Sotorasib
# Sotorasib

Sotorasib (Handelsname: Lumykras resp. Lumakras; Hersteller: Amgen) ist ein Arzneistoff der KRAS-Inhibitoren, der gegen Tumoren mit Mutationen im KRas-Gen eingesetzt wird. In den USA ist er seit Mai 2021 als Lumakras zugelassen zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (auch: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, NSCLC). In Großbritannien wurde Sotorasib (Lumykras) im September 2021 und in der EU im Januar 2022 zugelassen.

## Eigenschaften

Sotorasib ist ein niedermolekularer GTPase-Inhibitor. Die atropisomere stabile (1M)-Form ist pharmakologisch aktiv, indem sie sich in die Oberflächenfurche im $KRAS^{G12C}-Protein$ einzuschieben vermag und dort eine irreversible, kovalente Bindung eingeht über die Reaktion mit der SH-Gruppe einer Cysteinstruktur in Position 12, die nur in der mutierten KRas-Form, nicht jedoch in der normalen Form („Wildtyp“) vorkommt.

Ein weiteres chirales Zentrum befindet sich in der Position 2 des Piperazin-Strukturelements.

Die Löslichkeit von Sotorasib im wässrigen Milieu erstreckt sich im pH-Bereich zwischen 1,2 und 6,8 von 1,3 mg/ml bis 0,03 mg/ml.

## Wirkungsmechanismus

KRas-Mutationen treten häufig bei metastasierten Tumorerkrankungen auf. Eine spezifische Mutation, die als $KRas^{G12C}$ bekannt ist, ist ein wichtiger Treiber für das Tumorwachstum und kommt bei vielen unterschiedlichen soliden Tumoren vor. Ungefähr 13 % der NSCLC-Tumoren weisen $KRas^{G12C}-Mutation$ auf. Durch die irreversible, kovalente Bindung an das Cystein (C12) im mutierten KRas-Protein sperrt Sotorasib das Protein in einem inaktiven Zustand, wodurch die Downstream-Signalübertragung verhindert wird, ohne dass der Wildtyp des KRas-Proteins beeinträchtigt wird. In der Folge wird das krankhafte Zellwachstum gehemmt und die Apoptose in $KRas^{G12C}-Tumorzellen$ gefördert.

## Studien

Die Zulassung beruht auf Ergebnissen einer Untergruppe aus einer einarmigen, offenen, multizentrischen klinischen Studie (CodeBreaK 100), in der Sotorasib bei insgesamt über 700 Patienten mit $KRas^{G12C}-mutierten$ Tumoren untersucht wurde.

Begutachtet wurde eine Untergruppe von 124 Teilnehmern, die an einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten $KRas^{G12C}-mutierten$ NSCLC litten und bereits eine Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor und/oder eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten. Die objektive Ansprechrate (objective response rate) betrug 37 % und die durchschnittliche Ansprechdauer (duration of response, DoR) 11 Monate. Bei mindestens 58 % währte die Ansprechdauer mindestens sechs Monate.

