Prion
# Prion

Prionen sind Proteine, die im tierischen Organismus sowohl in physiologischen (normalen) als auch in pathogenen (gesundheitsschädigenden) Konformationen (Strukturen) vorliegen können. Sie vermehren sich nicht durch Teilung, sondern durch induzierte Veränderung benachbarter Moleküle.
Die englische Bezeichnung prion wurde 1982 von Stanley Prusiner vorgeschlagen, der für die Entdeckung der Prionen 1997 den Nobelpreis erhielt. Sie ist ein Kofferwort, abgeleitet von den Wörtern protein und infection und bezieht sich auf die Fähigkeit von Prionen, ihre Konformation auf andere Prionen zu übertragen. Es handelt sich also nicht um Lebewesen, sondern um organische Toxine (Gifte) mit infektiösen Eigenschaften.
Körpereigene Prionen kommen vermehrt im Hirngewebe vor, so dass pathologische Veränderungen schwerwiegende Folgen für den Organismus haben können. Die pathogenen Prionen sind mit großer Wahrscheinlichkeit für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit beim Menschen, BSE („Rinderwahn“) beim Rind oder Scrapie („Traberkrankheit“) bei Schafen verantwortlich. Sie gelangen am wahrscheinlichsten durch kontaminierte Nahrung in den Körper (z. B. bei BSE, Chronic Wasting Disease oder Kuru). Andere Infektionswege wie etwa die Schmierinfektion konnten noch nicht ausgeschlossen werden. Pathogene Prionen können aber auch durch die spontane Umfaltung körpereigener Prionen entstehen (z. B. familiäre Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, familiäre Schlaflosigkeit).
Auch in der heutigen modernen Medizin ist eine kurative Behandlung von Prionenerkrankungen nicht möglich, so dass Maßnahmen lediglich im palliativmedizinischen Rahmen möglich sind. Alle Krankheiten haben ebenfalls gemein, dass sie zu einem spongiformen (schwammartigen) Zerfall des Gehirns bzw. des vegetativen Nervensystems führen und somit grundsätzlich letal (tödlich) verlaufen. Die pathogene Prävalenz von durch Prionen verursachten Erkrankungen gilt gemeinhin als extrem niedrig.
Grundsätzlich sind pathogene Prionen von anderen Krankheitserregern wie Viren, Bakterien oder Pilzen zu unterscheiden, da sie keine DNA oder RNA enthalten. Sie sind nicht nur von großem wissenschaftlichen und medizinischen Interesse, sondern hatten durch die „BSE-Krise“ auch starke Auswirkungen auf Gebiete wie Landwirtschaft, Verbraucherschutz und Politik.

## Die vereinfachte Prionhypothese und Besonderheiten der Prionkrankheiten

Eines der zahlreichen im tierischen Körper vorkommenden Proteine heißt PrP$^C$ (Prion Protein cellular = zelluläres Prion-Protein). Es findet sich vor allem im Nervensystem, speziell im Gehirn. Zwischen den verschiedenen Tierarten und gegebenenfalls auch innerhalb einer Tierart unterscheiden sich die Prionen mehr oder weniger geringfügig. PrP$^C$ kommt vor allem an der Zelloberfläche vor und schützt die Zellen vor zweiwertigen Kupfer-Ionen, H$_2$O$_2$ und freien Radikalen. Des Weiteren wird vermutet, dass es einer der ersten Sensoren in der zellulären Abwehr von reaktivem Sauerstoff und freien Radikalen ist und Auswirkungen auf den enzymatischen Abbau von freien Radikalen hat.
Gerät dieses normale Protein PrP$^C$ in Kontakt mit einem PrP$^{Sc}$ genannten Protein (Prion Protein Scrapie; pathogene Form des Prion-Proteins, das in der Form zuerst bei an Scrapie erkrankten Tieren gefunden wurde), nimmt PrP$^C$ die Form von PrP$^{Sc}$ an, „es klappt um“, es ändert seine Konformation. Es entwickelt sich eine Kettenreaktion, in der immer mehr PrP$^C$ in PrP$^{Sc}$ umgewandelt werden. Große Mengen an PrP$^{Sc}$ wirken zerstörerisch auf das Gehirn, da sie unlöslich sind und sich in den Zellen ablagern. Infolgedessen sterben diese Zellen ab; es entstehen Löcher im Gehirn, eine schwammartige Struktur entsteht. Daher auch der Name dieser Krankheit: spongiforme Enzephalopathie, schwammartige Gehirnerkrankung. Prionerkrankungen enden stets tödlich.
Die Initiation der Krankheit kann auf drei Weisen erfolgen, was unter allen Krankheiten einmalig ist:
* sporadisch, d. h. zufällig bzw. ohne erkennbare Ursache: PrP$^C$ faltet sich „zufällig“ in PrP$^{Sc}$ um und löst dadurch die Kettenreaktion aus. Ein Beispiel ist die klassische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD).
* genetisch, d. h. durch einen „Fehler“ im Erbmaterial: Das Gen PRNP, auf dem in Form von DNA die Information für die Herstellung von PrP$^C$ hinterlegt ist, kann eine Mutation enthalten. Das dann veränderte Protein ist anfälliger für eine Umwandlung in PrP$^{Sc}$. Die Mutation kann von den Eltern auf die Kinder vererbt werden. Beispiele sind die familiäre Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (fCJD), das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und die tödliche familiäre Schlaflosigkeit (FFI, Fatal Familial Insomnia: Letale familiäre Insomnie).
* durch Übertragung bzw. „Ansteckung“: Führt man sich von außen PrP$^{Sc}$ zu, kann dies das eigene PrP$^C$ wiederum in PrP$^{Sc}$ umwandeln, allerdings nicht unter allen Umständen. Es kommt darauf an, welche Menge zugeführt wird, in welcher Weise und um welche Art von PrP$^{Sc}$ es sich genau handelt. Eine Ansteckung im alltäglichen Kontakt mit Patienten ist nicht möglich. Gut möglich ist dagegen eine Übertragung, wenn stark PrP$^{Sc}$-haltiges Material, also z. B. Gehirn von kranken Tieren oder Menschen, ins Blut oder schlimmstenfalls direkt ins Gehirn gelangt. Dies ist zum Beispiel bei der iatrogenen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (iCJD) der Fall. Bei Operationen am Gehirn wurden durch nicht ausreichend sterilisierte Instrumente versehentlich Prionen von Erkrankten in das Gehirn von Gesunden gebracht. Ein anderes Beispiel ist Kuru, eine Krankheit auf Papua-Neuguinea; Angehörige des betroffenen Volksstamms führten sich dabei im Rahmen von kulturellen Riten das Gehirn von Verstorbenen und damit hohe Mengen an PrP$^{Sc}$ zu. Das prominenteste Beispiel ist aber sicherlich die BSE („Rinderwahnsinn“). Nach der in der Wissenschaft als weitgehend gesichert anerkannten Theorie wurden diese PrP$^{Sc}$ durch Tiermehl verbreitet, welches u. a. aus Kadavern von an Scrapie erkrankten Schafen hergestellt und dann an Rinder verfüttert wurde. Hinzu kam, dass man im Vereinigten Königreich die Verfahren zur Herstellung von Tiermehl so verändert hatte (niedrigere Temperatur bzw. Druck), dass diese PrP$^{Sc}$ den Herstellungsprozess überstehen konnten. In geringerem Umfang haben sich wahrscheinlich auch andere Tiere (Katzen, Zootiere) durch dieses Tiermehl bzw. durch Verfütterung von Teilen von erkrankten Rindern infiziert. Schließlich erkrankten besonders in Großbritannien auch Menschen wohl aufgrund des Verzehrs von Fleisch bzw. Hirn- oder Rückenmarksgewebe von BSE-Kühen an einer neuen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, der „neuen Variante“ (nvCJD oder vCJD). Schweizer Forscher entdeckten bei Versuchen mit Mäusen einen neuen Infektionsweg, über die Atemluft. Ob eine solche Infektion auch beim Menschen möglich ist, ist noch umstritten.
Auch die familiären Formen von Prionkrankheiten lassen sich im Experiment übertragen, so kann beispielsweise das in einem Menschen aufgrund der genetischen Disposition entstandene PrP$^{Sc}$ bei Mäusen die Krankheit auslösen, wenn es zuvor ins Gehirn gespritzt wurde.
Prionen sind sehr widerstandsfähig gegen übliche Desinfektions- bzw. Sterilisationsverfahren, was auch ein Grund für die iCJD-Fälle und die BSE-Krise war. Heute gibt es auf die erschwerte Inaktivierung von Prionen abgestimmte strenge Vorschriften für die Sterilisierung von Material, das mit möglicherweise prionhaltigem Gewebe in Kontakt gekommen ist. Da Infektionen oft erst bei der Obduktion entdeckt werden, muss ein Umgang mit Leichen immer so erfolgen, als läge eine Infektion vor. Für den Umgang mit Leichen mit bestätigten Prionenerkrankungen sowie für Kontakt mit potentiell infektiösem Gewebe gelten aufgrund der hohen Resistenz der Erreger strengste Maßnahmen, die bis zur Exzision der betroffenen Stelle reichen.
Die Prionhypothese gilt heute als relativ gesichert. Dass außer dem PrP$^{Sc}$ noch ein weiterer Faktor eine Rolle spielt, kann jedoch noch nicht endgültig ausgeschlossen werden. Nachdem auch die intensive Suche nach Viren, Viroiden oder Nukleinsäure überhaupt erfolglos blieb, gibt es kaum noch Wissenschaftler, die diesen Weg weiter verfolgen. In der Öffentlichkeit kursieren gelegentlich Außenseitermeinungen wie etwa die Organophosphattheorie, nach der BSE im Zusammenhang mit Insektengiften steht, wofür es jedoch keine wissenschaftlichen Hinweise gibt.

## Geschichte der Prionforschung

Einzelne Prionkrankheiten wurden schon vor langer Zeit beschrieben (Scrapie, die Prionkrankheit des Schafes, 1759 von Johann George Leopoldt; CJD 1920 von Hans Gerhard Creutzfeldt), ohne dass man etwas über die Ursache dieser Krankheiten wusste oder sie in eine Gruppe einordnen konnte. Nachdem 1932 die Übertragbarkeit von Scrapie nachgewiesen und 1957 erstmals Kuru beschrieben worden war, wurde Ende der 1950er Jahre von William J. Hadlow die Ähnlichkeit dieser Krankheiten festgestellt und Kuru ebenfalls experimentell auf Affen übertragen. Tikvah Alper und Mitarbeiter stellten 1966 fest, dass der Erreger zu klein war, um ein Virus zu sein, und offenbar keine Nukleinsäure enthielt. Daher kam es zu einer „nur Protein“-Hypothese für den Erreger, wobei allerdings unklar blieb, wie sich so ein Protein vermehren könnte. Viele gingen daher am ehesten von Lentiviren als Ursache aus.
Stanley Prusiner knüpfte mit seiner Forschung an Arbeiten von Daniel C. Gajdusek an, welcher bereits unbewusst ein pathogenes Prion entdeckt hatte. Prusiners 1982 veröffentlichte „Prionhypothese“ wurde zunächst in der Wissenschaft kritisch aufgenommen, da ein nukleinsäurefreies infektiöses Agens bis dahin nicht vorstellbar war. Im Nachhinein erwies sich diese Hypothese jedoch als bahnbrechend und 1997 wurde Prusiner für seine Arbeiten auf dem Gebiet der Prionforschung mit dem Nobelpreis geehrt. In den Jahren nach der Aufstellung dieser Hypothese konnten in zahlreichen Experimenten Hinweise für die Richtigkeit dieser Hypothese gewonnen werden, allerdings kein endgültiger Beweis. 1986 begann die BSE-Epidemie in Großbritannien, 1996 wurden die ersten Fälle von vCJD beschrieben.
Der Nachweis, dass rekombinantes Prion-Protein Krankheiten auslösen kann (womit das Koch’sche Postulat erfüllt war), gelang 2010.
In den folgenden Jahren wurden zahlreiche Arbeitsgruppen neu eingerichtet, Zentren erbaut und Verbünde gegründet. Die Prionforschung wurde intensiviert und beschleunigt.
2007 ergaben sich Zweifel, ob der Gehalt eines Gewebes an pathogenen Prionen in jedem Fall mit dessen Infektiosität korreliert.
Neue Forschungsergebnisse um die US-amerikanische Forscherin Susan Lindquist zeigen, dass Prionen eine wichtige Rolle bei der Neurogenese (Entwicklung neuer Nervenzellen im Gehirn) spielen.

## Struktur des Prion-Proteins

Physiologische (d. h. normale oder apathogene) Prionen haben zu 43 % die Struktur von Alpha-Helices. Die pathogenen Formen bestehen nur zu 30 % aus Alpha-Helices, zu 43 % bestehen sie aus Beta-Faltblatt-Strukturen. Die Gefahr der pathogenen Prionen besteht darin, dass sie in der Lage sind, die physiologischen, nicht pathogenen Prionen in pathogene umzuwandeln.
Das Prion-Protein ist ein beim Menschen aus 253 Aminosäuren (AS) bestehendes Glykoprotein, das im Prion-Protein-Gen (PRNP) codiert wird. Die AS-Homologie zu anderen Säugetieren beträgt 85 % oder mehr, zwischen Rind und Mensch gibt es z. B. 13 AS-Unterschiede. Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD, GSS oder FFI führen. Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für Krankheitsausbruch und -verlauf mitentscheidend ist. PrP$^C$ enthält zum großen Anteil alpha-Helices, PrP$^{Sc}$ mehr beta-Faltblattstrukturen, aber beide enthalten die gleiche Aminosäure-Primärsequenz.
Der genaue Vorgang der „Umfaltung“ von PrP$^C$ in PrP$^{Sc}$ ist noch unbekannt. Diese verändert die Eigenschaften des Prion-Proteins; das PrP$^{Sc}$ ist schlechter wasserlöslich, weil die hydrophoben Ketten nicht, wie bei der α-Helix üblich, zur Innenseite der Protein-Tertiärstruktur zeigen. Außerdem ist PrP$^{Sc}$ weitestgehend resistent gegenüber vielen Desinfektionsmitteln, ionisierender und UV-Strahlung und hitzestabil. Feuchte Hitze (131 °C) in zur Sterilisation in der Medizin eingesetzten Autoklaven zerstört das PrP$^{Sc}$ erst nach zwei Stunden, so dass medizinische Instrumente viermal hintereinander autoklaviert werden müssen, bei trockener Hitze wird das Prion bei 200 °C erst nach 60 Minuten inaktiviert und durch Proteasen nur schwer verdaulich (Proteasen können ein Protein am besten im entfalteten Zustand „zerschneiden“, die Denaturierung im Körper ist jedoch durch die veränderte Sekundärstruktur schlechter möglich). PrP$^C$ ist vor allem an Synapsen lokalisiert.
Die PrP$^C$ spielen laut neuester Erkenntnisse eine Rolle bei der Bildung von blutbildenden Stammzellen (s. u.). Prionprotein-Knockoutmäuse zeigen nach einem Schlaganfall eine verlangsamte Genesung, zudem neigen die Mäuse zu Adipositas. Es gibt jedoch Hinweise auf eine Rolle als kupferbindendes Protein an der Synapse. Laut einer Veröffentlichung von US-Forschern in der Fachzeitschrift PNAS erhalten normale Prion-Proteine die Regenerationsfähigkeit von blutbildenden Stammzellen. In diesen Zellen treten Prionen in der Zellmembran auf und erfüllen offenbar keine wichtigen Aufgaben – zumindest solange der Körper gesund ist.

## Pathologie und Symptomatik von Prionkrankheiten

Prionkrankheiten sind vor allem durch motorische Störungen wie Ataxie und – am auffallendsten beim Menschen – kognitive Probleme bis zur Demenz gekennzeichnet. Nach einer Inkubationszeit von Jahren bis Jahrzehnten enden die Krankheiten stets tödlich. Im Gehirn finden sich bei der neuropathologischen Begutachtung unter dem Lichtmikroskop spongiöse (schwammartige) Veränderungen und, je nach Krankheit, unterschiedlich ausgeprägte Ablagerungen wie Amyloide, Kuru-Plaques und floride Plaques.

## Auswahl aktueller Forschungsgebiete

* Funktion des PrP$^C$
* genaue Struktur von PrP$^C$ und PrP$^{Sc}$
* Übertragungswege
* Blut-(Schnell-)Tests
* Therapieoptionen
* Möglichkeiten zur Prävention, Risikoabschätzung und Überwachung
Es wird angenommen, dass die Ansteckung mit der Prionenkrankheit durch Prion-assoziierte Proteine erfolgt und nicht durch das eigentliche Prionprotein. Von besonderem Interesse ist deshalb die Erforschung der Prion-assoziierten Proteine.

## Meldepflicht

In der Schweiz ist der positive laboranalytische Befund zu «Prionen» für Laboratorien meldepflichtig und zwar nach dem Epidemiengesetz (EpG) in Verbindung mit der Epidemienverordnung und Anhang 3 der Verordnung des EDI über die Meldung von Beobachtungen übertragbarer Krankheiten des Menschen. Dies wird verstanden als «Positiver Nachweis von PrPSc in klinischem Material (insbesondere Gehirn)».