В возрасте двадцати трех лет Дрейк совершил свое первое путешествие в Новый Свет, путешествуя вместе со своим троюродным братом сэром Джоном Хокинсом на одном из кораблей, принадлежащих его родственникам, семье Хокинсов из Плимута.
Примерно с 1563 года он и его двоюродный брат сэр Джон Хокинс стали первым англичанином, продавшим рабов из Африки в Новый Свет.