En 1942, elle est devenue la capitale de la Guinée portugaise. Après la déclaration d'indépendance des guérilleros anti-coloniaux du PAIGC, en 1973, la capitale des territoires indépendants de facto a été déclarée Madina do Boe, mais Bissau est demeurée la capitale des régions portugaises occupées et la capitale de jure de toute la Guinée portugaise.
Elle est devenue la capitale de la Guinée portugaise en 1942, et a été la capitale depuis que l'indépendance a été déclarée, sauf pour une courte période en 1973 et 1974, lorsque la capitale était à Boe.