Основанный Варфоломеем Колумбом в 1496 году, он является старейшим постоянно заселенным европейским поселением в Северной и Южной Америке и первым центром испанского колониального правления в Новом Свете.
В конституции 1966 года город был назван Санто-Доминго-де-Гусман.