Mujer de 26 años, sin antecedentes relevantes, ni tratamiento crónico, que consultó en Atención Primaria por malestar general, calambres y parestesias en manos y pies y, desde hacía 2 días, también refería imposibilidad para elevar el párpado izquierdo. En Atención Primaria se solicitó un control analítico y se detectó una creatinina de 4,6 mg/dl (el único control previo registrado del que disponíamos en nuestro centro era de 6 años antes con una creatinina de 1,5 mg/dl), motivo por el cual se derivó a la paciente a Urgencias. No se constataron antecedentes familiares de enfermedad renal en ningún miembro de la familia.
Evolución clínica
Su presión arterial fue de 135/67 mmHg, frecuencia cardíaca 120 lpm y temperatura de 37,5°C, con una exploración física anodina. La analítica en sangre repetida en Urgencias confirmó el deterioro de la función renal (creatinina 5,1 mg/dl y urea 245 mg/dl), junto con sodio de 124mmol/l; potasio de 3,5 mmol/l; pH de 7,08; bicarbonato de 5,9 mmol/l; pCO2 de 20 mmHg; calcio iónico corregido de 0,69 mmol/l (normal 1,13-1,32); magnesio de 1 mg/dl; leucocitos de 14.060 y el resto de hemograma y el estudio de coagulación normales. Otras determinaciones analíticas diferidas mostraban: calcio 7,4 mg/dl; fósforo 5,6mg/dl; PTHi 298 pg/ml; vitamina D 18,27 ng/ml y ácido úrico 8,8 mg/dl. El estudio inmunológico (inmunoglobulinas, ANA) era normal. En la electroforesis en sangre: disminución de gammaglobulinas. La serología de virus B, C y VIH fue negativa. En el sistemático de orina tenía pH 6,0, sangre+, leucocitos +++. En la orina de 24 h, la proteinuria era de 0,73 g, el aclaramiento de creatinina de 12 ml/min, la uricosuria de 600 mg, la calciuria < 4 mg/kg y la oxaluria 10 mg (normal: 4-31).
El electrocardiograma mostraba ritmo sinusal, con elevación de ST de 1mm en todas las derivaciones. La radiografía de tórax fue normal. En la radiografía simple de abdomen se comprobaron extensas calcificaciones renales bilaterales. Tras corrección de hipocalcemia, hipomagnesemia y acidosis metabólica la paciente fue dada de alta, sin incidencias relevantes durante el ingreso. Los valores analíticos al alta fueron creatinina 3,6 mg/dl; sodio 142 mmol/l; potasio 4,4 mmol/l; pH 7,43; bicarbonato 24,6 mmol/l; calcio 8,6 mg/dl; calcio iónico corregido 1,16 mmol/l; fósforo 2,9, PTHi 103 ng/ml y magnesio 1,9 mg/dl. El tratamiento al alta fue: carbonato cálcico 2,5 g cada 8 h; calcitriol 0,5 mcg/día; bicarbonato sódico 1 g/día y suplementación de potasio y magnesio oral.

Al cabo de unas 48 h, después de haber sido dada de alta del Servicio de Nefrología, consultó en el Servicio de Urgencias por imposibilidad tanto para hablar como para realizar movimientos linguales. Además, la paciente refería que la noche anterior presentaba alteración en el control de movimientos de la mano derecha. Asimismo, asociaba dificultad para la deglución y astenia intensa. No presentaba fiebre ni cefalea. En la exploración física la presión arterial fue de 102/72 mmHg, frecuencia cardiaca 75 lpm, saturación de oxígeno basal 98% y el resto de la exploración, normal. La analítica en sangre fue: creatinina 3,6 mg/dl; sodio 141 mmol/l; potasio 4,4 mmol/l; pH 7,43; bicarbonato 24,6 mmol/l; calcio 8,6 mg/dl; calcio iónico corregido 1,16 mmol/l y magnesio 1,9 mg/dl. La paciente fue valorada por el Servicio de Neurología y quedó ingresada a su cargo para estudio. En dicho servicio se realizó test de edrofonio (negativo), TAC cerebral sin contraste (sin hallazgos significativos), EEG (abundantes brotes de actividad paroxística [ondas theta] en región temporal izquierda, con propagación al resto del hemisferio, así como a región homóloga contralateral, formando algunos brotes paroxísticos bilaterales de ondas agudas). Se inició tratamiento con levetiracetam 250 mg/12 h, que resultó insuficiente para el control de las crisis. La paciente evolucionó a status focal, sin respuesta a diacepam (hasta 10 mg) ni a bolos de ácido valproico, por lo que precisó traslado a la UCI. La actividad comicial consiguió controlarse tras el inicio de perfusión de ácido valproico (1 g/24 h), desde entonces la paciente permanece asintomática. Posteriormente, en planta de Neurología se controló con tratamiento oral: permaneció asintomática y pudo ser dada de alta con 500 mg/12 h por vía oral de ácido valproico.
Estudio genético
Dada la ausencia de antecedentes familiares de enfermedad renal, la situación actual de insuficiencia renal avanzada y, por tanto, las dificultades diagnósticas para hacer estudios específicos que permitieran aclarar cuál fue el proceso primario que había propiciado el desarrollo de nefrocalcinosis, se decidió realizar un estudio genético. Se solicita el análisis de todos los genes asociados a enfermedad tubulointersticial conocidos http://nefrochus.villaweb.es/en/ que incluye el análisis de las variantes génicas encontradas en los genes conocidos asociados a las formas de nefrocalcinosis (Nefrochus, Santiago de Compostela). La realización del estudio determinó que la paciente (II:1) era portadora de una mutación missense en el exón 14 del gen SLC4A1, asociada a acidosis tubular renal distal autosómica dominante (ATR-AD). Dicha mutación (c.1766G > A, fig. 2A) supone la sustitución de un aminoácido básico (p.R589H) arginina (Arg, R) por un aminoácido histidina (His, H) no encontrado previamente en cromosomas normales de nuestra cohorte, ni en el proyecto internacional 1000 genomes, ni en la base de datos dbSNP137, pero sí descrito en la literatura5,6, con un código genómico rs121912744 catalogado como CLINSIG = pathogenic y asociado a familias con acidosis tubular renal distal autosómica dominante. El estudio funcional realizado con diversas herramientas de predicción in silico adjudica a la variante génica criterios de patogenicidad (SIFT: deleterious; polyphen2: deleterious; LRT: deleterious; MutationTaster: disease_causing_automatic; mutation assessor: medium; FATHMM: tolerated; RadialSVM: deleterious y LR: deleterious).

Estudio de cosegregación
De cara a poder decidir sobre una posible donación de trasplante renal de vivo, se realiza un estudio de cosegregación en ambos progenitores (I:1 y I:2). El no ser ninguno portador de la mutación R589H indica que dicha mutación es de novo o espontánea, y así pueden ser candidatos a donación.

Mujer de 26 años , sin antecedentes relevantes , ni tratamiento crónico , que consultó en Atención Primaria por malestar general , calambres y parestesias en manos y pies y , desde hacía 2 días , también refería imposibilidad para elevar el párpado izquierdo . En Atención Primaria se solicitó un control analítico y se detectó una creatinina de 4,6 mg / dl ( el único control previo registrado del que disponíamos en nuestro centro era de 6 años antes con una creatinina de 1,5 mg / dl ) , motivo por el cual se derivó a la paciente a Urgencias . No se constataron antecedentes familiares de enfermedad renal en ningún miembro de la familia . Evolución clínica Su presión arterial fue de 135/67 mmHg , frecuencia cardíaca 120 lpm y temperatura de 37,5 °C , con una exploración física anodina . La analítica en sangre repetida en Urgencias confirmó el deterioro de la función renal ( creatinina 5,1 mg / dl y urea 245 mg / dl ) , junto con sodio de 124mmol / l ; potasio de 3,5 mmol / l ; pH de 7,08 ; bicarbonato de 5,9 mmol / l ; pCO2 de 20 mmHg ; calcio iónico corregido de 0,69 mmol / l ( normal 1,13-1,32 ) ; magnesio de 1 mg / dl ; leucocitos de 14.060 y el resto de hemograma y el estudio de coagulación normales . Otras determinaciones analíticas diferidas mostraban : calcio 7,4 mg / dl ; fósforo 5,6mg / dl ; PTHi 298 pg / ml ; vitamina D 18,27 ng / ml y ácido úrico 8,8 mg / dl . El estudio inmunológico ( inmunoglobulinas , ANA ) era normal . En la electroforesis en sangre : disminución de gammaglobulinas . La serología de virus B , C y VIH fue negativa . En el sistemático de orina tenía pH 6,0 , sangre+ , leucocitos + + + . En la orina de 24 h , la proteinuria era de 0,73 g , el aclaramiento de creatinina de 12 ml / min , la uricosuria de 600 mg , la calciuria < 4 mg / kg y la oxaluria 10 mg ( normal : 4-31 ) . El electrocardiograma mostraba ritmo sinusal , con elevación de ST de 1 mm en todas las derivaciones . La radiografía de tórax fue normal . En la radiografía simple de abdomen se comprobaron extensas calcificaciones renales bilaterales . Tras corrección de hipocalcemia , hipomagnesemia y acidosis metabólica la paciente fue dada de alta , sin incidencias relevantes durante el ingreso . Los valores analíticos al alta fueron creatinina 3,6 mg / dl ; sodio 142 mmol / l ; potasio 4,4 mmol / l ; pH 7,43 ; bicarbonato 24,6 mmol / l ; calcio 8,6 mg / dl ; calcio iónico corregido 1,16 mmol / l ; fósforo 2,9 , PTHi 103 ng / ml y magnesio 1,9 mg / dl . El tratamiento al alta fue : carbonato cálcico 2,5 g cada 8 h ; calcitriol 0,5 mcg / día ; bicarbonato sódico 1 g / día y suplementación de potasio y magnesio oral . Al cabo de unas 48 h , después de haber sido dada de alta del Servicio de Nefrología , consultó en el Servicio de Urgencias por imposibilidad tanto para hablar como para realizar movimientos linguales . Además , la paciente refería que la noche anterior presentaba alteración en el control de movimientos de la mano derecha . Asimismo , asociaba dificultad para la deglución y astenia intensa . No presentaba fiebre ni cefalea . En la exploración física la presión arterial fue de 102/72 mmHg , frecuencia cardiaca 75 lpm , saturación de oxígeno basal 98% y el resto de la exploración , normal . La analítica en sangre fue : creatinina 3,6 mg / dl ; sodio 141 mmol / l ; potasio 4,4 mmol / l ; pH 7,43 ; bicarbonato 24,6 mmol / l ; calcio 8,6 mg / dl ; calcio iónico corregido 1,16 mmol / l y magnesio 1,9 mg / dl . La paciente fue valorada por el Servicio de Neurología y quedó ingresada a su cargo para estudio . En dicho servicio se realizó test de edrofonio ( negativo ) , TAC cerebral sin contraste ( sin hallazgos significativos ) , EEG ( abundantes brotes de actividad paroxística [ ondas theta ] en región temporal izquierda , con propagación al resto del hemisferio , así como a región homóloga contralateral , formando algunos brotes paroxísticos bilaterales de ondas agudas ) . Se inició tratamiento con levetiracetam 250 mg/12 h , que resultó insuficiente para el control de las crisis . La paciente evolucionó a status focal , sin respuesta a diacepam ( hasta 10 mg ) ni a bolos de ácido valproico , por lo que precisó traslado a la UCI . La actividad comicial consiguió controlarse tras el inicio de perfusión de ácido valproico ( 1 g/24 h ) , desde entonces la paciente permanece asintomática . Posteriormente , en planta de Neurología se controló con tratamiento oral : permaneció asintomática y pudo ser dada de alta con 500 mg/12 h por vía oral de ácido valproico . Estudio genético Dada la ausencia de antecedentes familiares de enfermedad renal , la situación actual de insuficiencia renal avanzada y , por tanto , las dificultades diagnósticas para hacer estudios específicos que permitieran aclarar cuál fue el proceso primario que había propiciado el desarrollo de nefrocalcinosis , se decidió realizar un estudio genético . Se solicita el análisis de todos los genes asociados a enfermedad tubulointersticial conocidos http://nefrochus.villaweb.es/en/ que incluye el análisis de las variantes génicas encontradas en los genes conocidos asociados a las formas de nefrocalcinosis ( Nefrochus , Santiago de Compostela ) . La realización del estudio determinó que la paciente ( II:1 ) era portadora de una mutación missense en el exón 14 del gen SLC4A1 , asociada a acidosis tubular renal distal autosómica dominante ( ATR-AD ) . Dicha mutación ( c.1766 G > A , fig. 2A ) supone la sustitución de un aminoácido básico ( p. R589H ) arginina ( Arg , R ) por un aminoácido histidina ( His , H ) no encontrado previamente en cromosomas normales de nuestra cohorte , ni en el proyecto internacional 1000 genomes , ni en la base de datos dbSNP137 , pero sí descrito en la literatura5,6 , con un código genómico rs121912744 catalogado como CLINSIG = pathogenic y asociado a familias con acidosis tubular renal distal autosómica dominante . El estudio funcional realizado con diversas herramientas de predicción in silico adjudica a la variante génica criterios de patogenicidad ( SIFT : deleterious ; polyphen2 : deleterious ; LRT : deleterious ; MutationTaster : disease_causing_automatic ; mutation assessor : medium ; FATHMM : tolerated ; RadialSVM : deleterious y LR : deleterious ) . Estudio de cosegregación De cara a poder decidir sobre una posible donación de trasplante renal de vivo , se realiza un estudio de cosegregación en ambos progenitores ( I:1 y I:2 ) . El no ser ninguno portador de la mutación R589H indica que dicha mutación es de novo o espontánea , y así pueden ser candidatos a donación .