Основанный Варфоломеем Колумбом в 1496 году, он является старейшим постоянно заселенным европейским поселением в Северной и Южной Америке и первым центром испанского колониального правления в Новом Свете.
Рафаэль Трухильо перестроил город и назвал его Сьюдад Трухильо своим именем.