La agresiva retórica del sucesor de Clinton, George W. Bush, quien antes de la invasión a Irak liderada por Estados Unidos incluyó a Irán dentro de un “eje del mal”, generó preocupación en Jamenei, y en 2003 este avaló una iniciativa de diálogo con los estadounidenses. Pero el gobierno de Bush, aferrado a la idea de un cambio de régimen, ignoró el intento y rechazó el “Gran Acuerdo” sobre energía nuclear negociado con Francia, Alemania y el Reino Unido y firmado en París en noviembre de 2004 por Ruhaní, quien era por entonces representante de Jamenei y presidente del Consejo de Seguridad Nacional de Irán.
克林顿的继任者小布什言语咄咄逼人，在美国领导的入侵伊拉克作战前夕，小布什称伊朗是“邪恶轴心”的一部分，这让哈梅内伊十分不安，后者支持了2003年与美国的对话计划。眼中只有颠覆政权的小布什政府无视这一计划，也拒绝了时任哈梅内伊代表和伊朗国家安全委员会主席的鲁哈尼提出的2004年11月与欧盟-3在巴黎开展核能“大交易”（Big Deal）谈判的建议。2005年2月正是拒绝伊朗-欧盟和协定无意中成为以内贾德为首的伊朗强硬派的福音。