Appelée à l'origine "Université royale et pontificale de la ville des rois de Lima", San Marcos a été affrété le 12 mai 1551 par un décret royal signé par le roi Charles I d'Espagne, ce qui en fait la plus ancienne université officiellement établie dans les Amériques et, en tant que telle, l'une des plus anciennes universités du monde.
Fondée le 12 mai 1551, elle est la première et la plus importante université du Pérou et la plus ancienne université des Amériques.