À l'âge de vingt-trois ans, Drake effectue son premier voyage dans le Nouveau Monde, en compagnie de son deuxième cousin, sir John Hawkins, à bord d'un des navires appartenant à sa famille, la famille Hawkins de Plymouth.
Vers 1563, il est devenu, avec son cousin, le premier Anglais à vendre des esclaves d'Afrique dans le Nouveau Monde.