Tijdens een tweede expeditie om Florida te koloniseren, in 1521, werd Ponce de Leen ernstig gewond tijdens een aanval door indianen; de ontdekkingsreiziger hoopte Puerto Rico terug te brengen, maar verloor zijn strijd voor het leven op de terugweg, in Havana, Cuba.
Ponce de Leen werd gewond tijdens een expeditie.