Она родилась в Монтичелло, недалеко от Шарлоттсвилля, Вирджиния, и была названа в честь своей матери и имени Марты Вашингтон, жены Джорджа Вашингтона.
Поскольку ее отец был вдовцом, Марта Вашингтон Джефферсон Рэндольф считалась первой леди Соединенных Штатов с 4 марта 1801 года по 3 марта 1809 года.