Игрок берет на себя роль инженера по имени Исаак Кларк, который борется с полиморфным, вирусоподобным инопланетным нашествием, которое превращает людей в гротескных инопланетных монстров, называемых «Некроморфы», на борту пораженного межзвездного шахтёрского корабля USG Ishimura.
Игрок играет за инженера по имени Айзек Кларк, который борется с инопланетным нашествием, которое превращает людей в монстров под названием «Некроморфы», на космическом космическом корабле под названием USG Ishimura.