Thiopental
# Thiopental

Thiopental, als Natriumsalz Thiopental-Natrium (auch Natriumthiopental; Handelsnamen Trapanal, Pentothal), ist ein kurz wirksames Hypnotikum (Schlafmittel) aus der Reihe der Barbiturate. Es wurde zu Beginn der 1930er Jahre von Ernest H. Volwiler und Donalee L. Tabern für Abbott Laboratories entwickelt.

## Chemische Eigenschaften

Thiopental ist strukturell eng verwandt mit Pentobarbital, von dem es sich nur durch die funktionelle Gruppe am C2-Atom unterscheidet. Anstelle der Carbonylgruppe des Pentobarbitals sitzt beim Thiopental dort eine Thiocarbonylgruppe.
Pharmazeutisch wird Thiopental in Form des Natriumsalzes verwendet. Wegen der schlechten Stabilität in wässriger Lösung kommt es als Trockensubstanz, unter anderem als fixes Gemisch mit Natriumcarbonat, zum Einsatz. Beim Auflösen in Wasser entsteht eine stark alkalische Lösung (pH-Wert ungefähr 11).

## Synthese

Thiopental kann aus Malonsäurediethylester hergestellt werden. Nach zweimaliger Alkylierung mit 2-Brompentan und Bromethan entsteht aus der Umsetzung von Ethy(1-methylbutyl)-malonsäurediethylester mit Thioharnstoff Thiopental.

## Verwendung in der Medizin
### Klinische Angaben

Thiopental wird in erster Linie in der Anästhesie zur Einleitung einer Narkose beim unkomplizierten – also nicht herz- oder lungenkranken – Patienten verwendet. Darüber hinaus dient es in der Intensivmedizin vereinzelt in Form einer Dauerinfusion als ultima ratio (letztes Mittel) zur Durchbrechung eines Krampfanfalls (Status epilepticus) oder zur Senkung des Hirndrucks.
Natriumthiopental und andere Barbiturate vermindern die neuronale Aktivität, senken dadurch den zerebralen Sauerstoffverbrauch (CMRO$_2$) und verringern die intrakranielle vaskuläre Reaktion auf Kohlenstoffdioxid (CO$_2$), was wiederum den intrakraniellen Druck senkt. Patienten mit refraktär erhöhtem intrakraniellem Druck aufgrund eines Schädel-Hirn-Traumas (TBI) haben möglicherweise ein verbessertes Langzeitergebnis, wenn ein Barbituratkoma zu ihrer Neurointensivbehandlung eingeleitet wird.

### Kontraindikationen

Bei schweren Leber- und Nierenstörungen, Herzinsuffizienz, Porphyrie, Aortenstenose, Schockzustand sowie Barbituratallergie ist die Gabe kontraindiziert.

### Nebenwirkungen

Atemdepression bis zum Atemstillstand (Apnoe), Verkrampfung der Muskeln um die Atemwege (Bronchospasmus) und Histaminfreisetzung, Blutdruckabfall, ausgeprägte Venodilatation (Vasodilatation der Venen), reflexhafte Pulsbeschleunigung (Reflextachykardie) mit Erhöhung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs und Venenreizung.
Dadurch, dass Thiopental-Natrium stark basisch reagiert (pH-Wert einer wässrigen Lösung etwa 10,5), kann eine versehentliche paravenöse oder arterielle Injektion Gewebeschäden bis hin zu Nekrosen verursachen. Hierbei treten starke Schmerzen auf, und es droht der Verlust von Extremitäten.
Thiopental wirkt wie alle Barbiturate nicht analgetisch, daher besteht im subnarkotischen Dosisbereich die Gefahr einer Hyperalgesie (übermäßige Schmerzempfindlichkeit).

## Pharmakologische Eigenschaften

Thiopental führt durch agonistische Wirkung an der β-Untereinheit des GABA$_A$-Rezeptors zu einem verstärkten Eintritt von Chloridionen und damit zu einer Hyperpolarisation von Nervenzellen. In höheren Dosen unterdrückt es unselektiv Prozesse des zentralen Nervensystems.
Thiopental bindet nach intravenöser Gabe zu einem hohen Prozentsatz an Plasmaproteine. Es verteilt sich im Körper anfangs vorwiegend auf stark durchblutete Organe, danach im zentralen Nervensystem und schließlich in der Muskulatur und später im Fettgewebe. Thiopental überwindet die Blut-Hirn-Schranke schnell und leicht, da es ein lipophiles Molekül ist. Es stellt sich eine Gleichgewichtsverteilung zwischen Plasma und Muskulatur ein. Dies – und nicht das Gleichgewicht zwischen Plasma und Fettgewebe – ist maßgeblich für die effektive Dauer der Narkose. Daher darf bei adipösen Patienten keinesfalls die Dosis erhöht werden. Da sich Thiopental schließlich im Fettgewebe ansammelt, kann eine wiederholte Gabe zu einer Kumulation führen.
Thiopental besitzt eine Halbwertszeit von fünf bis sechs Stunden und wird im Körper zu Pentobarbital verstoffwechselt. Wirkeintritt: 20–50 s, Wirkdauer 5–15 min. Verteilungshalbwertszeit 8,5 min.

## Verwendung als Tötungsmittel
### Verwendung bei Hinrichtungen

In den USA wurde Thiopental bis 2011 bei der Hinrichtung durch die Giftspritze verwendet. Als erstes von drei Mitteln war es in einer Dosis von 2 bis 5 Gramm dazu bestimmt, den Verurteilten so stark zu sedieren, dass er die Wirkung des Muskelrelaxans Pancuroniumbromid und des Herzstillstand-induzierenden Kaliumchlorid nicht mehr spüren sollte. Dabei wurde die Dosis so gewählt, dass das Thiopental auch alleine zum Tod geführt hätte. Im Dezember 2009 wurde Thiopental in Ohio erstmals in einer Dosis von 5 Gramm als alleiniges Mittel bei einer Hinrichtung eingesetzt.
Am 24. Januar 2011 gab der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (vfa) in Deutschland bekannt, Lieferanfragen aus den USA durch seine Mitgliedsunternehmen nicht mehr zu beantworten, um die als problematisch interpretierbaren Verwendungen von Thiopental auszuschließen.
Am 16. Dezember 2011 trat eine EU-weite einheitliche Ausfuhrgenehmigungspflicht für Thiopental und alle weiteren kurz- und mittelfristig wirkenden Barbitursäuren in Kraft. Seitdem ist eine Ausfuhr von Thiopental-Natrium aus der EU nur noch mit einer Sondergenehmigung möglich. Die Regelung geht auf eine Initiative von Menschenrechtsgruppen mit Unterstützung durch den damaligen deutschen Wirtschaftsminister Philipp Rösler zurück. Dieser hatte bereits als Gesundheitsminister die deutschen Arzneimittelhersteller aufgefordert, das Medikament nicht mehr in die USA zu verkaufen. Auch der US-amerikanische Hersteller Hospira stellt Thiopental nicht mehr für Hinrichtungen zur Verfügung; Produktion und Vertrieb wurden im Januar 2011 eingestellt.
Am 31. März 2011 wurde in Alabama an William Glenn Boyd die US-weit letzte Hinrichtung unter Einsatz von Thiopental vollzogen; die meisten Staaten nutzen seither Pentobarbital oder Midazolam.

### Verwendung zur aktiven Sterbehilfe und Beihilfe zum Suizid

Thiopental wird intravenös zum Zweck der aktiven Sterbehilfe und zur Beihilfe zum Suizid verwendet. Sowohl in Belgien als auch in den Niederlanden, wo aktive Sterbehilfe gesetzlich erlaubt ist, empfiehlt das Standardprotokoll Natriumthiopental als ideales Mittel, um ein Koma herbeizuführen, gefolgt von Pancuronium, um die Muskeln zu lähmen und die Atmung anzuhalten. Auch in Deutschland wird Thiopental zur Suizidhilfe verwendet, da Pentobarbital für diese Zwecke nicht vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte abgegeben wird.

## Geschichte

Natriumthiopental war ein Kernmedikament auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation (WHO), den sichersten und wirksamsten Arzneimitteln, die in einem Gesundheitssystem benötigt werden, wurde jedoch durch Propofol ersetzt.
Natriumthiopental wurde in den frühen 1930er Jahren von Ernest H. Volwiler und Donalee L. Tabern entdeckt, die für Abbott Laboratories arbeiteten. Es wurde (als Nachfolger von Evipan) erstmals am 8. März 1934 von Ralph M. Waters in einer Untersuchung seiner Wirkungen am Menschen verwendet, die aus Kurzzeitanästhesie und überraschend wenig Analgesie bestanden. Drei Monate später begann John S. Lundy auf Ersuchen von Abbott an der Mayo-Klinik in Rochester eine klinische Studie mit Thiopental. Abbott führte die Produktion fort, bis seine Abteilung für Krankenhausprodukte im Jahr 2004 als Hospira ausgegliedert wurde.
Thiopental kommt bzw. kam bis in die jüngste Vergangenheit, neben anderen Barbituraten und Stoffen wie Scopolamin, wegen einer das Urteilsvermögen und die Konzentrationsfähigkeit einer Person beeinträchtigenden Wirkung bei geschickter Befragung gelegentlich auch als sogenanntes Wahrheitsserum in Betracht.

## Handelsnamen

Monopräparate
Pentothal (CH), Trapanal (D), diverse Generika (D, A)