Bien que les cartes soient presque identiques à leur apparence dans Left 4 Dead, No Mercy in Left 4 Dead 2 contient toutes les améliorations de la suite, y compris le nouveau Special Infected, Uncommon Infected, les armes de mêlée, les canons supplémentaires et la possibilité d'utiliser les nouveaux modes de jeu, y compris le mode Mutations et Scavenge.
Left 4 Dead 2 apporte de nouveaux éléments au jeu que Let 4 Dead a laissé de côté dans la version précédente, comme les armes de mêlée, les nouveaux types d'infection, et un récit-arc qui relie chacune des cinq campagnes du jeu.