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高加米拉戰役後，亞歷山大於前330年抵達阿富汗。他的軍隊越過興都庫什山脈後，輕而易舉地擊敗貝蘇斯的軍隊，並處決了他。亞歷山大實行一系列希臘化政策，把希臘人、馬其頓人和波斯人等移居地阿富汗地區，採用希臘的風俗和習慣，建亞歷山大城。亞歷山大征服西北印度後，回到巴比倫，並於前323年6月病死。亞歷山大的帝國因於混雜不同的民族，但他死後除了印度外並沒有爆發大規模原住民叛亂，反而是他的馬其頓將軍們陷入自相殘殺的內戰中，其中巴比倫總督塞琉古把亞洲領土納入其版圖，阿富汗地區因而歸屬塞琉古王朝。