Η έλλειψη φολικού οξέος είναι υπεύθυνη για πολλές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες της μακροχρόνιας χρήσης μεθοτρεξάτης, όπως έλκη στο στόμα γαστρεντερικά προβλήματα αναιμία και μη φυσιολογικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας