برخی از مورخان عقیده دارند که در سده‌های  و  پیش از میلاد بخش‌هایی از تاجیکستان امروزی همچون ناحیه‌هایی در درهٔ زرافشان پیش از پیوستن به شاهنشاهی هخامنشی بخشی از کمبوجه بوده‌استپس از شاهنشاهی هخامنشیان اسکندر مقدونی در سال  پیش از میلاد به آن سوی جیحون و سیحون لشکرکشی کرد که جنگ‌های آن چندین سال به درازا کشید در دفع مقدونیان اسپنتمان سرداری سغدی از خود رشادت‌ها نشان داد سلوکوس یکم جانشین اسکندر در متصرفات شرقی او آپاما دختر اسپنتمان را به عقد خود درآورد و فرزندشان آنتیوخوس پس از پدر به سلطنت ایران و سوریه رسیدپس از اسکندر تاجیکستان بخشی از دولت یونانی بلخ شد تاجیکستان شمالی شهرهای خجند و پنجکنت بخشی از سغد شدند مجموعه‌ای از دولت-شهرهایی که توسط سکاها و قبای کوچ‌نشین یوئه‌چی در حدود سال  پیش از میلاد اداره می‌شدند جادهٔ ابریشم از میان این منطقه می‌گذشت و چانگ چیان در زمان امپراتور وو باعث ایجاد روابط اقتصادی بین دولت یونانی بلخ و دودمان هان شدکوشانیان که مجموعه‌ای از قبایل یوئه‌چی بودند در سدهٔ یکم میلادی بر بلخ چیره شدند و تسلط خود را تا سدهٔ  میلادی حفظ کردند در قلمرو کوشانیان افزون بر دین مزدیسنا که از دیرباز در آنجا رایج بود آیین‌های مانوی و بودایی نیز رواج داشت آیین بودا به احتمالی از جانب کانیشکا حمایت می‌شد و فراوانی آثار بودایی در دو سوی جیحون گواه بر نفوذ فرهنگ هندی در آن صفحات استدر اواخر سدهٔ چهارم میلادی باختر و تخارستان از قلمرو دولت کوشانی به تصرف ساسانیان درآمد در نیمه‌ها