Fondée vers la fin du IVe siècle avant J.-C. par Seleucus I Nicator, l'un des généraux d'Alexandre le Grand, Antioch rivalisa éventuellement avec Alexandrie comme ville principale du Proche-Orient et fut un berceau du christianisme gentil.
La population libre totale d'Antioch à sa fondation a été estimée entre 17,000 et 25,000, sans compter les esclaves et les colons autochtones.