Presentamos a un paciente varón de 65 años de edad, sin alergias medicamentosas conocidas ni hábitos tóxicos. Entre sus antecedentes personales destacan: bronquiectasias pulmonares derechas; portador de la mutación de la protrombina 20210A y déficit de la proteína S; trombosis venosa profunda y tromboflebítis de miembros inferiores; hemorragia subaracnoidea secundaria a tratamiento anticoagulante y anemia hemolítica.
Había sido diagnosticado de leucemia linfoide crónica (LLC) en enero de 2010, recibiendo las siguientes líneas de tratamiento: 1a línea con clorambucilo; 2a línea (abril de 2010) según protocolo rituximab/fludarabina/ciclofosfamida (RFC); 3a línea (marzo de 2013) con clorambucilo/ rituximab; 4a línea (febrero de 2014) según protocolo rituximab/ ciclofosfamida/adriamicina/vincristina/prednisona (R-CHOP); 5a línea (febrero de 2015) con RFC; y 6a línea (septiembre de 2016) con ibrutinib, al detectarse la deleción del 17p.
Como complicaciones durante los ciclos de quimioterapia destacan numerosos ingresos por infecciones respiratorias. Último ingreso por neumonía basal derecha dos meses antes. Acude a urgencias en diciembre 2016 por fiebre de 48 horas de evolución, tos con expectoración verdosa y malestar general que no ha mejorado tras tratamiento oral en domicilio con cefuroxima.
A su llegada, aceptable estado general, saturación oxígeno del 99% respirando aire ambiente. Ta 38.2o C. FC: 100 lpm. TA: 120/60 mmHg. Auscultación cardiopulmonar normal, sin ruidos patológicos sobreañadidos; abdomen sin hallazgos. Resto de exploración anodina. Respecto a la pruebas complementarias, destacaba un hemograma con hemoglobina de 7,7 g/dL, neutrófilos 0,48x109/L, linfocitos 93,0x109/L y plaquetas 88x109/L. Bioquímica con una PCR de 142 mg/L, siendo el resto de parámetros analíticos normales, y una radiografía de tórax con una condensación mal definida basal izquierda.
Tras su ingreso, se realizaron hemocultivos y urocultivo, así como antigenuria en orina de Legionella spp y neumococo, que fueron negativos, iniciándose antibioterapia empírica con meropenem (1 gr/8 horas iv) y levofloxacino (500 mg/12horas iv). Ante la persistencia de la fiebre y de la clínica respiratoria tras 48 horas de tratamiento intravenoso, se decidió asociar teicoplanina (400 mg/12 horas iv 3 dosis, seguido de 400 mg/24horas) y cotrimoxazol (160/800 mg iv cada 8 horas). Tras 7 días de antibioterapia combinada, continuó con similar situación clínica. Se solicita TACAR de tórax y fibrobroncoscopia, asociándose al tratamiento anfotericina B liposomal iv (3 mg/ Kg). En la TC se detectó una progresión de las adenopatías secundarias a su LLC y consolidaciones bilaterales pseudonodulares pulmonares, con márgenes algodonosos y en vidrio deslustrado de nueva aparición. El antígeno de galactomanano en el lavado bronco-alveolar (LBA) y en sangre periférica fue positivo (2,2 U/ml y 4,5 U/ml, respectivamente). Tras 72 horas de tratamiento con anfotericina, el paciente quedó afebril y presentó buena evolución clínica.
Al séptimo día de anfotericina, se descubren varias lesiones nodulares con centro necrótico de unos 2 cm de diámetro en antebrazo, realizándose biopsia cutánea de una de las lesiones. Se mantuvo tratamiento intravenoso con anfotericina durante 10 días y se cambió posteriormente a voriconazol oral (200 mg/12 horas). Ante la mejoría clínica, el paciente es dado de alta con este fármaco a la espera del resultado de la biopsia.

Diagnóstico diferencial
Para el diagnóstico diferencial tenemos que valorar aquellos procesos más frecuentes en pacientes inmunodeprimidos que cursan con fiebre, clínica respiratoria con infiltrados pulmonares y lesiones nodulares cutáneas. Toxicidad farmacológica: Respecto a nuestro caso, el ibrutinib puede producir enfermedad pulmonar intersticial (EPI), caracterizada por disnea progresiva y tos no productiva. La radiografía se caracteriza por un patrón reticular o reticulonodular bilateral siendo en un 10% de los casos la radiografía normal. Respecto a las lesiones cutáneas, son poco frecuentes. Puede producir lesiones eritematosas en forma de placas rosadas de pequeño tamaño en tronco. No produce lesiones de aspecto nodular. Ni el patrón respiratorio ni el cutáneo son concordantes con nuestro caso clínico.
Infiltración por LLC: La leucemia linfática crónica puede producir afectación pulmonar así como cutánea por diseminación de la enfermedad. Respecto a la afectación pulmonar, produce infiltrados intersticiales bilaterales y derrame pleural. Las lesiones cutáneas por infiltración suelen ser lesiones nodulares únicas o múltiples, eritematosas y purpúricas. Muy rara vez aparecen lesiones ulceradas, necróticas o ampollosas. Nuestro paciente presentaba incremento de las adenopatías compatibles con progresión de la LLC, pero los infiltrados pulmonares no eran de patrón intersticial y las lesiones cutáneas eran necróticas.
Infección respiratoria bacteriana: Los procesos infecciosos son la causa más frecuente de infiltrados pulmonares en pacientes con LLC. La radiografía de tórax se caracteriza por una consolidación del espacio aéreo periférico con una distribución no segmentaria y presencia de broncograma aéreo. Podría concordar en un principio con las alteraciones descritas en nuestro paciente, a excepción del broncograma aéreo, característico de este tipo de infecciones, el cual no estaba presente. Además no es característica la aparición de lesiones cutáneas salvo en el caso del émbolos sépticos. Los émbolos sépticos son lesiones redondeadas pustulosas sobre una base eritematosa y centro purpúrico de pequeño tamaño. No suelen manifestarse como lesiones cutáneas nodulares, aparecen en mayor numero y de menor tamaño que las descritas en nuestro caso clínico. Infección por Candida spp: Puede producir lesiones cutáneas macronodulares simples o múltiples, y en ocasiones lesiones tipo eritema gangrenoso, pero la enfermedad pulmonar por Candida es muy rara, aún en presencia de inmunodepresión. Infecciones invasivas por hongos filamentosos:
1. Scedosporium spp es un hongo filamentoso que produce infecciones fúngicas invasivas en pacientes inmunosuprimidos. A diferencia de Aspergillus spp, es resistente a anfotericina B. Puede producir consolidaciones pulmonares y lesiones cutáneas similares a las producidas por Aspergillus spp. Se debe de pensar en él en pacientes que no responden a anfotericina B a dosis altas. Por ello la importancia anteriormente nombrada de realizar un LBA para conseguir un aislamiento microbiológico y antifungigrama. La mejoría con anfotericina en nuestro paciente lo descarta.
2. Fusarium spp provoca infección pulmonar diseminada con nódulos pulmonares y lesiones cutáneas nodulares con centro necrótico o eritematosas. También es característica la afectación ungueal por dicho hongo (no presente en nuestro paciente). Es sensible a voriconazol y posaconazol. Por la afectación pulmonar y cutánea descrita, no puede ser descartada esta etiología en nuestro paciente.
3. Zigomicetos. Producen principalmente cuadros de sinusitis e infecciones pulmonares. Las lesiones cutáneas son poco frecuentes y comúnmente aparecen de forma primaria y no como resultado de una diseminación hematológica tras enfermedad respiratoria, por lo que sería una etiología poco probable en nuestro paciente. 
4. Feohifomicosis. Puede producir infecciones diseminadas con muy frecuente participación del sistema nervioso central en pacientes inmunodeprimidos, con afectación cutánea y pulmonar. La no afectación neurológica en nuestro paciente va en contra de este diagnóstico.
5. Aspergilosis invasiva. Sería el diagnóstico más probable. Ante un paciente neutropénico con fiebre, síntomas respiratorios e infiltrados pulmonares sin respuesta a antibacterianos siempre hay que pensar en esta posibilidad. La positividad del galactamonano en sangre y LBA en nuestro paciente prácticamente confirman el diagnóstico. Aunque Aspergillus fumigatus es la especie más frecuente, Aspergillus flavus produce afectación cutánea, en el contexto de diseminación, de forma más frecuente. Las lesiones, al igual que las de nuestro caso, suelen ser nodulares, aunque pueden ulcerarse.

Evolución
El paciente reingresó nueve días después del alta hospitalaria por empeoramiento de la clínica respiratoria. Habían aparecido lesiones cutáneas nuevas, tres en brazo y dos en pierna. Se detectó aumento de las cifras de galactomanano en sangre (4,68 U/ml). Ante la sospecha del fracaso terapéutico con voriconazol, se cambia tratamiento a anfotericina B liposomal. En cultivo de esputo se detecta la presencia de Acinetobacter baumannii multirresistente, sensible a tigeciclina, que se consideró como flora colonizante. Se realizó punción aspirado con aguja fina para microbiología de una de las lesiones nodulares.
El resultado de la biopsia cutánea evidenció la presencia de múltiples estructuras micóticas que se teñían con PAS y Groccot, y el cultivo de la muestra obtenida por punción evidenció la presencia de Aspergillus flavus. Dado que no es raro que este microorganismo sea resistente a anfotericina se cambió el tratamiento a caspofungina iv más voriconazol (6 mg/Kg/12 horas iv), a la espera del antifungigrama. Este confirmó la sensibilidad a voriconazol, por lo que tras una lenta mejoría clínico-radiológica del paciente, pudo ser dado de alta con monoterapia con dicho fármaco.
Tras 20 días en domicilio, reingresa de nuevo por reaparición de fiebre y de síntomas respiratorios. Permanecía neutropénico y la cifra de galactomanano había ido descendiendo en los controles previos. Se inicia tratamiento empírico con meropenem iv, manteniendo voriconazol. La TCAR mostró la presencia de infiltrados pulmonares bilaterales.
El paciente empeora, con aparición de insuficiencia respiratoria, y persiste la fiebre. Aparece muguet y odinofagia, añadiéndose al tratamiento, al sexto día de ingreso, caspofungina, y cambiando meropenem por tigeciclina más levofloxacino. A pesar de ello, continua empeoramiento clínico progresivo, falleciendo al noveno día de ingreso. Ese día informaron de microbiología de hemocultivos positivos para Acinetobacter baumannii multirresistente sensible a tigeciclina y colistina.

Diagnóstico final
• Aspergilosis diseminada por Aspergillus flavus, con afectación pulmonar y cutánea.
• Bacteriemia por Acinetobacter baumannii multirresistente.
Presentamos a un paciente varón de 65 años de edad , sin alergias medicamentosas conocidas ni hábitos tóxicos . Entre sus antecedentes personales destacan : bronquiectasias pulmonares derechas ; portador de la mutación de la protrombina 20210A y déficit de la proteína S ; trombosis venosa profunda y tromboflebítis de miembros inferiores ; hemorragia subaracnoidea secundaria a tratamiento anticoagulante y anemia hemolítica . Había sido diagnosticado de leucemia linfoide crónica ( LLC ) en enero de 2010 , recibiendo las siguientes líneas de tratamiento : 1a línea con clorambucilo ; 2a línea ( abril de 2010 ) según protocolo rituximab / fludarabina / ciclofosfamida ( RFC ) ; 3a línea ( marzo de 2013 ) con clorambucilo/ rituximab ; 4a línea ( febrero de 2014 ) según protocolo rituximab/ ciclofosfamida / adriamicina / vincristina / prednisona ( R-CHOP ) ; 5a línea ( febrero de 2015 ) con RFC ; y 6a línea ( septiembre de 2016 ) con ibrutinib , al detectarse la deleción del 17p . Como complicaciones durante los ciclos de quimioterapia destacan numerosos ingresos por infecciones respiratorias . Último ingreso por neumonía basal derecha dos meses antes . Acude a urgencias en diciembre 2016 por fiebre de 48 horas de evolución , tos con expectoración verdosa y malestar general que no ha mejorado tras tratamiento oral en domicilio con cefuroxima . A su llegada , aceptable estado general , saturación oxígeno del 99% respirando aire ambiente . Ta 38.2o C. FC : 100 lpm . TA : 120/60 mmHg . Auscultación cardiopulmonar normal , sin ruidos patológicos sobreañadidos ; abdomen sin hallazgos . Resto de exploración anodina . Respecto a la pruebas complementarias , destacaba un hemograma con hemoglobina de 7,7 g / dL , neutrófilos 0,48x109 / L , linfocitos 93,0x109 / L y plaquetas 88x109 / L. Bioquímica con una PCR de 142 mg / L , siendo el resto de parámetros analíticos normales , y una radiografía de tórax con una condensación mal definida basal izquierda . Tras su ingreso , se realizaron hemocultivos y urocultivo , así como antigenuria en orina de Legionella spp y neumococo , que fueron negativos , iniciándose antibioterapia empírica con meropenem ( 1 gr/8 horas iv ) y levofloxacino ( 500 mg/12horas iv ) . Ante la persistencia de la fiebre y de la clínica respiratoria tras 48 horas de tratamiento intravenoso , se decidió asociar teicoplanina ( 400 mg/12 horas iv 3 dosis , seguido de 400 mg/24horas ) y cotrimoxazol ( 160/800 mg iv cada 8 horas ) . Tras 7 días de antibioterapia combinada , continuó con similar situación clínica . Se solicita TACAR de tórax y fibrobroncoscopia , asociándose al tratamiento anfotericina B liposomal iv ( 3 mg/ Kg ) . En la TC se detectó una progresión de las adenopatías secundarias a su LLC y consolidaciones bilaterales pseudonodulares pulmonares , con márgenes algodonosos y en vidrio deslustrado de nueva aparición . El antígeno de galactomanano en el lavado bronco-alveolar ( LBA ) y en sangre periférica fue positivo ( 2,2 U / ml y 4,5 U / ml , respectivamente ) . Tras 72 horas de tratamiento con anfotericina , el paciente quedó afebril y presentó buena evolución clínica . Al séptimo día de anfotericina , se descubren varias lesiones nodulares con centro necrótico de unos 2 cm de diámetro en antebrazo , realizándose biopsia cutánea de una de las lesiones . Se mantuvo tratamiento intravenoso con anfotericina durante 10 días y se cambió posteriormente a voriconazol oral ( 200 mg/12 horas ) . Ante la mejoría clínica , el paciente es dado de alta con este fármaco a la espera del resultado de la biopsia . Diagnóstico diferencial Para el diagnóstico diferencial tenemos que valorar aquellos procesos más frecuentes en pacientes inmunodeprimidos que cursan con fiebre , clínica respiratoria con infiltrados pulmonares y lesiones nodulares cutáneas . Toxicidad farmacológica : Respecto a nuestro caso , el ibrutinib puede producir enfermedad pulmonar intersticial ( EPI ) , caracterizada por disnea progresiva y tos no productiva . La radiografía se caracteriza por un patrón reticular o reticulonodular bilateral siendo en un 10% de los casos la radiografía normal . Respecto a las lesiones cutáneas , son poco frecuentes . Puede producir lesiones eritematosas en forma de placas rosadas de pequeño tamaño en tronco . No produce lesiones de aspecto nodular . Ni el patrón respiratorio ni el cutáneo son concordantes con nuestro caso clínico . Infiltración por LLC : La leucemia linfática crónica puede producir afectación pulmonar así como cutánea por diseminación de la enfermedad . Respecto a la afectación pulmonar , produce infiltrados intersticiales bilaterales y derrame pleural . Las lesiones cutáneas por infiltración suelen ser lesiones nodulares únicas o múltiples , eritematosas y purpúricas . Muy rara vez aparecen lesiones ulceradas , necróticas o ampollosas . Nuestro paciente presentaba incremento de las adenopatías compatibles con progresión de la LLC , pero los infiltrados pulmonares no eran de patrón intersticial y las lesiones cutáneas eran necróticas . Infección respiratoria bacteriana : Los procesos infecciosos son la causa más frecuente de infiltrados pulmonares en pacientes con LLC . La radiografía de tórax se caracteriza por una consolidación del espacio aéreo periférico con una distribución no segmentaria y presencia de broncograma aéreo . Podría concordar en un principio con las alteraciones descritas en nuestro paciente , a excepción del broncograma aéreo , característico de este tipo de infecciones , el cual no estaba presente . Además no es característica la aparición de lesiones cutáneas salvo en el caso del émbolos sépticos . Los émbolos sépticos son lesiones redondeadas pustulosas sobre una base eritematosa y centro purpúrico de pequeño tamaño . No suelen manifestarse como lesiones cutáneas nodulares , aparecen en mayor numero y de menor tamaño que las descritas en nuestro caso clínico . Infección por Candida spp : Puede producir lesiones cutáneas macronodulares simples o múltiples , y en ocasiones lesiones tipo eritema gangrenoso , pero la enfermedad pulmonar por Candida es muy rara , aún en presencia de inmunodepresión . Infecciones invasivas por hongos filamentosos : 1 . Scedosporium spp es un hongo filamentoso que produce infecciones fúngicas invasivas en pacientes inmunosuprimidos . A diferencia de Aspergillus spp , es resistente a anfotericina B. Puede producir consolidaciones pulmonares y lesiones cutáneas similares a las producidas por Aspergillus spp . Se debe de pensar en él en pacientes que no responden a anfotericina B a dosis altas . Por ello la importancia anteriormente nombrada de realizar un LBA para conseguir un aislamiento microbiológico y antifungigrama . La mejoría con anfotericina en nuestro paciente lo descarta . 2 . Fusarium spp provoca infección pulmonar diseminada con nódulos pulmonares y lesiones cutáneas nodulares con centro necrótico o eritematosas . También es característica la afectación ungueal por dicho hongo ( no presente en nuestro paciente ) . Es sensible a voriconazol y posaconazol . Por la afectación pulmonar y cutánea descrita , no puede ser descartada esta etiología en nuestro paciente . 3 . Zigomicetos . Producen principalmente cuadros de sinusitis e infecciones pulmonares . Las lesiones cutáneas son poco frecuentes y comúnmente aparecen de forma primaria y no como resultado de una diseminación hematológica tras enfermedad respiratoria , por lo que sería una etiología poco probable en nuestro paciente . 4 . Feohifomicosis . Puede producir infecciones diseminadas con muy frecuente participación del sistema nervioso central en pacientes inmunodeprimidos , con afectación cutánea y pulmonar . La no afectación neurológica en nuestro paciente va en contra de este diagnóstico . 5 . Aspergilosis invasiva . Sería el diagnóstico más probable . Ante un paciente neutropénico con fiebre , síntomas respiratorios e infiltrados pulmonares sin respuesta a antibacterianos siempre hay que pensar en esta posibilidad . La positividad del galactamonano en sangre y LBA en nuestro paciente prácticamente confirman el diagnóstico . Aunque Aspergillus fumigatus es la especie más frecuente , Aspergillus flavus produce afectación cutánea , en el contexto de diseminación , de forma más frecuente . Las lesiones , al igual que las de nuestro caso , suelen ser nodulares , aunque pueden ulcerarse . Evolución El paciente reingresó nueve días después del alta hospitalaria por empeoramiento de la clínica respiratoria . Habían aparecido lesiones cutáneas nuevas , tres en brazo y dos en pierna . Se detectó aumento de las cifras de galactomanano en sangre ( 4,68 U / ml ) . Ante la sospecha del fracaso terapéutico con voriconazol , se cambia tratamiento a anfotericina B liposomal . En cultivo de esputo se detecta la presencia de Acinetobacter baumannii multirresistente , sensible a tigeciclina , que se consideró como flora colonizante . Se realizó punción aspirado con aguja fina para microbiología de una de las lesiones nodulares . El resultado de la biopsia cutánea evidenció la presencia de múltiples estructuras micóticas que se teñían con PAS y Groccot , y el cultivo de la muestra obtenida por punción evidenció la presencia de Aspergillus flavus . Dado que no es raro que este microorganismo sea resistente a anfotericina se cambió el tratamiento a caspofungina iv más voriconazol ( 6 mg / Kg/12 horas iv ) , a la espera del antifungigrama . Este confirmó la sensibilidad a voriconazol , por lo que tras una lenta mejoría clínico-radiológica del paciente , pudo ser dado de alta con monoterapia con dicho fármaco . Tras 20 días en domicilio , reingresa de nuevo por reaparición de fiebre y de síntomas respiratorios . Permanecía neutropénico y la cifra de galactomanano había ido descendiendo en los controles previos . Se inicia tratamiento empírico con meropenem iv , manteniendo voriconazol . La TCAR mostró la presencia de infiltrados pulmonares bilaterales . El paciente empeora , con aparición de insuficiencia respiratoria , y persiste la fiebre . Aparece muguet y odinofagia , añadiéndose al tratamiento , al sexto día de ingreso , caspofungina , y cambiando meropenem por tigeciclina más levofloxacino . A pesar de ello , continua empeoramiento clínico progresivo , falleciendo al noveno día de ingreso . Ese día informaron de microbiología de hemocultivos positivos para Acinetobacter baumannii multirresistente sensible a tigeciclina y colistina . Diagnóstico final • Aspergilosis diseminada por Aspergillus flavus , con afectación pulmonar y cutánea . • Bacteriemia por Acinetobacter baumannii multirresistente .