Varón de 58 años sin antecedentes de interés que dos meses antes del ingreso hospitalario había sido diagnosticado de glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) tipo I con anticuerpos anti-membrana basal glomerular positivos. El cuadro debutó como fiebre de origen no infeccioso y fracaso renal agudo. Recibió tratamiento de inducción con corticoides a dosis altas, ciclofosfamida y plasmaféresis, y continuó con tratamiento de mantenimiento con prednisona (60 mg al día) y cotrimoxazol profiláctico (160/800 mg en días alternos). A pesar de ello, la función renal no había mejorado y estaba en programa de hemodiálisis periódicas a través de catéter venoso central (CVC) yugular derecho tunelizado.
Ingresa en el Servicio de Nefrología por un cuadro de fiebre intermitente de hasta 39oC de unas tres semanas de evolución, por el que había realizado tratamiento con cefazolina sin mejoría. En los tres días previos al ingreso, presentó un cuadro diarreico sin productos patológicos, con dolor abdominal tipo cólico y náuseas. A la exploración presentaba buen estado general a pesar de la fiebre y estaba normohidratado y normotenso. La auscultación cardiopulmonar era normal, el abdomen era blando, sin signos de irritación peritoneal y el CVC no presentaba signos de infección del orificio ni del túnel. No presentaba lesiones cutáneas, adenopatías ni focalidad neurológica.
Se solicitó analítica urgente en la que destacaron anemia normocrómica normocítica (10,7 g/dl de hemoglobina), leucopenia (2.420 leucocitos/μl) con predominio de neutrófilos (84%), y trombopenia (89.000 plaquetas/μl). Existía un aumento de los reactantes de fase aguda con proteína C reactiva (PCR) de 85,1 mg/l. La ferritina era de 235 ng/ml y las transaminasas, bilirubina y las enzimas pancreáticas fueron normales. Los hemocultivos extraídos por vena periférica y del CVC fueron negativos, así como el coprocultivo, siendo positiva la toxina de Clostridium difficile en heces. Se inició tratamiento con metronidazol con mejoría clínica y desaparición de la diarrea. Pese a ello persistió la fiebre y las alteraciones hematológicas se acentuaron, con descenso de los valores de las tres series: 770 leucocitos/μL con 450 neutrófilos/μL, 69.000 plaquetas/μL y hemoglobina de 9,5 mg/dL. Se solicitó estudio por reacción en cadena de la polimerasa en plasma de citomegalovirus (CMV), herpesvirus humano 6, 7 y 8, y virus de Epstein-Barr, así como endoscopia digestiva alta y ecografía abdominal. La carga viral de CMV fue positiva, detectándose 9,39x106 UI/ml, con negatividad para el resto de los virus analizados, por lo que se inició tratamiento con ganciclovir intravenoso con dosis ajustada a la función renal. En la endoscopia se evidenciaron úlceras gástricas y en duodeno de las cuáles se tomaron muestras para anatomía patológica y para estudio por reacción en cadena de la polimerasa de CMV, siendo el resultado de esta última positivo (754.000 UI/ml).
En este momento el paciente cumplío criterios de síndrome hemofagocítico (SHF), dado que presentaba fiebre, citopenias, ferritina elevada (había ascendido a 8.006 ng/ ml), triglicéridos elevados (332 mg/dl), fibrinogeno bajo (121 mg/dL), esplenomegalia y receptor soluble de la interleuquina- 2 elevado (3.079 U/ml). Se procedió a realizar aspirado y biopsia de médula ósea, sin que se evidenciara neoplasia ni hemofagocitosis en la biopsia, aunque sí se apreciaron escasos signos de esta última en las extensiones del aspirado, quedando pendiente de un cultivo para micobacterias de dicha muestra, así como de un hemocultivo por vena periférica para micobacterias.
El SHF fue considerado secundario a la infección por CMV y, tras 14 días de tratamiento con ganciclovir, la fiebre desapareció con mejoría en el estado general del paciente, aunque las citopenias persistían: 400 leucocitos/μl con sólo 60 neutrófilos/μl, 46.000 plaquetas/μl y hemoglobina de 10 g/dl. Ante la neutropenia severa se decidió suspender ganciclovir, añadir factor estimulante de colonias y tratamiento con inmunoglobulinas, haciendo un abordaje mixto de toxicidad por ganciclovir y SHF, con mejoría en la cifra de plaquetas y excelente respuesta en la cifra de leucocitos: 5.220 leucocictos/μl con 4.000 neutrófilos/μl, 65.000 plaquetas/μl y 9 g/dl de hemoglobina. Tras ello reapareció la fiebre, esta vez con clínica respiratoria asociada (tos sin expectoración), apreciándose en la radiografía de tórax una imagen nodular en lóbulo superior derecho (LSD) que no existía previamente, por lo que se solicitó tomografía computarizada (TC) de tórax. La TC describió la presencia de un nódulo pulmonar sólido de 21 x 16,7 mm en el segmento anterior del LSD, de bordes irregulares, así como micronódulos dispersos, algunos agrupados con un patrón en "árbol en brote''.

Diagnóstico diferencial
Para el diagnóstico diferencial, comentaremos a continuación aquellas patologías que cursan con la aparición de nódulos pulmonares, sobre todo las que pueden presentarse con patrón "en árbol en brote" asociado1-3. El carcinoma bronquioloalveolar o las metástasis pueden presentarse con este patrón, aunque la rápida aparición y la clínica infecciosa hacen que este diagnostico sea improbable. También podríamos pensar en un linfoma no Hodgkin pulmonar que puede manifestarse con nódulos pulmonares y cursar con fiebre, pero de nuevo, la aparición y crecimiento de los nódulos en poco tiempo nos hace pensar en etiologías inflamatorias o infecciosas. Algunas enfermedades autoinmunes pueden cursar con este patrón, como la sarcoidosis, la neumonitis por hipersensibilidad a fármacos (el nódulo pulmonar de 2 cm no apoya este diagnóstico), neumoconiosis (el paciente no tenía historia de exposición a los agentes causantes) o vasculitis tipo enfermedad de Churg-Strauss y granulomatosis de Wegener (estas fueron descartadas en el estudio diagnóstico de su GNRP y, además, no hay otros síntomas que las apoyen). El que nuestro paciente estuviera en tratamiento inmunosupresor para su nefropatía de base va en contra de un origen autoinmune.
Diversas infecciones bacterianas por microorganismos como Legionella, Staphylococcus aureus, Chlamydia psittaci o Mycoplasma pueden causar este tipo de infiltrado y fiebre. No obstante, estas suelen ser causa de neumonía de la comunidad, y poco esperables tras un ingreso prolongado. De nuevo la presencia de un nódulo bien definido iría en contra de estas etiologías.
La situación clínica basal del paciente (inmunodepresión por corticoides) y la infección por CMV (agente infeccioso inmunodepresor) le predisponía a sobreinfecciones por otros virus, parásitos, hongos o bacterias de crecimiento lento. Podíamos pensar que el CMV estuviese afectando también al pulmón, ya que este puede causar nódulos pulmonares y el paciente había tenido una viremia elevada con afectación intestinal, pero la mejoría tras el tratamiento con ganciclovir lo hacía muy poco probable. Una infección fúngica oportunista parecía una opción más que razonable. Histoplasma, Blastomyces y Coccidiodes quedaban descartados por no ser endémicos en nuestro país. Aspergillus, Pneumocystis jirovecii y Cryptococcus son más habituales en nuestro medio y provocan cuadros de neumonía en el inmunodeprimido que suelen cursar de formar subaguda como en el caso de nuestro paciente. A favor de una infección por Aspergillus teníamos el que el paciente estaba inmunodeprimido por corticoides, la neutropenia y la infección previa por CMV, sin que la falta de cavitación del nódulo detectado pudiera descartar la etiología por dicho hongo. Aunque están descritas formas nodulares en la infección por P. jirovecii, el tratamiento profiláctico con cotrimoxazol y la ausencia de infiltrados intersticiales van en contra de este diagnóstico. Cryptococcus puede cursar con nódulos pulmonares, aunque lo habitual en un paciente inmunodeprimido es la afectación del sistema nervioso central en forma de meningitis.
Nocardia también es un microorganismo a tener en cuenta en el paciente inmunodeprimido. A favor de su diagnóstico tenemos la fiebre prolongada, el tratamiento con glucocorticoides y la neutropenia. Sin embargo, la forma de presentación más habitual son los nódulos cavitados y, además, el paciente había realizado profilaxis con cotrimoxazol que suele ser eficaz contra esta bacteria. La tuberculosis merece una mención especial puesto que puede presentarse de múltiples formas y debemos tenerla en cuenta en casi cualquier diagnóstico diferencial. Los nódulos pulmonares y el patrón "en árbol en brote" pueden coexistir en esta entidad, la cual se habría puesto de manifiesto tras la inmunodepresión sufrida por el paciente.

Evolución
Se realizó una fibrobroncoscopia en la que se tomaron muestras para cultivo de bacterias, micobacterias y hongos, inmunofluorescencia directa para P. jirovecii, determinación de galactomanano y baciloscopias, siendo todas estas determinaciones negativas excepto el cultivo de micobacterias que quedó pendiente. Por ello, decidimos solicitar una punción y aspiración con aguja fina (PAAF) y una biopsia con aguja gruesa (BAG) del nódulo pulmonar guiada por TC. A la espera de los resultados el paciente empeoró por aparición de disnea a mínimos esfuerzos. En la analítica destacaba de nuevo una neutropenia severa (40 neutrófilos/ μl) con 66.000/μl plaquetas y hemoglobina de 11,4 g/dl, y la aparición de datos de colostasis disociada con bilirrubina normal y fosfatasa alcalina y gammaglutamiltransferasa elevadas (918 UI/l y 476 UI/l, respectivamente). Una nueva TC de tórax mostró la persistencia del nódulo en LSD sin cambios en su tamaño y un aumento del número de los nódulos milimétricos, con un cambio en el patrón radiológico a un patrón miliar con amplia afectación de todos los segmentos pulmonares. En estos momentos recibimos los resultados de las pruebas microbiológicas pendientes. El hemocultivo para micobacterias y los cultivos para dichos microorganismos de la PAAF del nódulo pulmonar y del aspirado de médula ósea fueron positivos para Mycobacterium tuberculosis. El paciente se manejó bajando la dosis de esteroides a 20 mg/ día e iniciando tratamiento con tuberculostáticos (isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol).
Súbitamente, el paciente sufrió un cuadro de deposiciones melénicas con repercusión hemodinámica por lo que se realizó endoscopia digestiva urgente, detectándose úlcera sangrante perforada a nivel de la segunda porción duodenal, por lo que se realizó cirugía urgente, pese a la cual no se pudo cotrolar la situación de shock hipovolémico, produciéndose el éxitus.

Diagnóstico final
Enfermedad por citomegalovirus en paciente inmunodeprimido, con viremia elevada, úlceras gastroduodenales y síndrome hemofagocítico secundario.
Tuberculosis diseminada con bacteriemia, afectación pulmonar, de médula ósea y probablemente hepática (colostasis disociada).
Shock hipovolémico secundario a perforación de úlcera duodenal.
Varón de 58 años sin antecedentes de interés que dos meses antes del ingreso hospitalario había sido diagnosticado de glomerulonefritis rápidamente progresiva ( GNRP ) tipo I con anticuerpos anti-membrana basal glomerular positivos . El cuadro debutó como fiebre de origen no infeccioso y fracaso renal agudo . Recibió tratamiento de inducción con corticoides a dosis altas , ciclofosfamida y plasmaféresis , y continuó con tratamiento de mantenimiento con prednisona ( 60 mg al día ) y cotrimoxazol profiláctico ( 160/800 mg en días alternos ) . A pesar de ello , la función renal no había mejorado y estaba en programa de hemodiálisis periódicas a través de catéter venoso central ( CVC ) yugular derecho tunelizado . Ingresa en el Servicio de Nefrología por un cuadro de fiebre intermitente de hasta 39oC de unas tres semanas de evolución , por el que había realizado tratamiento con cefazolina sin mejoría . En los tres días previos al ingreso , presentó un cuadro diarreico sin productos patológicos , con dolor abdominal tipo cólico y náuseas . A la exploración presentaba buen estado general a pesar de la fiebre y estaba normohidratado y normotenso . La auscultación cardiopulmonar era normal , el abdomen era blando , sin signos de irritación peritoneal y el CVC no presentaba signos de infección del orificio ni del túnel . No presentaba lesiones cutáneas , adenopatías ni focalidad neurológica . Se solicitó analítica urgente en la que destacaron anemia normocrómica normocítica ( 10,7 g / dl de hemoglobina ) , leucopenia ( 2.420 leucocitos / μl ) con predominio de neutrófilos ( 84% ) , y trombopenia ( 89.000 plaquetas / μl ) . Existía un aumento de los reactantes de fase aguda con proteína C reactiva ( PCR ) de 85,1 mg / l. La ferritina era de 235 ng / ml y las transaminasas , bilirubina y las enzimas pancreáticas fueron normales . Los hemocultivos extraídos por vena periférica y del CVC fueron negativos , así como el coprocultivo , siendo positiva la toxina de Clostridium difficile en heces . Se inició tratamiento con metronidazol con mejoría clínica y desaparición de la diarrea . Pese a ello persistió la fiebre y las alteraciones hematológicas se acentuaron , con descenso de los valores de las tres series : 770 leucocitos / μL con 450 neutrófilos / μL , 69.000 plaquetas / μL y hemoglobina de 9,5 mg / dL. Se solicitó estudio por reacción en cadena de la polimerasa en plasma de citomegalovirus ( CMV ) , herpesvirus humano 6 , 7 y 8 , y virus de Epstein-Barr , así como endoscopia digestiva alta y ecografía abdominal . La carga viral de CMV fue positiva , detectándose 9,39x106 UI / ml , con negatividad para el resto de los virus analizados , por lo que se inició tratamiento con ganciclovir intravenoso con dosis ajustada a la función renal . En la endoscopia se evidenciaron úlceras gástricas y en duodeno de las cuáles se tomaron muestras para anatomía patológica y para estudio por reacción en cadena de la polimerasa de CMV , siendo el resultado de esta última positivo ( 754.000 UI / ml ) . En este momento el paciente cumplío criterios de síndrome hemofagocítico ( SHF ) , dado que presentaba fiebre , citopenias , ferritina elevada ( había ascendido a 8.006 ng/ ml ) , triglicéridos elevados ( 332 mg / dl ) , fibrinogeno bajo ( 121 mg / dL ) , esplenomegalia y receptor soluble de la interleuquina- 2 elevado ( 3.079 U / ml ) . Se procedió a realizar aspirado y biopsia de médula ósea , sin que se evidenciara neoplasia ni hemofagocitosis en la biopsia , aunque sí se apreciaron escasos signos de esta última en las extensiones del aspirado , quedando pendiente de un cultivo para micobacterias de dicha muestra , así como de un hemocultivo por vena periférica para micobacterias . El SHF fue considerado secundario a la infección por CMV y , tras 14 días de tratamiento con ganciclovir , la fiebre desapareció con mejoría en el estado general del paciente , aunque las citopenias persistían : 400 leucocitos / μl con sólo 60 neutrófilos / μl , 46.000 plaquetas / μl y hemoglobina de 10 g / dl . Ante la neutropenia severa se decidió suspender ganciclovir , añadir factor estimulante de colonias y tratamiento con inmunoglobulinas , haciendo un abordaje mixto de toxicidad por ganciclovir y SHF , con mejoría en la cifra de plaquetas y excelente respuesta en la cifra de leucocitos : 5.220 leucocictos / μl con 4.000 neutrófilos / μl , 65.000 plaquetas / μl y 9 g / dl de hemoglobina . Tras ello reapareció la fiebre , esta vez con clínica respiratoria asociada ( tos sin expectoración ) , apreciándose en la radiografía de tórax una imagen nodular en lóbulo superior derecho ( LSD ) que no existía previamente , por lo que se solicitó tomografía computarizada ( TC ) de tórax . La TC describió la presencia de un nódulo pulmonar sólido de 21 x 16,7 mm en el segmento anterior del LSD , de bordes irregulares , así como micronódulos dispersos , algunos agrupados con un patrón en " árbol en brote '' . Diagnóstico diferencial Para el diagnóstico diferencial , comentaremos a continuación aquellas patologías que cursan con la aparición de nódulos pulmonares , sobre todo las que pueden presentarse con patrón " en árbol en brote " asociado1-3 . El carcinoma bronquioloalveolar o las metástasis pueden presentarse con este patrón , aunque la rápida aparición y la clínica infecciosa hacen que este diagnostico sea improbable . También podríamos pensar en un linfoma no Hodgkin pulmonar que puede manifestarse con nódulos pulmonares y cursar con fiebre , pero de nuevo , la aparición y crecimiento de los nódulos en poco tiempo nos hace pensar en etiologías inflamatorias o infecciosas . Algunas enfermedades autoinmunes pueden cursar con este patrón , como la sarcoidosis , la neumonitis por hipersensibilidad a fármacos ( el nódulo pulmonar de 2 cm no apoya este diagnóstico ) , neumoconiosis ( el paciente no tenía historia de exposición a los agentes causantes ) o vasculitis tipo enfermedad de Churg-Strauss y granulomatosis de Wegener ( estas fueron descartadas en el estudio diagnóstico de su GNRP y , además , no hay otros síntomas que las apoyen ) . El que nuestro paciente estuviera en tratamiento inmunosupresor para su nefropatía de base va en contra de un origen autoinmune . Diversas infecciones bacterianas por microorganismos como Legionella , Staphylococcus aureus , Chlamydia psittaci o Mycoplasma pueden causar este tipo de infiltrado y fiebre . No obstante , estas suelen ser causa de neumonía de la comunidad , y poco esperables tras un ingreso prolongado . De nuevo la presencia de un nódulo bien definido iría en contra de estas etiologías . La situación clínica basal del paciente ( inmunodepresión por corticoides ) y la infección por CMV ( agente infeccioso inmunodepresor ) le predisponía a sobreinfecciones por otros virus , parásitos , hongos o bacterias de crecimiento lento . Podíamos pensar que el CMV estuviese afectando también al pulmón , ya que este puede causar nódulos pulmonares y el paciente había tenido una viremia elevada con afectación intestinal , pero la mejoría tras el tratamiento con ganciclovir lo hacía muy poco probable . Una infección fúngica oportunista parecía una opción más que razonable . Histoplasma , Blastomyces y Coccidiodes quedaban descartados por no ser endémicos en nuestro país . Aspergillus , Pneumocystis jirovecii y Cryptococcus son más habituales en nuestro medio y provocan cuadros de neumonía en el inmunodeprimido que suelen cursar de formar subaguda como en el caso de nuestro paciente . A favor de una infección por Aspergillus teníamos el que el paciente estaba inmunodeprimido por corticoides , la neutropenia y la infección previa por CMV , sin que la falta de cavitación del nódulo detectado pudiera descartar la etiología por dicho hongo . Aunque están descritas formas nodulares en la infección por P. jirovecii , el tratamiento profiláctico con cotrimoxazol y la ausencia de infiltrados intersticiales van en contra de este diagnóstico . Cryptococcus puede cursar con nódulos pulmonares , aunque lo habitual en un paciente inmunodeprimido es la afectación del sistema nervioso central en forma de meningitis . Nocardia también es un microorganismo a tener en cuenta en el paciente inmunodeprimido . A favor de su diagnóstico tenemos la fiebre prolongada , el tratamiento con glucocorticoides y la neutropenia . Sin embargo , la forma de presentación más habitual son los nódulos cavitados y , además , el paciente había realizado profilaxis con cotrimoxazol que suele ser eficaz contra esta bacteria . La tuberculosis merece una mención especial puesto que puede presentarse de múltiples formas y debemos tenerla en cuenta en casi cualquier diagnóstico diferencial . Los nódulos pulmonares y el patrón " en árbol en brote " pueden coexistir en esta entidad , la cual se habría puesto de manifiesto tras la inmunodepresión sufrida por el paciente . Evolución Se realizó una fibrobroncoscopia en la que se tomaron muestras para cultivo de bacterias , micobacterias y hongos , inmunofluorescencia directa para P. jirovecii , determinación de galactomanano y baciloscopias , siendo todas estas determinaciones negativas excepto el cultivo de micobacterias que quedó pendiente . Por ello , decidimos solicitar una punción y aspiración con aguja fina ( PAAF ) y una biopsia con aguja gruesa ( BAG ) del nódulo pulmonar guiada por TC . A la espera de los resultados el paciente empeoró por aparición de disnea a mínimos esfuerzos . En la analítica destacaba de nuevo una neutropenia severa ( 40 neutrófilos/ μl ) con 66.000 / μl plaquetas y hemoglobina de 11,4 g / dl , y la aparición de datos de colostasis disociada con bilirrubina normal y fosfatasa alcalina y gammaglutamiltransferasa elevadas ( 918 UI / l y 476 UI / l , respectivamente ) . Una nueva TC de tórax mostró la persistencia del nódulo en LSD sin cambios en su tamaño y un aumento del número de los nódulos milimétricos , con un cambio en el patrón radiológico a un patrón miliar con amplia afectación de todos los segmentos pulmonares . En estos momentos recibimos los resultados de las pruebas microbiológicas pendientes . El hemocultivo para micobacterias y los cultivos para dichos microorganismos de la PAAF del nódulo pulmonar y del aspirado de médula ósea fueron positivos para Mycobacterium tuberculosis . El paciente se manejó bajando la dosis de esteroides a 20 mg/ día e iniciando tratamiento con tuberculostáticos ( isoniazida , rifampicina , pirazinamida y etambutol ) . Súbitamente , el paciente sufrió un cuadro de deposiciones melénicas con repercusión hemodinámica por lo que se realizó endoscopia digestiva urgente , detectándose úlcera sangrante perforada a nivel de la segunda porción duodenal , por lo que se realizó cirugía urgente , pese a la cual no se pudo cotrolar la situación de shock hipovolémico , produciéndose el éxitus . Diagnóstico final Enfermedad por citomegalovirus en paciente inmunodeprimido , con viremia elevada , úlceras gastroduodenales y síndrome hemofagocítico secundario . Tuberculosis diseminada con bacteriemia , afectación pulmonar , de médula ósea y probablemente hepática ( colostasis disociada ) . Shock hipovolémico secundario a perforación de úlcera duodenal .