Он был избран 17 мая 2005 года, победив действующего мэра Джеймса Хана, а затем переизбран на второй срок в 2009 году.
Вилларайгоса служил национальным сопредседателем президентской кампании Хиллари Родэм Клинтон в 2008 году и членом Консультативного совета по экономике переходного периода при президенте Бараке Обаме.