Он выиграл свой первый титул Большого шлема на Открытом чемпионате США 2000 года после победы над Питом Сампрасом и выиграл Открытый чемпионат Австралии 2005 года, победив Ллейтона Хьюитта.
В 2000 и 2005 годах Сафин выигрывал Открытый чемпионат США и Открытый чемпионат Австралии.