Tubulus
# Tubulus

Der Tubulus (lateinisch Tubulus ‚Röhrchen‘, Plural Tubuli, Adjektiv tubulär), anatomisch exakt: Nierentubulus, lateinisch Tubulus renalis, oder Nierenkanälchen, genannt auch Nierenröhrchen, Harnkanälchen oder Tubulusapparat, ist das sich an das Nierenkörperchen anschließende Gangsystem und bildet mit diesem zusammen das Nephron als kleinste funktionelle Einheit der Niere von Menschen und anderen Säugetieren.

Jedes Glomerulum (deutsch: Nierenknäuelchen) bildet zusammen mit seiner Bowmanschen Kapsel ein Nierenkörperchen. Und jedes Malpighische Nierenkörperchen bildet zusammen mit dem zugehörigen Tubulus ein Nephron (von altgriechisch νεφρός nephros, deutsch ‚Niere‘).

Jede menschliche Niere verfügt über etwa eine Million Nephrone, und damit über ebenso viele Nierenkörperchen, Nierenknäuelchen und Nierenkanälchen.

## Abschnitte des Nierentubulus

Das Nierenkanälchen wird in Hauptstück (proximaler Tubulus), Überleitungsstück (Intermediärtubulus oder Tubulus attenuatus) und Mittelstück (distaler Tubulus) unterteilt. Die geraden Abschnitte der Nierenkanälchen und das Überleitungsstück bilden eine Schlinge, die als Henlesche Schleife (nach Jakob Henle; lateinisch Ansa nephroni) bezeichnet wird. Die Henleschen Schleifen existieren nur bei Säugetieren und Vögeln. Sie sind offenbar notwendig, um einen gegenüber dem Blut hyperosmotischen Harn zu bilden, denn Wirbeltiere ohne Henlesche Schleifen sind dazu nicht in der Lage.

Bei der Nomenklatur des Tubulussystems können anatomische und physiologische Gesichtspunkte beachtet werden, was zu unterschiedlichen, aber sich ergänzenden Einteilungen führt.

Sowohl der proximale als auch der distale Tubulus werden jeweils in einen „aufgeknäuelten“ Teil, Pars convoluta oder Pars contorta, und in einen „geraden“ Teil, Pars recta, eingeteilt. Die Partes rectae beider Tubuli und der Intermediärtubulus werden funktionell zur Henle-Schleife zusammengefasst. Die üblichen Begriffe Tubuli renales contorti und Tubuli renales recti unterscheiden nicht zwischen proximalem Tubulus und distalem Tubulus (Tubulus contortus distalis und Tubulus contortus proximalis).

Die Pars recta des distalen Tubulus (Tubulus distalis pars recta, Tubulus renalis rectus distalis, alte Bezeichnung: Portio intermedia pars recta, „distales Harnkanälchen, gerader Teil“) wird oft nur als dicker aufsteigender Teil der Henle-Schleife bezeichnet, während dann unter dem distalen Tubulus nur die Pars convoluta (auch als frühdistaler Tubulus bezeichnet) oder sogar (als spätdistaler Tubulus bezeichnet) der Verbindungstubulus und der Beginn des Sammelrohrs verstanden werden. Die Zuordnung des Verbindungstubulus zu Mittelstück oder Sammelrohr ist uneinheitlich. Hier wird es dem Sammelrohr zugeordnet.

Eine alte Bezeichnung der verschiedenen Abschnitte der Nierenkanälchen geht auf Karl Georg Peter zurück: Pars labyrinthica, Pars laqueiformis [lateinisch: laqueiformis = schlingenförmig, schleifenförmig], Pars intermedia und Pars colligens [lateinisch: colligens = sammelnd]. Fritz Munk teilte den Tubulus 1918 in Hauptstück, Zwischenstück, Schaltstück und Sammelkanälchen ein.

Folgende Tabelle vergleicht deutsche Bezeichnungen, die Bezeichnungen nach den Nomina anatomica, weitere Einteilungen, internationale Abkürzungen, die anatomische Lage sowie Physiologie und Histologie. Diese Einteilung („Neue Bezeichnung“) in Hauptstück (Portio principalis), Überleitungsstück (Portio conducens), Mittelstück (Portio intermedia), Verbindungsstück (Portio reuniens) und Sammelrohr (Tubulus renalis colligens) geht auf Wilhelm von Möllendorff zurück.

| | Anatomische Bezeichnung | Weitere Bezeichnungen | Weitere Bezeichnungen | International | Anatomische Lage | Physiologie | Histologie |
| - | - | - | - | - | - | - | - |
| Hauptstück | Proximaler Tubulus, Pars convoluta | Proximales Konvolut | | Proximal Convoluted Tubule (PCT) | Rinde | Resorption großer Mengen u. a. von $Na^+,$ Glukose, Bicarbonat und Aminosäuren durch $Na^+$ gekoppelte Symporter (Glukose) bzw. Antiporter (Bicarbonat) Resorption oder Sekretion u. a. von Harnsäure durch Anionentransporter mit Hilfe der proximalen Tubuluszellen | hoher Bürstensaum, deutliches Lumen, hohe Dichte an Mitochondrien |
| Hauptstück | Proximaler Tubulus, Pars recta | | Henle-Schleife | Proximal Straight Tubule (PST) | Oberflächliche Nephrone: Markstrahlen Mittlere Nephrone: Markstrahlen, Außenstreifen äußeres Mark Juxtamedulläre Nephrone: Außenstreifen äußeres Mark | Resorption großer Mengen u. a. von $Na^+,$ Glukose, Bicarbonat und Aminosäuren durch $Na^+$ gekoppelte Symporter (Glukose) bzw. Antiporter (Bicarbonat) Resorption oder Sekretion u. a. von Harnsäure durch Anionentransporter mit Hilfe der proximalen Tubuluszellen | hoher Bürstensaum, deutliches Lumen, hohe Dichte an Mitochondrien |
| Überleitungsstück | Intermediärtubulus, Pars descendens | Absteigender dünner Teil (Schenkel) der Henle-Schleife, Pars descendens tubulus attenuatus | Henle-Schleife | Descending Thin Limb (DTL) | Oberflächliche Nephrone: Markstrahlen Juxtamedulläre und mittlere Nephrone: Innenstreifen äußeres Mark, inneres Mark | Konzentrierung des Harns mithilfe des Gegenstromprinzips | flaches Epithel |
| Überleitungsstück | Intermediärtubulus, Pars ascendens | Aufsteigender dünner Teil (Schenkel) der Henle-Schleife, Pars ascendens tubulus attenuatus | Henle-Schleife | Ascending Thin Limb (ATL) | Inneres Mark, nur bei juxtamedullären Nephronen vorhanden | Konzentrierung des Harns mithilfe des Gegenstromprinzips | flaches Epithel |
| Mittelstück | Distaler Tubulus, Pars recta | Dicker aufsteigender Teil (Schenkel) der Henle-Schleife | Henle-Schleife | Thick Ascending Limb (TAL) | Oberflächliche Nephrone: Markstrahlen, Übergang Rinde Juxtamedulläre und mittlere Nephrone: Äußeres Mark, Übergang Rinde | Konzentrierung des Harns mithilfe des Gegenstromprinzips | kubisches, einheitliches Epithel, runde Zellkerne, große Mitochondrien |
| Mittelstück | Distaler Tubulus, Pars convoluta | Distales Konvolut, frühdistaler Tubulus | Distales Nephron | Distal Convoluted Tubule (DCT) | Rinde | Aldosteron-abhängige Konzentrierung des Harns, enthält die Macula densa | kubisches, einheitliches Epithel, runde Zellkerne, große Mitochondrien |
| Sammelrohr | Verbindungstubulus | spätdistaler Tubulus, Tubulus reuniens | Distales Nephron | Connecting Tubule (CNT) | Rinde, Übergang Markstrahlen | Konzentrierung des Harns durch Wasserentzug, ADH-abhängig | kubisch bis prismatische Zellen, Schaltzellen und Hauptzellen, heterogen, großes Lumen |
| Sammelrohr | Sammelrohr | | Distales Nephron | Collecting Duct (CD) | Beginn oben in Markstrahlen, verläuft durchs ganze Mark bis zur Papille | Konzentrierung des Harns durch Wasserentzug, ADH-abhängig | kubisch bis prismatische Zellen, Schaltzellen und Hauptzellen, heterogen, großes Lumen |

### Hauptstück

Das Hauptstück (Tubulus proximalis) verläuft zunächst geschlängelt (Tubulus contortus proximalis, [lateinisch contortus = gewunden, verdreht, geschraubt]) und dann gerade (Tubulus rectus proximalis) in das Nierenmark.

Hier werden Wasser und die im Primärharn enthaltenen wertvollen Verbindungen (z. B. Glucose, Aminosäuren, Elektrolyte) zurückgewonnen. Außerdem werden hier einige Schadstoffe aktiv abgegeben.

### Überleitungsstück

Das Überleitungsstück (Tubulus attenuatus [lateinisch attenuatus = schlicht, schmucklos]) zieht zunächst weiter in Richtung Nierenmark und biegt dann wieder in Richtung Rinde um. Hier wird dem Harn vor allem Wasser entzogen.

### Mittelstück

Das Mittelstück (Tubulus distalis) beginnt noch im Nierenmark und zieht zunächst als gerades Röhrchen (Tubulus rectus distalis) in die Nierenrinde. Hier schließt sich wiederum ein gewundener Abschnitt (Tubulus contortus distalis) an, der in ein Sammelrohr mündet.

Im distalen Tubulus wird dem Harn NaCl (Kochsalz) entzogen und ins Nierenmark abgegeben, wo das NaCl über die Kapillaren wieder in den Blutkreislauf gelangt. Hier findet ein aktiver Transport über Ionenkanäle statt: $Na^+$ wird aktiv heraustransportiert, $Cl^−$ (Chlor) wandert passiv nach. Über das Verbindungsstück erhält der Nierentubulus letztlich Anschluss an ein Sammelrohr (Tubulus renalis colligens) und der Urin über Nierenbecken und Harnleiter in die Harnblase weitergeleitet.

### Sammelrohr

Das Sammelrohr (Pars colligens tubuli renalis, Tubulus renalis colligens oder kurz Tubulus colligens) wurde auch Sammelröhrchen genannt. Das Sammelrohr im weiteren Sinne besteht aus dem Tubulus reuniens und dem Tubulus colligens. Andere Bezeichnungen sind Sammelkanälchen oder Ductus Bellini nach Lorenzo Bellini.

## Funktion der Tubuli

Im Tubulus wird der im Glomerulum des Nierenkörperchens filtrierte Primärharn durch Aufnahme und Abgabe von Stoffen zum eigentlichen Harn (Sekundär- oder Endharn) konzentriert. Die Tubuli gewinnen hauptsächlich Wasser, aber auch wertvolle Blutbestandteile, zurück und regulieren so den Wasserhaushalt. Die aktiven Transportprozesse in den Nierenkanälchen werden eingeteilt in primär aktive, sekundär aktive und tertiär aktive. Sie finden vor allem im Anfangsabschnitt des Nierentubulus über die Zellen des Hauptstücks statt. Hier werden neben den für den Körper wertvollen Nähr- und Mineralstoffen auch Abfallstoffe wie Harnsäure und Harnstoff zunächst rückresorbiert („Rückaufsaugung“) und in einem zweiten Schritt wieder sezerniert (ausgeschieden).

Das Gegenstück zur glomerulären Filtrationsrate (GFR) wäre die tubuläre Resorptionsrate (TRR). Die Differenz GFR-TRR ist der Harnfluss. Zahlenbeispiel: Bei einer GFR = 100 ml/min und einer tubulären Rückresorptionsquote von 99 % errechnen sich eine TRR = 99 ml/min und ein Harnfluss von 1 ml/min = 1,44 l/d. Das ist der Sekundärharn von etwa anderthalb Litern am Tag. Ein Diuretikum könnte jetzt die tubuläre Rückresortionsquote um einen Prozentpunkt verkleinern und damit das Urinvolumen (bei unveränderter GFR) verdoppeln. Der Harnfluss jeder Niere ist außerdem die Differenz der Blutflüsse in Arteria renalis und Vena renalis. Die Urin-Konzentration von Stoffen, die tubulär überhaupt nicht rückresorbiert werden, erhöht sich im Vergleich zum Blutplasma auf etwa das Einhundertfache.

Im „Zustand maximaler Funktion“ der Nieren ist die Kreatinin-Clearance der „reziproke Wert der tubulären Rückresorption“. Diese Falschaussage zeugt vom Unverständnis der damaligen Nephrologen von der Tubulusfunktion. Bei Nierengesundheit und ausreichender Hydrierung beträgt die tubuläre Rückresorption etwa 99 Prozent der glomerulären Filtration. Das wäre eine direkte Proportionalität und keine inverse oder reziproke Proportionalität. Zwei veränderliche Größen sind dann proportional, wenn ihr Quotient konstant ist. Bei jeder Veränderung der tubulären Rückresorptionsrate (TRR) bleibt die Proportionalität zwischen GFR und TRR erhalten. Analoges gilt für die Proportionalität zwischen GFR und dem Herzzeitvolumen (HZV), und zwar auch bei schweren Herz- und Nierenkrankheiten. Also besteht tendenziell auch eine Proportionalität zwischen TRR und HZV; denn allein schon das Wort Rate bedeutet ein konstantes Verhältnis der beiden beteiligten Parameter. – Die Harnflussrate ist die Differenz zwischen glomerulärer Filtrationsrate GFR und tubulärer Resorptionsrate TRR.

Die Hauptaufgabe der Tubuli ist die Rückresorption (kurz Resorption oder auch Reabsorption oder Rückdiffusion) fast des gesamten Primärharns in den Blutkreislauf. Insofern ist die Tubulusfunktion als Differenz von Primärharn und Sekundärharn zu verstehen. Diese Subtraktion gilt nicht nur für Wasser, sondern auch für alle gelösten harnpflichtigen Substanzen. So ist für jeden beliebigen Zeitraum die tubuläre Rückresorption von Wasser (Volumen pro Zeitspanne) gleich der Differenz aus glomerulärer Filtrationsrate und Harnfluss. Ebenso ist die Masse der durch den Urin ausgeschiedenen Substanzen gleich der Differenz aus filtrierter und resorbierter Masse der betreffenden Substanz. Diese Differenzen werden nur durch die Neubildung von harnpflichtigen Stoffen in den Tubuli und durch die tubuläre Sekretion von harnpflichtigen Substanzen in den Sekundärharn (meistens nur sehr geringfügig) verfälscht. Diese beiden Mechanismen müssen als Spezialfälle gesondert betrachtet werden; sie sind jedoch regelmäßig zu vernachlässigen. Ausnahmen sind zum Beispiel einige Röntgenkontrastmittel (zum Beispiel auch für die Urographie); diese werden auch durch tubuläre Sekretion eliminiert. Bei solchen Ausnahmen ist der Begriff der tubulären Rückresorption durch den Saldo aus tubulärer Synthese, tubulärer Sekretion und tubulärer Resorption der betreffenden Substanz zu ersetzen.

Bei einem extremen (absoluten oder relativen) Flüssigkeitsmangel (Exsikkose, Dehydratation) kommt es kompensatorisch zu einer Steigerung der tubulären Rückresorption mit dem Ergebnis einer Oligurie oder sogar einer Anurie. Dabei kann die GFR nur noch mittels Cystatin C bestimmt werden. Zusammen mit der Rückresorption von Wasser werden auch die gelösten Elektrolyte in das Plasma zurückgeführt. Bei diesen Elektrolyten und Molekülen spricht man von der Molenlast des Primärharns. Diese Wiederaufnahme der harnpflichtigen Stoffe in den Blutkreislauf ist abhängig von aktiven und passiven Transportprozessen. Oligurie und Anurie sind also nicht zwingende Hinweise auf krankhafte Störungen von Glomeruli oder Tubuli. Dagegen könnte eine Polyurie ein Symptom einer Diuretika-Therapie, einer Polydipsie oder einer seltenen Tubuluskrankheit sein.

In der Fachliteratur wird die Anurie häufig einseitig mit einer verschlechterten Glomerulusfunktion („sowohl eine extrem verminderte Flüssigkeitsaufnahme als auch eine Einschränkung der glomerulären Filtration“) statt richtig mit einer verbesserten Tubulusfunktion („Steigerung der tubulären Resorption“) erklärt.

„Einen weiteren an der Regulation des Gefäßtonus beteiligten Mechanismus stellt die tubulo-glomeruläre Rückkopplung, das heißt die Rückwirkung vom Tubulus auf den Gefäßpol des Nierenkörperchens, dar.“ Nach dieser Erklärung müssten Tubulusschäden rückläufig (retrograd) die glomeruläre Filtration beeinträchtigen. Als Beweis für die Richtigkeit dieser umstrittenen Behauptung wird in der Nierenheilkunde nur eine einzige Fachpublikation zitiert. Es handelt sich dabei um die hypothetische Arbeit (siehe auch unten im Abschnitt Geschichte) von Klaus Thurau aus dem Jahr 1971; die englischsprachige Version dieser Hypothese wurde 1976 von Klaus Thurau zusammen mit John W. Boylan in der Zeitschrift The American Journal of Medicine veröffentlicht: Acute Renal Success – The Unexpected Logic of Oliguria in Acute Renal Failure. Auch in diesem Aufsatz aus dem Jahr 1976 findet sich keine plausible Erklärung für diese Paradoxie oder für die „unerwartete Logik“ eines Rückgangs der glomerulären Filtration als kausale Folge von minimalen histologischen Tubulusveränderungen. Diese hypothetische Arbeit wird sogar von ihren eigenen Autoren als eine reine Spekulation bezeichnet und wurde bislang nicht durch weitere Forschung verifiziert.

## Funktion und Nierenmarker

Goldstandard der Indikatorsubstanzen für die filtrative Nierenfunktion ist Inulin. Inulin ist ein physiologisch inertes Polysaccharid, das im Glomerulum frei filtriert und durch die Niere weder sezerniert, rückresorbiert, synthetisiert oder metabolisiert wird. Inulin ist schwer zu messen, die Bestimmung der Inulin-Clearance erfordert zudem eine kontinuierliche Infusion und zwei zusätzliche Blutentnahmen. Daher wird die Bestimmung der Inulin-Clearance in der Regel nur noch im Rahmen wissenschaftlicher Untersuchungen durchgeführt. Die Clearance des körperfremden, pflanzlichen Kohlenhydrats Inulin entspricht [nur ungefähr] der tubulär rückresorbierten Flüssigkeitsmenge, da dieses Flüssigkeitsvolumen vom Inulin befreit wird. Die tubuläre Rückresorptionsrate TRR errechnet sich als Differenz aus Inulin-Clearance und Harnflussrate (→ Uroflowmetrie). Die Inulin-Clearance ist die Summe aus Tubulusfunktion und Harnfluss. Ein Diuretikum würde bei unveränderter Inulin-Clearance die Harnflussrate auf Kosten der tubulären Rückresorptionsrate vergrößern.

Bislang gibt es keine sonstigen Biomarker der Tubulusfunktion. Die Marker für die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) und damit für die Glomerulusfunktion können durch die Tubulusfunktion verfälscht werden. Ein idealer Marker für die GFR wird im Glomerulum frei filtriert und im anschließenden Tubulus weder sezerniert noch resorbiert.

Kreatinin entsteht im Muskelgewebe durch den Abbau von Kreatin. Die Plasmakonzentration von Kreatinin unterliegt meistens nur geringen Schwankungen; sie ist jedoch abhängig von der Muskelaktivität und ist zum Beispiel bei hoher Querschnittslähmung deutlich reduziert. Kreatinin wird in idealisierter Betrachtung frei im Glomerulus filtriert und durch die Tubuli weder rückresorbiert noch sezerniert. Somit ist der glomeruläre Stoffmengenstrom ${\dot {n}}_{\text{g}}$ gleich dem Stoffmengenstrom der Ausscheidung ${\dot {n}}_{\text{H}}$ und die fraktionelle Ausscheidung 1, was die Gleichsetzung von Kreatinin-Clearance und GFR rechtfertigt. Weil Kreatinin nur über die Niere ausgeschieden wird, kann der glomeruläre Stoffmengenstrom dann auch mit der Rate der Kreatininbildung im Stoffwechsel ${\dot {n}}_{\text{m}}$ gleichgesetzt werden.

Cystatin C ist ein kleines, nicht glykosyliertes Protein (Molekulargewicht 13 kDa, 122 Aminosäuren) aus der Familie der Cystein-Proteinase-Inhibitoren. Cystatin C wird in einer konstanten Rate von allen kernhaltigen Körperzellen produziert. Aufgrund seiner geringen Größe und eines basischen isoelektrischen Punktes (pI≈9,0) wird Cystatin C im Glomerulus frei filtriert. Im Nierentubulus wird Cystatin C nicht sezerniert. Es wird zu über 99 % durch die Tubulusepithelzellen rückresorbiert, gelangt aber nicht in den Blutkreislauf zurück, da es von den Tubuluszellen abgebaut wird. Die Konzentration von Cystatin C im Urin ist deshalb sehr gering. Eine Berechnung der Cystatin-C-Clearance über Sammelurin ist nicht möglich, aber auch nicht erforderlich.

Da Cystatin C konstant gebildet wird und in den Glomeruli frei filtriert wird, nicht tubulär sezerniert wird und nach Filtration nicht in die Blutzirkulation zurückkehrt, ist es ein besserer Filtrationsmarker als Kreatinin, Inulin oder Harnstoff, insbesondere bei leichter Nierenfunktionseinschränkung, vermehrter Muskelmasse, akutem Nierenversagen und vor allem bei Oligurie oder Anurie.

## Tubulärer Transport

### Definition

Der tubuläre Transport ist definiert als die Gesamtheit aus Resorptions- und Sekretionsmechanismen von Stoffen im proximalen und distalen Tubulus. Der Primärharn entsteht durch Ultrafiltration des Blutes in den Glomeruli. Er wird in den Tubuli zu Sekundärharn modifiziert. So wird die Abgabe von ausscheidungspflichtigen Verbindungen sichergestellt und gleichzeitig die Ausscheidung von Elektrolyten und organischen Verbindungen wie Glukose und Harnstoff reguliert. „Der tubuläre Transport ist ein sehr dynamisches Verfahren. Alle Segmente des Nephrons [gemeint: des Tubulus, denn die Glomeruli haben diese Eigenschaft eben nicht] können ihren Transport erheblich variieren und haben eine bemerkenswerte Reserve.“

Es handelt sich in den Tubuli um einen „bidirektionalen Transport: Tatsächlich ist für viele oder sogar für die meisten Substanzen die Netto-Tubulusresorption oder die Netto-Sekretion die algebraische Summe von Strömen in beiden Richtungen, und die Transportart in einer beliebigen Richtung kann passiv oder aktiv oder eine Kombination von beiden sein.“ Die tubulären Epithelzellen sind polar strukturiert: Ihre Zellmembran hat einen apikalen (lumenwärts gerichteten) und einen basolateralen (zum Blut hin gerichteten) Abschnitt.

### Blutgefäße im Nierenparenchym

Sowohl die Resorption vom Tubulus in die Nierenvene als auch die Sekretion von der Nierenvene in den Tubulus können nur bei parallelen Verläufen von Tubuli und Nierenvenen erfolgen. Je geringer der Abstand dieser beiden Leitungsbahnen ist, desto leichter kann der wechselseitige Austausch von Wasser und Elektrolyten erfolgen. Eine entsprechende schematische Zeichnung stammt von Frank Henry Netter. Beiderseits der Henleschen Schleifen finden sich Arteriolae rectae verae und Venulae rectae. Den entstehenden Gefäßkomplex nennt man Rete mirabile.

Die kleinsten parallel zum Tubulus verlaufenden arteriellen und venösen Gefäße heißen Vasa recta, weil gerade neben den auf- und absteigenden Schenkeln der Henleschen Schleifen verlaufen. Das Gegenstück zum arteriellen Vas afferens ist das venöse Vas efferens. Netter kommt jedoch zu folgendem Ergebnis: „Der juxtamedulläre Kreislauf der Niere ist von funktionellem Interesse, wenn auch seine Bedeutung beim Menschen ungenügend geklärt ist.“ Andeutungsweise kommt die Parallelität von Vene und Tubulus auch in der nachfolgenden schematischen Darstellung zum Ausdruck.

Tubulus und Vene müssen nicht direkt ohne Zwischenraum aneinander liegen. Denn „die resorbierten Substanzen werden zu den interstitiellen Räumen und peritubulären Kapillaren weitergeleitet. In geringerem Ausmaß werden bestimmte Substanzen durch die Epithelzellen in der umgekehrten Richtung transportiert.“

### Transporter

Die einzelnen Elektrolyte werden in den Tubuli mit Hilfe von Transportern entweder vom Primärharn ins Plasma oder umgekehrt vom Plasma in den Sekundärharn transportiert. Diese Transportproteine gehören zur Gruppe der Membranproteine. Die Mitglieder der Major-Facilitator-Superfamilie (MFS) bilden die größte Gruppe von solchen Transportern. Für den Membrantransport durch die tubulären Membranen sind Membrankanäle und Permeasen erforderlich. Die Transporter werden eingeteilt in Symport-Carrier und Antiport-Carrier.

Die Ausscheidung der Salze hängt von ihrem jeweiligen Elektrolytstatus ab. Die Carrier sind größtenteils elektrogen, das heißt, die elektrische Ladung des Tubulusinhalts verändert sich dadurch, dass die Transportprozesse vorwiegend positive Ladungen aus dem Tubuluslumen entfernen. Im Anschluss entsteht ein lumennegatives transepitheliales elektrochemisches Potential, das wiederum die negativ geladenen Ionen aus dem Lumen drängt, so dass diese parazellulär resorbiert werden können. Gleichzeitig können in dem so entstehenden Wasserstrom weitere gelöste Teilchen mitgerissen werden (solvent drag).

Die Transporter haben eine begrenzte Förderkapazität. Als tubuläres Maximum bezeichnet man die höchste tubuläre Transportkapazität für einen zu transportierenden Stoff. Die Energie für den transepithelialen Transport stammt – direkt oder indirekt – von der Aktivität der Na-K-ATPase in der basolateralen Membran der Epithelzellen. Einige Tubulusabschnitte unterliegen außerdem hormoneller Kontrolle.

### Beispiele

Ein Beispiel für solche tubulären Transporter sind die Glucosetransporter. Ein weiteres Beispiel ist der sogenannte Natrium-Wasserstoff-Antiport im proximalen Tubulus. „Die klassische Zystinurie ist die klinisch wichtigste isolierte tubuläre Aminosäuretransportstörung.“

## Krankheiten

Ist die Tubulusfunktion – infolge von Krankheiten oder nach Einnahme von Diuretika – herabgesetzt, so wird infolge der verringerten Rückresorption mehr Harn produziert. Bei einer solchen Polyurie ist auch mit einer Nykturie und einer Polydipsie zu rechnen.

Tatsächliche Tubulopathien mit diuretischer Wirkung sind sehr selten. Beispiele sind der Diabetes insipidus renalis als Spezialfall des Diabetes insipidus und das renale Fanconi-Syndrom. Bei der hereditären Hartnup-Krankheit, beim Lowe-Syndrom und beim Gitelman-Syndrom kommt es dagegen nicht zur Polyurie.

Beschrieben wird auch der nephrogene Diabetes insipidus als unerwünschte Arzneimittelnebenwirkung des Narkosegases Sevofluran in der Intensivmedizin mit einer ausgeprägten Polyurie bei noch unklarem Pathomechanismus ohne Ansprechen auf Desmopressin.

Noch seltener sind isolierte Tubuluskrankheiten mit vergrößerter Rückresorptionsquote und infolgedessen mit dem Symptom einer tendenziellen Anurie. Hier ist das Liddle-Syndrom ein Beispiel. Man spricht hier von einer krankhaften Funktionsverbesserung (englisch: gain of function).

Die tubulointerstitielle Nephritis ist nur in seltenen Fällen so ausgeprägt, dass es zu einer Polyurie kommt. Umgekehrt führen toxische Schädigungen der Tubuli allein nicht zur Insuffizienz oder Anurie, sofern nicht zugleich die Nierendurchblutung beeinträchtigt ist. Auch bei tubulointerstitiellen Zellschädigungen im Rahmen einer chronischen Niereninsuffizienz kommt es ebenso wenig zur Polyurie wie bei der Markschwammniere. Akutes Nierenversagen als unerwünschte Medikamentennebenwirkung führt regelmäßig nicht zu einer Polyurie.

Bislang kaum erforscht wurden bei bestimmten Krankheiten die Konzentrationen der einzelnen gelösten Stoffe im Plasma, im Primärharn, im Sekundärharn und besonders in den einzelnen Tubulusabschnitten als Resultat von Resorption und Sekretion.

Weil tatsächliche Tubuluskrankheiten selten sind, ist auch die Bezeichnung dieser Funktionsstörungen uneinheitlich. Gerd Herold änderte die diesbezügliche Kapitelüberschrift von den „renalen tubulären Partialfunktionsstörungen“ in „tubulo-interstitielle Nierenkrankheiten“, ohne grundsätzlich auf die regelmäßig zu erwartende symptomatische Polyurie einzugehen. 1981 erwähnte Herold die Tubuluszellen und stellte die rhetorische Frage: „Gibt es überhaupt eine Schädigung der Tubuluszellen im alten Sinne der Nephrose? – Ja, zum Beispiel die toxisch bedingte ‚Sublimatnephrose‘ als Rarität.“

## Medikamentendosierung

Bei der Dosierung von Medikamenten und Kontrastmitteln ist die renale Ausscheidung des Wirkstoffes maßgeblich und nicht die glomeruläre Filtration von Kreatinin oder Cystatin C. Wenn nur die unwirksamen Abbauprodukte über die Nieren ausgeschieden werden, dann ist die Kenntnis der GFR hinsichtlich einer möglichen Bioakkumulation (Überdosierung bei Niereninsuffizienz) oder auch hinsichtlich eines zu geringen Wirkspiegels (Unterdosierung bei überdurchschnittlich guter Nierenfunktion) bedeutungslos.

Bei der Verordnung von nierengängigen Medikamenten muss beachtet werden, dass ihre glomeruläre Filtration gleich der Summe aus tubulärer Rückresorption und renaler Ausscheidung ist. Hier darf man die glomeruläre Clearance nicht mit der renalen Eliminierung verwechseln. Das gilt auch für radiologische Verfahren wie die Urografie und nuklearmedizinische Diagnoseverfahren wie zum Beispiel die Nierenszintigrafie mit MAG3.

## Geschichte

### Namensgebung

Lorenzo Bellini veröffentlichte 1680 eine Theorie der Harnbereitung, nach der das vom Blut getrennte „Serum“ in die Nierenkanäle und das vom serösen „Humor“ befreite Blut in die Venen gelangt. Diese Theorie galt bis ins 19. Jahrhundert. Nach Bellini wurden die Nierenkanälchen benannt („Tubuli uriniferi sive Bellini“).

### Theorien der Harnbereitung

Die Theorien der Harnbereitung (Harnbildung, Harnproduktion, Uropoese, „Harnerzeugung“, „Erklärung der Harnabsonderung“, „Frage des Vorganges der Harnsekretion“) und damit Erklärungsversuche für Anurie, Oligurie und Polyurie haben eine lange Geschichte. Schon Leonhart Fuchs (1501–1566) beschrieb die Niere als Sieb oder Filter. Auch der österreichische Anatom Josef Hyrtl bezeichnete eine Niere als Seihe („seyhe“) oder Sieb. William Bowman behauptete noch 1842 irrtümlich, die glomerulären Kapillargefäße scheiden Wasser aus, welches die von den Tubuli sezernierten Stoffe wegspüle.

Lange wurde die Niereninsuffizienz (meistens als Folge einer Herzinsuffizienz) allgemein als Wassersucht (Ödem, Anasarka, Hydrops, Aszites) beschrieben und später nach Richard Bright als Brightsche Krankheit bezeichnet. Allgemeine Lehrmeinung war nach Bright, dass die Tubuli nicht, wie vorher von William Bowman angenommen, die harnpflichtigen Stoffe sezernieren, sondern selbst die Harnabscheidung bewirken. Der Morbus Brightii wurde erklärt, dass bei einer Nierenschwäche die Nierenkanälchen nicht Urin, sondern „eiweißartige Blutbestandteile“ ausscheiden. An dieser falschen Brightschen Theorie wurde lange festgehalten. Die richtige pathophysiologische Erklärung der tubulären Rückresorption war zumindest seit 1842 durch die Arbeiten von Carl Ludwig bekannt, konnte sich aber nicht konsequent durchsetzen.

Hermann Rabl-Rückhard beschreibt 1888 im Kapitel Niere in der zweiten Auflage der Real-Encyclopädie der gesammten Heilkunde ausführlich die Histologie der Glomeruli und der „Harncanälchen (Tubuli uriniferi sive Bellini)“, ohne auf ihre unterschiedlichen Funktionen einzugehen. Carl Ludwig findet in den umfangreichen Literaturverzeichnissen aller Nierenkapitel dieses 31-bändigen Standardwerks keine Erwähnung.

Franz Volhard, bekannt als Nestor der Nephrologie, schrieb auch noch 1931 in der zweiten Auflage des Handbuches der inneren Medizin: „Die Höchstleistung der Tubuli besteht in der Ausscheidung möglichst großer Mengen fester Bestandteile ohne Wasser und ohne Steigerung der Blutstromgeschwindigkeit.“ Auf Carl Ludwigs Lehrbuch der Physiologie des Menschen aus dem Jahre 1856 geht er nicht ein, obwohl er es im Literaturverzeichnis erwähnt.

### Filtrations-Rückresorptions-Theorie

Klare Vorstellungen über die Arbeitsweise der Nieren bei der Harnbereitung hatte zuerst ebenfalls 1842 Carl Ludwig. Nach seiner noch heute im Wesentlichen gültigen mechanischen Theorie findet die physikalische Filtration des Plasmas in den Glomeruli statt. Anschließend komme es zur Rückdiffusion von Wasser durch eine Endosmose im Tubulus. Wie viele andere Nephrologen lehnten auch Franz Volhard und Wilhelm Nonnenbruch diese Filtrations-Rückresorptions-Theorie ab. Trotzdem beschrieb Volhard „extrarenale Ursachen“ der Niereninsuffizienz (eine „Herzinsuffizienz mit Ödembereitschaft“ führt zur „Nephritis ohne Nierenerscheinungen“).

Carl Ludwig habilitierte sich 1842 in Marburg mit seiner Schrift De viribus physicis secretionem urinae adjuvantibus („Beiträge zur Lehre vom Mechanismus der Harnabsonderung“). Mit dieser Arbeit stellte er sich der damals noch vorherrschenden Vorstellung einer Vis vitalis entgegen und postulierte, dass Harn primär über die treibende Kraft des Blutdrucks als Filtrat der Glomeruli entstehe und seine endgültige Zusammensetzung durch Resorptionsvorgänge entlang der Tubuli erhalte. Unbekannt blieben ihm die aktiven tubulären Sekretionsvorgänge, die zur Ausbildung des Endharns beitragen.

In der zweiten Auflage seines Physiologie-Lehrbuches beschreibt Carl Ludwig 1861 ausführlich die Nierenarterie als Vas afferens und die Nierenvene als Vas efferens. Dass der Harnfluss gleich der Differenz aus renalem Blutzufluss und renalem Blutabfluss ist, wird jedoch nicht explizit definiert. Ebenso fehlt die explizite Definition des Harnflusses als Differenz von glomerulärer Filtrationsrate (GFR) und tubulärer Resorptionsrate (TRR). Carl Ludwig beschreibt jedoch ausführlich die „Diffusionsgeschwindigkeit“ und das „Diffusionsvermögen“ der Tubuli in Abhängigkeit von den „Dichtigkeitsunterschieden“ der einzelnen harnpflichtigen Substanzen bei Mensch und Tier. Um den Primärharn ins Blut zurückzuführen („in die Canälchen übergeführt“), müsse ein „Übergangswiderstand“ aktiv überwunden werden. Seine ausführlichen Darstellungen der resorptiven „Canälchen“-Funktion bezeichnet er noch als „Anziehungsvermögen“ und „Absonderungsursache“ im Rahmen seiner „Anziehungshypothese“.

Diese tubuläre Resorbierung auch von harnpflichtigen Stoffen wurde erst 1917 von Arthur Robertson Cushny ausführlich erklärt. Heute spricht man von der (passiven, das heißt ohne Energieverbrauch ablaufenden) glomerulären Filtration und der (aktiven, das heißt mit Energieverbrauch ablaufenden) tubulären Rückresorption. Diese Energie verbrauchende Tubulusfunktion ist eine aktive Leistung der Nierenkanälchen und wird auch als Tubulusarbeit bezeichnet. Energie ist definiert als die Fähigkeit, Arbeit zu leisten. Leopold Lichtwitz schrieb 1934 diesbezüglich von der Verdünnungsarbeit bei der Filtration, von der Nierenarbeit der Sekretionsmaschine sowie von Konzentrationsarbeit und Konzentrierungsarbeit. „Die Sonderaufgabe der Kanälchen ist die Konzentration, die der Glomeruli die Verdünnung.“

Schon Franz Volhard hat diese "moderne mechanisch-physikalische Filtrationstheorie" abgelehnt, obwohl er sie mehrfach ausführlich richtig beschrieb ("Filtrations-Rückresorptions-Theorie von Ludwig und Cushny"). Das (neurohumoral geregelte und medikamentös modulierte) Zusammenspiel von Physik und Chemie in den Podozyten und in den einzelnen Tubulusabschnitten in Bezug auf die einzelnen harnpflichtigen Substanzen ist jedoch auch heute noch nicht abschließend geklärt.

Franz Volhard definierte 1931 die Tubulusinsuffizienz als ein Konzentrationsunvermögen, das nur dadurch kompensiert werden kann, dass die Glomeruli mehr leisten, so dass es zu einer Polyurie kommt. Es wurde nicht erkannt, dass die Polyurie von einer Tubulusunterfunktion und nicht von einer Glomerulusüberfunktion verursacht wird. „Hiernach erscheint der Begriff der Tubulärinsuffizienz, wie ihn schon Franz Volhard und neuerdings besonders Wollheim und Moeller (1952) benutzten, nämlich als einheitliches Syndrom aller Konzentrationsstörungen gleich welcher Ätiologie, Pathogenese und Ausprägung, als zu umfassend und zu wenig differenzierend, um hieraus eine grundlegende Neuordnung der nephrologischen Nosologie (Ernst Wollheim 1963) abzuleiten.“ „Die Diskussion darüber, ob die Tubuli sezernieren oder resorbieren, ist nicht zur Ruhe gekommen.“

Auch die „kongenitale tubuläre Insuffizienz“ wurde schon früh beschrieben, ohne das typische Symptom einer Polyurie zu erwähnen. Hier werden neben dem Diabetes insipidus renalis zusätzlich das DeToni-Debré-Fanconi-Syndrom, die hepatolentikuläre Degeneration Wilson, eine Galaktosämie, die reine Aminoacidurie und die vitaminresistente Rachitis mit dem Symptom einer Tubulusinsuffizienz genannt.

Trotz zahlreicher Tier- und Menschenversuche „kamen Smith (1951) und Ole Munck (1958) mit Recht zu dem Schluß, daß sich aus den wenigen bisher vorliegenden uneinheitlichen Werten eine Rückdiffusion des Primärharns nicht wahrscheinlich machen lasse.“ Die Theorie der tubulären Rückresorption des Glomerulumfiltrats war lange bekannt, wurde aber von den Meinungsbildnern konsequent abgelehnt. So hatte auch der Heidelberger Physiologe August Pütter (1879–1929) die „Filtrations-Rückresorptionshypothese“ schon 1929 erklärt und trotzdem abgelehnt, weil sie einige seiner Befunde nicht erklären konnte und weil sie seiner Dreidrüsentheorie der Harnbereitung widersprach.

Infolgedessen konnte das Problem der anurischen Niere lange nicht abschließend gelöst werden. Ungefähr seit 1965 wird nach umfangreichen Forschungen (auch von François Reubi) wohl nicht mehr an der fast "totalen Rückresorption des Glomerulumfiltrates" in den Tubuli (unabhängig von der glomerulären Filtration) gezweifelt. Diese Aussage gilt (bis zum Beweis des Gegenteils bei völliger Zerstörung einer Niere) sowohl für die einseitige wie auch für die doppelseitige Anurie. Trotzdem ist diese Erkenntnis noch nicht allgemeine Lehrmeinung. So wird in einem aktuellen Standardwerk dieses Problem mit keiner Silbe erwähnt; das Wort Anurie findet sich nur einmal (beim akuten Nierenversagen). Auch in einem anderen Lehrbuch wird diese Fragestellung nicht thematisiert; auch hier findet sich die Anurie nur einmal (bei der Medikamentendosierung während einer Anurie). Im Standardwerk Harrisons Innere Medizin wird die Tubulusnekrose als eine mögliche Ursache der Anurie erwähnt, ohne auf die gegenteilig wirkende erhöhte tubuläre Rückresorption einzugehen. Im The Merck Manual werden nur prärenale und postrenale Ursachen der Anurie erwähnt, nicht jedoch die Tubulusfunktion.

### Thurau-Hypothese

Volkmar Heinze beschreibt 1976 ausführlich die Thurau-Hypothese (siehe oben im Abschnitt Funktion der Tubuli) mit dem Thurau-Mechanismus aus dem Jahre 1971 als Erklärungsmodell für die Anurie: Nephrotoxine schädigen die Nieren und bewirken eine Tubulusläsion und einen Glomerulusschaden. Das „energetische Potential“ des Tubulusapparates verschlechtere sich. Die glomeruläre Filtration werde „herabgesetzt oder sogar völlig gestoppt.“ So komme es zur „Oliganurie“ (Oligoanurie). Dann werden die Tubulusepithelien repariert mit Wiederherstellung ihrer „Reabsorptionsfähigkeit“. Die glomeruläre Filtration werde wieder freigegeben. Heinze lässt offen, wie die „nur geringfügigen pathologisch-anatomischen Veränderungen“ und das „fehlende morphologische Korrelat“ mit dieser spekulativen Hypothese in Übereinstimmung gebracht werden können. Bei betroffenen Patienten beschrieb er intakte Glomerula und unveränderte Tubuli; „die akute renale Parenchymschädigung fehlt“. Heinze geht auf Reubis Darstellungen nicht ein, obwohl er sie dreimal im Literaturverzeichnis erwähnt. Sogar Klaus Thurau selbst bezeichnete seine Hypothese als Spekulation.

### Tubulärer Transport

Im selben Buch wie Thuraus Arbeit erschien 1971 François Reubis Darstellung: Demnach werden die Glomeruli und die Tubuli durch die körpereigenen Nephrotoxine kaum geschädigt. Die Tubuli erhöhen bei jeder Dehydratation und auch bei der Herzinsuffizienz (unabhängig von den Glomeruli) kompensatorisch ihre Rückresorptionsquote. So komme es zur Anurie oder zur Oligurie (zusammengefasst als Oligoanurie). Diuretika antagonisieren diese Kompensation mit der Folge einer Polyurie.

Schon Walter Frey erwähnte 1951 in der vierten Auflage des Handbuches der inneren Medizin die „physikalische und ‚chemische‘ Rückresorption der Filtratstoffe“ in den Tubuli. Er bezog sich auf eine Forschungsarbeit von R. Keller aus dem Jahre 1918. Roland Richterich beschrieb 1968 in der Folgeauflage des Handbuches der inneren Medizin die biochemischen und physikalisch-chemischen „Transportmechanismen“ der Tubuli mit ihren „drei Grundmechanismen: die Filtration, die Rückresorption und die Sekretion“. Er bezog sich dabei auf Forschungsarbeiten von Homer William Smith (1895–1962) und James Augustine Shannon (1904–1994). „Für eine systematische Darstellung der enzymatischen Aspekte der Harnbereitung [war] die Zeit allerdings noch nicht reif.“

Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ist eine lineare Funktion des Herzzeitvolumens (HZV) ohne direkten Einfluss auf den Volumenhaushalt. Die tubuläre Rückresorptionsrate (TRR; andere Bezeichnung: Rückresorptionsquotient) reguliert im RAAS-System (RAS) mittels des antidiuretischen Hormons (ADH) und des juxtaglomerulären Apparats den Salz- und Wasserhaushalt. Glomeruli und Tubuli arbeiten unabhängig voneinander. Trotzdem hatten schon Homer William Smith und andere Nephrologen im 20. Jahrhundert die Existenz eines tubuloglomerulären Feedbacks postuliert.

### Widersprüche

Noch 1965 hat Alexander Sturm die fast vollständige tubuläre Rückresorption des Primärharns massiv abgelehnt. In eckigen Klammern schreibt er eine Begründung seiner Ablehnung. Am Ende dieses Klammerartikels schreibt er jedoch: „Bis zur Abklärung der wirklichen Größe des Glomerulumfiltrates soll für die weitere Besprechung der Nierenfunktionen an der bisher gültigen Lehre der Harnbereitung nach der Konzeption von Cushny-Smith festgehalten werden.“ Vorher begründet er seine Ablehnung jedoch wie folgt: „Die Annahme einer Ultrafiltratmenge von 180 Litern täglich mit 7/8 Rückresorption würde eine außerordentlich unökonomische und damit fast unbiologische Nierenleistung bedeuten“ und „müßte nach der Theorie von Cushny-Smith mit einer – im Hinblick auf die Schädigung der Tubulusepithelien schwer vorstellbaren – Steigerung der aktiven Rückresorptionsleistung der Tubuli verbunden sein.“

Ähnlich falsch wurde im damaligen Standardwerk der Anatomie argumentiert: „Es ist nicht gut möglich, in der Niere einen einfachen Filterapparat mit semipermeablen Membranen zu sehen, denn dann müßten die Glomeruli täglich etwa 60 Liter Wasser ausscheiden, von denen fast 58 Liter in den Tubuli rückresorbiert werden müßten. Dieser Energieverbrauch ist unzweckmäßig und paßt auch nicht zu dem für die Niere errechneten Sauerstoffverbrauch.“

„Nach E. Frey und I. Frey wird die Menge des Glomerulumfiltrates nur auf 2,5 bis 3 ccm/min, das heißt [auf] 3,4 bis 4,3 l täglich geschätzt.“

Schwere dauerhafte Tubuluskrankheiten sind extrem selten. Denn eine dauerhafte Polyurie ist mit dem Leben kaum vereinbar. Auch dieser Widerspruch wurde oft nicht verstanden, aber wiederholt thematisiert. So beschrieb Alexander Sturm unzutreffend eine gefährliche Anreicherung körperfremder und toxischer Stoffe bei einer „allgemeinen tubulären Insuffizienz“. „Infolge ihres hohen Sauerstoffbedarfs für die sekretorische Leistung komme es sehr leicht durch eine Störung in der Sauerstoffversorgung beziehungsweise in der Nierendurchblutung [zu] tubulären Erkrankungen. – Diese hohe Empfindlichkeit der Tubuliepithelien wird durch ihre Fähigkeit, nach Schädigung sich rasch wieder durch Regeneration funktionell zu erholen, ausgeglichen.“

### Kritik

Ohne Begründung lehnten D. Seybold und U. Gessler 1984 in einem Standardwerk den Filtrations-Rückresorptions-Mechanismus ab, wenn sie zur Erklärung der Oligurie spekulieren, es sei „wahrscheinlich, daß der Verlust der glomerulären Filtration beim menschlichen akuten Nierenversagen der primäre Vorgang ist. Über den Mechanismus der Filtratverminderung läßt sich noch keine Aussage machen.“ Bislang fehlt in der Fachliteratur eine begründete Gegendarstellung. Auch über den postulierten Mechanismus der Filtratreduktion gibt es bislang keine Forschungsarbeiten.

