Umbralisib
# Umbralisib

Umbralisib ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der PI3K-Inhibitoren.

Als Ukoniq (TG Therapeutics) wurde es 2021 in den USA zur oralen Behandlung bestimmter Formen des Marginalzonen-Lymphoms und des follikulären Lymphoms zugelassen. Am 1. Juni 2022 wurde die Zulassung von der FDA widerrufen, da eine klinische Studie ein möglicherweise erhöhtes Sterberisiko gezeigt hatte.

## Wirkungsmechanismus

Umbralisib hemmt mehrere Kinasen. In vitro wurde die Hemmung der Phosphoinositid-3-Kinase-delta (PIK3δ) und der Caseinkinase-1-epsilon (CK1ε) gezeigt. Sie sind Schlüsselenzyme in Signalwegen des Zellwachstums und Zellstoffwechsels. PI3Kδ wird in normalen und malignen B-Zellen exprimiert, CK1ε ist an der Pathogenese von Krebszellen beteiligt. Umbralisib inhibierte in vitro die Zellproliferation, die CXCL12-vermittelte Zelladhäsion und die CCL19-vermittelte Zellmigration in Lymphomzelllinien.

## Anwendung

Umbralisib war in den USA zugelassen für die folgenden Anwendungsgebiete:

* rezidivierendes oder refraktäres Marginalzonen-Lymphom (MZL) bei erwachsenen Patienten, die mindestens ein vorheriges anti-CD20-basiertes Therapieschema erhalten haben;
* rezidivierendes oder refraktäres follikuläres Lymphom (FL) bei erwachsenen Patienten, die zuvor bereits mindestens drei systemische Therapielinien erhalten haben.

### Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen

Als häufigste Nebenwirkungen wurden Darmbeschwerden mit Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit, verminderter Appetit, Müdigkeit, muskuloskelettale Schmerzen, Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Infektion der oberen Atemwege und Hautausschlag beobachtet.

Ferner waren die Serumspiegel für Kreatinin und Transaminasen erhöht.

### Studien

Die Zulassung erfolgte auf der Grundlage von zwei einarmigen Kohorten einer offenen, multizentrischen Multi-Kohortenstudie an 69 Patienten mit MZL, die mindestens eine vorherige Therapie hatten, einschließlich einer anti-CD20-haltigen Therapie, und an 117 Patienten mit FL nach mindestens zwei vorangegangenen systemischen Therapien. Die Patienten erhielten Umbralisib oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis eine inakzeptable Toxizität auftrat.

Die Wirksamkeit wurde beurteilt nach der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) und der Dauer der Ansprechzeit (duration of response, DOR) unter Verwendung modifizierter Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe 2007, die von einem unabhängigen Überprüfungsausschuss bewertet wurden.

## Sonstiges

Umbralisib ist nach Idelalisib, Copanlisib, Duvelisib und Alpelisib ein weiterer Vertreter der PI3K-Inhibitoren. Allgemein zählen Kinase-Inhibitoren zu den wirksamsten Arzneimitteln in der zielgerichteten Krebstherapie.

Pharmazeutisch wurde der Wirkstoff als Salz der p-Toluolsulfonsäure, Umbralisibtosilat, eingesetzt. Umbralisibtosilat ist ein weißes bis hellbraunes Pulver, das in Dimethylsulfoxid leicht löslich, in Methanol löslich und in Wasser praktisch unlöslich ist. Der $pK_s-Wert$ beträgt 2,71.

