Inclisiran
# Inclisiran

Inclisiran (Handelsname Leqvio) ist ein Arzneistoff zur Behandlung erhöhter Cholesterinspiegel (Hypercholesterinämie) oder der gemischten Dyslipidämie (Fettstoffwechselstörung einhergehend mit zu hohen Spiegeln von Lipiden wie Cholesterin und Triglyzeriden oder beidem).
Es gehört zur Gruppe der RNAi-Therapeutika.

## Eigenschaften

Pharmakologische Daten :
| Verabreichungsweg | subkutane Injektion (0, 3, dann alle 6 Monate) |
| Plasmaeiweißbindung | 87 % |
| Scheinbares Verteilungsvolumen | ca. 500 Liter |
| Maximaler Plasmaspiegel | nach 4 Stunden |
| Halbwertszeit | 9 Stunden |
| Metabolisierung | Abbau durch Nukleasen; erwartbar kein Substrat von Cytochrom-P450-Enzymen |
| Ausscheidung | 16 % renal |
Inclisiran ist eine synthetisch hergestellte small interfering RNA (siRNA), die am Sense-Strang mit einer verzweigten N-Acetylgalactosamin-Verbindung (L96) konjugiert ist. L96 erleichtert die Aufnahme in die Leberzellen (Hepatozyten). Intrazellulär hemmt die siRNA über den Mechanismus der RNA-Interferenz die Translation des Proteins PCSK9. Diese Serinprotease wirkt im Fettstoffwechsel und ist ein Angriffspunkt (target) für die lipidsenkende Behandlung. Es kommt zur Erhöhung der LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepatozyten, wodurch LDL-Cholesterin vermehrt abgebaut wird, so dass die Blutspiegel absinken.
Pharmazeutisch verwendet wird das Natriumsalz Inclisiran-Natrium, ein weißes bis blassgelbes, hygroskopisches Pulver.

## Anwendung

In der EU besteht unter dem Namen Leqvio die Zulassung zur Behandlung Erwachsener mit einer primären Hypercholesterinämie (familiär und nicht-familiär) oder mit einer gemischten Dyslipidämie. Die Therapie sollte begleitend zu einer Diät erfolgen. Die Anwendung erfolgt gemäß Zulassung:
* in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die damit die LDL-C-Ziele nicht erreichen, oder
* allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin-Intoleranz oder wenn ein Statin kontraindiziert ist.
Das Mittel wird subkutan gespritzt und braucht nach den ersten beiden Dosen mit dreimonatigem Abstand nur halbjährlich verabreicht zu werden.

## Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen

Als Nebenwirkungen wurden Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet. Erfahrungen mit der Anwendung bei Schwangeren liegen nicht bzw. nur begrenzt vor. In tierexperimentelle Studien ergaben sich keine Hinweise auf schädliche Wirkungen.
Inclisiran ist kein Substrat, Inhibitor oder Induktor für gängige Wirkstofftransporter oder für Cytochrom P450, weswegen keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten sind.

## Entwicklung und Zulassung

Inclisiran wurde von The Medicines Company entwickelt, die die Rechte von Alnylam Pharmaceuticals erworben hat. 2019 gab Novartis die Übernahme von The Medicines Company bekannt.
Anfang 2020 informierte Novartis, dass das Phase-III-Studien-Programm eine starke und dauerhafte Reduktion des LDL-Cholesterins unter der Gabe von Inclisiran gezeigt habe und im Dezember 2019 ein Zulassungsantrag bei der FDA eingereicht worden sei für den Einsatz bei sekundären Präventionspatienten mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) und familiärer Hypercholesterinämie (FH).
Ein Zulassungsantrag bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) wurde im Januar 2020 eingereicht. Am 15. Oktober 2020 empfahl der zuständige Ausschuss für Humanarzneimittel die Zulassung, worauf die EU-Kommission Leqvio im Dezember 2020 in der Europäischen Union zuließ.
Eine Zulassung in den USA seitens der Food and Drug Administration (FDA) steht noch aus. Im Juli 2021 beantwortete Novartis den im Dezember 2020 ausgestellten Complete Response Letter (CRL) der FDA, in dem noch offene Punkte im Zusammenhang mit der Inspektion einer Produktionsanlage eines Drittanbieters adressiert worden waren. Bezüglich der Wirksamkeit oder Sicherheit von Inclisiran hatte die FDA keine Bedenken geäußert.