ثم كان الخطاب العدواني من جانب جورج دبليو بوش الذي جاء خلفاً لكلينتون، والذي وصف إيران بأنها جزء من "محور الشر" قبيل غزو العراق بقيادة الولايات المتحدة، سبباً في إثارة قلق خامنئي، الذي أيد مبادرة للحوار مع الأميركيين في عام 2009. بيد أن إدارة بوش، التي تملكتها فكرة تغيير النظام، تجاهلت هذه المبادرة ورفضت "الصفقة الكبرى" بشأن الطاقة النووية التي تم التفاوض عليها في باريس في نوفمبر/تشرين الثاني 2004 بين الاتحاد الأوروبي وروحاني، الذي كان ممثل خامنئي ورئيس مجلس الأمن القومي الإيراني آنذاك. وكان رفض الاتفاق النووي بين إيران والاتحاد الأوروبي رسمياً في فبراير/شباط 2005 بمثابة هدية غير مقصودة للمتشددين في إيران بقيادة أحمدي نجاد.
Die aggressive Rhetorik von Clintons Nachfolger George W. Bush, der Iran im Vorfeld der US-geführten Invasion in den Irak als Teil einer „Achse des Bösen“ bezeichnete, weckte Bedenken bei Chamenei und veranlasste ihn, im Jahr 2003 eine Initiative für einen Dialog mit den Amerikanern zu befürworten. Die Regierung Bush, die vollauf mit dem Gedanken an einen Regimewechsel beschäftigt war, ignorierte diese Initiative und lehnte das „Pariser Abkommen“ über Atomenergie ab, das Rohani, der damals als Chameneis Chefunterhändler und Vorsitzender des iranischen Nationalen Sicherheitsrates fungierte, mit der EU-Troika im November 2004 in Paris ausgehandelt hatte.