
  
  ## Ruoli biologici
  
  Molte proteine disordinate hanno l'affinità di legame con i loro recettori regolati dalla modificazione post-traduzionale, quindi è stato proposto che la flessibilità delle proteine disordinate faciliti i diversi requisiti conformazionali per legare gli enzimi modificanti e i loro recettori. Il disordine intrinseco è particolarmente arricchito nelle proteine implicate nella segnalazione cellulare, nella trascrizione e nel rimodellamento della cromatina.
  
  ### Legami flessibili
  
  Le regioni disordinate si trovano spesso come linker flessibili o ad anello che collegano dominii. Le sequenze dei linkers variano notevolmente in lunghezza ma sono tipicamente ricche di amminoacidi polari neutri (senza carica). I linker flessibili consentono ai domini di connessione di ruotare e ruotare liberamente per reclutare i loro compagni di legame attraverso il movimento del dominio proteico. Consentono inoltre ai loro compagni di legame di indurre cambiamenti conformazionali su larga scala mediante regolazione allosterica a lungo raggio
  
  ### Motivi lineari
  
  I motivi lineari sono brevi segmenti disordinati di proteine che mediano le interazioni funzionali con altre proteine o altre biomolecole (RNA, DNA, zuccheri ecc.). Molti compiti dei motivi lineari sono associati alla regolazione cellulare, ad esempio nel controllo della forma cellulare, nella localizzazione subcellulare delle singole proteine e nel turnover proteico regolato. Spesso, le modificazioni post-traduzionali come la fosforilazione sintonizzano l'affinità (non raramente per diversi ordini di grandezza) dei singoli motivi lineari per specifiche interazioni. L’evoluzione relativamente rapida e un numero relativamente piccolo di restrizioni strutturali per stabilire nuove interfacce (a bassa affinità) rendono particolarmente difficile individuare motivi lineari ma i loro ruoli biologici diffusi e il fatto che molti virus imitino / sequestrino motivi lineari per ricodificare efficientemente le cellule infette sottolinea la tempestiva urgenza della ricerca su questo argomento molto stimolante ed emozionante. A differenza delle proteine globulari, le IDP non hanno tasche attive disposte nello spazio. Tuttavia, nell'80% delle IDP (~ 3 dozzine) sottoposte a caratterizzazione strutturale dettagliata mediante NMR ci sono motivi lineari denominati PreSMos (motivi pre-strutturati) che sono elementi strutturali secondari transitori innescati per il riconoscimento del bersaglio. In diversi casi è stato dimostrato che queste strutture transitorie diventano strutture secondarie piene e stabili, ad esempio eliche, sul legame del bersaglio. Quindi, I PreSMos sono i siti putativi attivi nelle IDP.
  
  ### Ripiegamento e legame
  
  Molte proteine non strutturate subiscono transizioni verso stati più ordinati al momento del legame ai loro bersagli (ad esempio le MoRFs). Il ripiegamento e il legame accoppiati possono essere locali, coinvolgendo solo pochi residui, oppure potrebbero coinvolgere un intero dominio proteico. Recentemente è stato dimostrato che la ripiegatura e il legame accoppiati consentono la copertura di un'ampia superficie che sarebbe possibile solo per proteine completamente strutturate se fossero molto più grandi. Inoltre, alcune regioni disordinate potrebbero servire come "interruttori molecolari" nella regolazione di determinate funzioni biologiche passando alla conformazione ordinata al momento del riconoscimento molecolare come legami di piccole molecole, legami DNA / RNA, interazioni ioniche ecc.
  
  La capacità delle proteine disordinate di legarsi, e quindi di esercitare una funzione, dimostra che la stabilità non è una condizione richiesta. Molti siti funzionali brevi sono sovrarappresentati nelle proteine disordinate.
  
  ### Disordine nello stato limite (fuzzy complexes)
  
  Le proteine intrinsecamente disordinate possono mantenere la loro libertà conformazionale anche quando si legano specificamente ad altre proteine. Il disordine strutturale nello stato legato può essere statico o dinamico.
  
  