Laron-Syndrom
# Laron-Syndrom

Das Laron-Syndrom, auch als primäre GH-Insensitivität, GH-Rezeptor-Mangel, Kleinwuchs durch Wachstumshormonresistenz, primäre Wachstumshormon-Insensitivität oder Wachstumshormon-Rezeptor-Mangel bezeichnet, ist eine sehr seltene, autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die sich vor allem durch einen Minderwuchs bei den betroffenen Patienten manifestiert.

## Häufigkeit

Das Laron-Syndrom ist eine ausgesprochen seltene Erbkrankheit. Weltweit wurden bisher etwa 200 bis 300 Fälle beschrieben.

## Klinisches Bild und Diagnostik

Patienten mit dem Laron-Syndrom haben einen angeborenen Mangel an funktionstüchtigen Rezeptoren für das Wachstumshormon Somatotropin. Durch einen genetischen Defekt im Somatotropin-Rezeptor (GHR, growth hormone receptor) kann das Somatotropin (GH, growth hormone) nicht die Expression des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-I, insulin-like growth factor I) aktivieren.

Minderwuchs, Gesichtsmissbildungen, stammbetonte Adipositas, später Pubertätsbeginn und rezidivierende Hypoglykämien sind typisch für das Laron-Syndrom. Im Plasma finden sich extrem niedrige Spiegel für den IGF-1 und deutlich erhöhte Werte für Somatotropin. Somatotropin-bindendes Protein (GHBP), die lösliche Isoform von GHR, ist im Plasma entweder stark erniedrigt oder völlig abwesend oder funktionslos.

Kinder weisen eine erhöhte Infektionsanfälligkeit auf.

Die stark reduzierte Ausschüttung an IGF-I bewirkt nicht nur einen Minderwuchs. Patienten mit Laron-Syndrom haben eine wesentlich reduzierte Wahrscheinlichkeit an Krebs, Akne und Diabetes mellitus zu erkranken. Auch das Altern findet verlangsamt statt. Eine ecuadorianische Population in der Provinz Loja von 99 Patienten mit Laron-Syndrom wurde 22 Jahre medizinisch überwacht. In dieser Gruppe wurde in dieser Zeit ein nichtletales Malignom und kein Fall von Diabetes mellitus beobachtet. In der Kontrollgruppe lag dagegen die Prävalenz für Krebs bei 17 % und für Diabetes bei 5 %. Diese epidemiologischen Daten führen zu Spekulationen, ob durch ein künstliches Absenken des IGF-1-Spiegels das Altern verlangsamt und die Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken, reduziert werden kann.

Dwarf-Mäuse weisen ebenfalls ein Defizit in GHR auf und haben eine erheblich höhere Lebenserwartung als der Wildtyp.

## Genetik

Das GHR-Gen, das für den Somatotropin-Rezeptor kodiert, befindet sich beim Menschen auf Chromosom 5, Genlocus p13–p12. Das Genprodukt besteht aus 638 Aminosäuren und ist membranständig. Die Mutationen im GHR können entweder die Bindung von GH an die extrazelluläre Domäne (Ektodomäne) unterbinden oder die Dimerisierung des Rezeptors nach dem Andocken des Somatotropins blockieren. Beides führt dazu, dass die Zellen der betroffenen Patienten nur sehr geringe Mengen an IGF-1 exprimieren.

Die Defekte im GHR-Gen, die zum Laron-Syndrom führen können, sind heterogen und umfassen Gendeletionen, sowie Nonsense-, Missense-, Frameshift- und Splice-Site-Mutationen, sowie wiederholende CpG-Dinukleotid-Substitutionen, die alle im Wesentlichen die extrazellulären Domänen von GHR betreffen. Insgesamt wurden über 30 verschiedene GHR-deaktivierende Mutationen gefunden.

In einer ecuadorianischen Population spanischer Abstammung mit geringem genetischem Austausch durch Inzucht beim Menschen findet sich in Exon 6 eine homozygote Substitution eines einzelnen Nukleotids.

## Behandlung und Prognose

Seit 1986 ist biotechnologisch produziertes IGF-I (rhIGF-I, rekombinantes humanes IGF-I) in ausreichenden Mengen verfügbar, so dass damit vom Laron-Syndrom betroffene Kinder behandelt werden können. Die Prognose ist – auch ohne Behandlung – günstig. Die Patienten können, abgesehen von den täglichen Behinderungen, die ein Minderwuchs bedingt, ein weitgehend normales Leben führen.

## Erstbeschreibung

Das Laron-Syndrom wurde erstmals 1966 von einer Arbeitsgruppe um den israelischen Kinderendokrinologen Zvi Laron (* 1927) beschrieben. Nach ihm wurde die Erkrankung auch benannt. Die klinischen Untersuchungen begannen indes bereits 1958 an einer Gruppe kleinwüchsiger Kinder, die im Serum hohe Spiegel von Wachstumshormonen aufwiesen. Danach konnte die Ursache der Erkrankung als molekularer Defekt am Wachstumshormonrezeptor (Somatotropin-Rezeptor) identifiziert werden.

