Сафин начал свою профессиональную карьеру в 1997 году и занимал первое место в мировом рейтинге в течение 9 недель с ноября 2000 года по апрель 2001 года. Он выиграл свой первый титул Большого шлема на Открытом чемпионате США 2000 года после победы над Питом Сампрасом и выиграл Открытый чемпионат Австралии 2005 года, победив в финале австралийца Ллейтона Хьюитта.
В 2000 и 2005 годах Сафин выигрывал Открытый чемпионат США и Открытый чемпионат Австралии.