5-HT1B-Rezeptor
# 5-HT1B-Rezeptor

Der $5-HT_{1B}-Rezeptor$ (kurz $5-HT_{1B},$ früher auch $5-HT_{1Dβ}-Rezeptor,$ von 5-Hydroxytryptamin (Serotonin)) ist ein Protein aus der Familie der Serotonin-Rezeptoren (5-HT-Rezeptoren), das durch Serotonin, einem körpereigenen Gewebshormon und Neurotransmitter, aktiviert werden kann. Im menschlichen Körper kommt der $5-HT_{1B}-Rezeptor$ insbesondere in der Zellmembran von Zellen der glatten Muskulatur und des Zentralnervensystems vor. Dieser Rezeptor hat im Zusammenspiel mit seinem Agonisten Serotonin eine wichtige Rolle bei der Signalweiterleitung im Nervensystem (Neurotransmission). Auf molekularer Ebene vermittelt dieser G-Protein-gekoppelte Rezeptor seine Effekte über eine Aktivierung von heterotrimären G-Proteinen. Arzneistoffe, welche $5-HT_{1B}-Rezeptoren$ stimulieren, werden in der Akutbehandlung der Migräne eingesetzt.

## Biochemie

### Genetik

Der $5-HT_{1B}-Rezeptor$ des Menschen wurde erstmals im Jahr 1992 kloniert. Er wird durch ein Gen auf dem Chromosom 6 auf dem Genlocus 6q13, dem HTR1B-Gen codiert. Die codierende DNA-Region ist intronfrei. Mit einer Sequenzübereinstimmung von 63 % (77 % in den Transmembranregionen) ist der menschliche $5-HT_{1B}-Rezeptor$ sehr nah mit dem $5-HT_{1D}-Rezeptor$ verwandt.

### Proteinstruktur

Das $5-HT_{1B}-Rezeptorprotein$ des Menschen besteht aus 390 Aminosäuren. Mit Hilfe der Röntgenkristallstrukturanalyse konnte eine vorausgesagte Struktur mit sieben helikalen Transmembrandomänen (heptahelikaler Rezeptor) bestätigt werden.

Liganderkennung: Die orthosterische Bindungskavität liegt im tieferen Innenbereich des Rezeptors und wird festgelegt durch die Helizes III, V, VI, VII und ECL2. Sie ist weniger polar als jene in Rezeptoren anderer Monoamine, wie etwa Noradrenalin, Dopamin oder Histamin. Liganden mit Tryptamin-Grund- oder Teilstruktur bilden über ihre Aminfunktion eine Salzbrücke mit der Carboxygruppe eines Asparaginsäure-Glieds des Rezeptors. Diese ionogene Bindungsstelle findet sich auch bei anderen Monoaminrezeptoren. Das stickstoffgebundene Wasserstoffatom des Indols bildet über die Hydroxygruppe eines Threonins eine Wasserstoffbrückenbindung aus. Dieses Bindungsmuster ist in der Familie der Serotoninrezeptoren weit verbreitet. Das Indol wird seitlich eingerahmt von Serin- und Alanin-Resten der Helix V. An die Bindungstasche im Rezeptorkern schließt sich eine weitere Tasche an, die sich im extrazellulären Eingangsbereich des Rezeptors befindet und Ligandanteile aufnehmen kann, wie sie in Ergotaminen als größerer Tripeptidrest des Lysergamids anzutreffen sind. Der Tripeptidrest scheint aber wenig zur Affinität beizutragen. In dieser Tasche wird eine allosterische Bindungsstelle vermutet.

Es gibt artspezifische Unterschiede des Rezeptors, die sich darin äußern, dass die Affinität einiger adrenerger Liganden am $5-HT_{1B}-Rezeptor$ bei Nagetieren deutlich höher ist als beim Menschen.

### Signaltransduktion

Auf molekularer Ebene führt eine Stimulation von $5-HT_{1B}-Rezeptoren$ zu einer Aktivierung von $G_{i/o}-Proteinen$ und einer Hemmung der Adenylylcyclasen sowie einer Öffnung von Kaliumkanälen. Des Weiteren bewirkt eine Stimulation von $5-HT_{1B}-Rezeptoren$ eine Aktivierung der Phospholipasen C und D, der NO-Synthasen und des ERK-Signalwegs.

## Funktion

### Zentralnervensystem

Im Zentralnervensystem kommen $5-HT_{1B}-Rezeptoren$ insbesondere an Nervenendigungen vor. Eine besonders hohe Dichte dieser Rezeptoren ist in den Basalganglien, im Striatum und im frontalen Cortex zu finden. Neuronale $5-HT_{1B}-Rezeptoren$ können als präsynaptische Rezeptoren die Freisetzung von Serotonin kontrollieren (Autorezeptoren). Darüber hinaus hemmen sie als Heterorezeptoren die Freisetzung anderer Neurotransmitter, wie beispielsweise die Freisetzung von Acetylcholin, Dopamin, Glutamat, Noradrenalin und GABA. Darüber hinaus hemmt die Aktivierung von $5-HT_{1B}-Rezeptoren$ die Freisetzung entzündungsvermittelnder Peptide, wie beispielsweise Calcitonin Gene-Related Peptide. $5-HT_{1B}-Rezeptoren$ des Zentralnervensystems spielen bei Aggression, Angst, Stimmung, Sucht, Sexualverhalten, Fortbewegung sowie beim Lernen eine Rolle.

### Herz-Kreislauf-System

Über eine Stimulierung von $5-HT_{1B}-Rezeptoren$ führt Serotonin zu einer Kontraktion der glatten Muskulatur des Herz-Kreislaufsystems. Sie sind neben den $5-HT_{2A}-Rezeptoren$ die wichtigsten Blutgefäß kontrahierenden Serotoninrezeptoren. Insbesondere im Lungenkreislauf ist dieser Rezeptor an der Regulation des Blutgefäßtonus beteiligt. Von besonderer Bedeutung ist ebenso die $5-HT_{1B}-Rezeptor-vermittelte$ Kontraktion intrakranieller Arterien der Koronararterien.

## Pharmakologie

Der $5-HT_{1B}-Rezeptor$ besitzt nicht nur eine sehr enge genetische und strukturelle Verwandtschaft zum $5-HT_{1D}-Rezeptor.$ Auch pharmakologisch sind beide Rezeptoren nur schwer voneinander zu unterscheiden.

### Agonisten

$5-HT_{1B}-Rezeptoragonisten$ werden auf Grund ihrer Intrakranialarterien kontrahierenden und Entzündungsmediator-freisetzungshemmenden Wirkung in der Akutbehandlung des Migräneanfalls eingesetzt. Zu den therapeutisch genutzten nichtselektiven $5-HT_{1B}-Rezeptoragonisten$ zählen die Mutterkornalkaloide, wie beispielsweise Ergotamin.

Eine vergleichsweise höhere Selektivität besitzt das experimentell genutzte 5-Carboxamidotryptamin, ein $5-HT_{1/7}-Rezeptoragonist.$ Auf der Basis seiner Struktur wurden selektive $5-HT_{1B/1D}-Rezeptoragonisten,$ die heute in der Akuttherapie der Migräne als Mittel der ersten Wahl genutzten Triptane, entwickelt. 1991 wurde mit Sumatriptan der erste Vertreter dieser Stoffklasse zugelassen. Es folgten daraufhin Naratriptan, Rizatriptan, Eletriptan, Zolmitriptan, Almotriptan und Frovatriptan, die sich vom Prototyp Sumatriptan hauptsächlich in ihrer Pharmakokinetik unterscheiden.

Cabergolin zeigt im Vergleich zu etlichen anderen Liganden an diesem Rezeptor eine nennenswerte Bevorzugung der Signalübertragung durch β-Arrestin, mit einem Bias-Faktor von 70.

### Antagonisten

Im Gegensatz zum $5-HT_{1B}-Rezeptoragonismus$ findet der $5-HT_{1B}-Rezeptorantagonismus$ bisher keine therapeutische Nutzung. Ungeachtet dessen besitzen neben Mutterkornalkaloidderivaten auch einige andere Arzneistoffe, wie beispielsweise das Antipsychotikum Methiothepin und das zur Behandlung von Erektionsstörungen genutzte Yohimbin, relevante $5-HT_{1B}-rezeptorantagonistische$ Eigenschaften.

Selektive $5-HT_{1B}-Rezeptorantagonisten,$ wie beispielsweise SB-216,641, finden insbesondere in der Forschung und Entwicklung experimentelle Anwendung.

