Fondée vers la fin du IVe siècle avant J.-C. par Seleucus I Nicator, l'un des généraux d'Alexandre le Grand, Antioch rivalisa éventuellement avec Alexandrie comme ville principale du Proche-Orient et fut un berceau du christianisme gentil.
Seleucus I Nicator a gagné le territoire de la Syrie, et il a fondé quatre "villes sœurs" dans le nord-ouest de la Syrie - Antioch, Seleucia Pieria, Apamea et Laodicea-on-the-Sea.