Safin a débuté sa carrière professionnelle en 1997 et a occupé le premier rang mondial pour un total de 9 semaines entre novembre 2000 et avril 2001. Il a remporté son premier Grand Chelem à l'Omnium américain 2000 après avoir battu Pete Sampras, et a remporté l'Open d'Australie 2005, battant l'australien Lleyton Hewitt dans la finale.
En 2000 et 2005, Safin a remporté le US Open et l'Australian Open.