癫痫发作与癫痫综合征的西医治疗
药物治疗癫痫的治疗可分为控制发作、病因治疗、外科治疗、一般卫生及预防五个面。其中最重要的是控制发作，目前以药物治疗为主。目前尚无纠正癫痫基本病理异常的疗法和药物，因此不能短期治愈。只能通过各种途径控制发作。1.药物治疗原则 任何疾病的药物治疗均应遵循一定的原则，才能提高疗效。在癫痫的治疗中尤为重要。目前有效的抗癫痫药物可使约80%的癫痫患者癫痫发作得到控制。临床应用抗癫痫药物应掌握以下原则：(1)根据发作类型用药：抗癫痫药均为对某一发作类型疗效最佳，对其他类型的发作疗效差或无效，甚至有相反的作用。如乙琥胺对失神发作疗效最佳，对其他类型发作无效。苯妥英(苯妥英钠)对强直-阵挛发作有效，有报道可以诱发失神发作。临床上可根据癫痫发作类型选用抗癫痫药物(表3)。(2)用药时机的选择：明确癫痫诊断是用药的前提。如1年内有2次或2次以上的癫痫发作应予用药。第一次发作后的再发率为27%～82%，较高的复发率见于进行性或器质性脑病，脑电图有明确的阵发性棘慢波或频发的局灶性棘波的患者，亦见于部分性发作，有神经科体征，精神发育迟缓或精神障碍者。如首次发作时无上述情况，其复发的危险性较小，可推迟用药，进行临床观察。患者如存在明确的促发因素，如药物、酒精、疲劳、紧张、光敏等，应先去除这些因素，经过观察，依据情况再行用药治疗。(3)长期用药：一旦找到可以完全控制发作的药物和剂量，就应不间断地应用。一般应于发作完全控制后如无不良反应再继续服用3～5年，方可考虑停药。还应根据病因、发作类型及发作频率的不同作不同的处理。如有脑炎史、产伤史的症状性癫痫用药时间应长，复杂部分性发作停药应慎重。发作频繁而脑电图异常者亦应长期用药。停药时应逐渐减量，从开始减量到停用，应不少于半年。(4)规则用药：在长期用药的同时应规则按时服用，这样才能保持稳态有效血浓度以达到抗癫痫的目的。(5)单一药物治疗：由于两种或两种以上抗癫痫药物联合使用易致慢性中毒，中毒后易使发作加频，所以目前多主张用一种药物，如排除选药有误、剂量不足、服药不规则等因素而确认单药治疗失败后，方可加用第2种药物。如失神发作或肌阵挛发作无法用单药控制者，可合用乙琥胺和丙戊酸钠，或其一加用苯二氮卓类可有效。但化学结构相同的药物，如苯巴比妥和扑米酮(扑痫酮)，氯硝西泮和地西泮等不宜联合使用。两种以上药物联合使用更属禁忌。Mattson(1990)的多中心研究结果显示，单药治疗无效的患者用两种药物治疗有40%有效。单药治疗宜从小量开始，逐渐增加剂量直至达到有效的控制发作而不产生不良反应的剂量，亦即达到稳态有效血浓度。在血浓度监测下维持此剂量，不可任意减量或增加剂量。多种药物联合治疗因有药物间相互作用，不但不能提高疗效减少中毒反应，有时反而降低疗效。这已为血浓度的研究证实。对混合型癫痫，可以根据发作类型联合用药，但以不超过3种药物为宜。如一种药物观察2～3个月确实无效或出现不良反应，可逐渐换用另一种药物。切忌突然停用。(6)调整用药剂量原则：一般宜从小剂量开始，然后逐渐增量，以既能控制发作，又不产生毒性反应的最小有效剂量为宜。由于存在个体差异，用药需采取个体化原则。儿童需按体重计算药量，婴幼儿由于机体对药物代谢较快，用药剂量比年长儿童相对较大。苯巴比妥和苯妥英(苯妥英钠)的半衰期较长，药物浓度稳定后可改为1次/d。发作频繁又难以控制者不应强求完全控制发作而过分增加药量以致产生不良反应。应考虑患者的生活质量。用药后患者发作明显减少，程度减轻，对天常生活及学习或工作无不良影响者较为理想。(7)换药原则：换药宜采取加用新药及递减旧药的原则。至少有3～7天的过渡期。不宜加用新药后骤然停用原来的旧药，这样会引起癫痫发作加重或诱发癫痫持续状态。(8)减药及停药原则：目前多主张癫痫完全不发作后，再根据发作类型、发作频率、药物毒性反应的大小，再继续服药3～5年，然后逐渐停药。撤除抗癫痫药的原则是：GTCS的停药过程不少于1年，失神发作不少于6个月。原来用药量较大者，停药所需的时间也应较长;切忌突然停药，常可招致癫痫持续状态;明确的器质性脑病、神经系统有阳性体征、精神障碍、持续存在的脑电图阵发性异常、部分性或混合性发作均影响停药时间;有些器质性脑病的癫痫患者可能需要终身服药;有人主张发病年龄大于30岁者需谨慎停药，因其停药后复发率在50%以上，需长期服药或终身服药。据统计，约70%的癫痫患者在经过一定的缓解期停药后并不复发。停药后以部分性发作复发率最高，GTCS和失神小发作复发率最低。2.常用抗癫痫药(1)巴比妥类：最常用的是苯巴比妥(phenobarbital，phenobarbitone)，商品名鲁米那(luminal)。对全身性发作及部分性发作有效，对失神发作无效。成人剂量0.09～0.3g/d，分～3次服用;儿童开始时用2～3mg/(kg d)，分2次服用，必要时可渐增至5mg/(kg d)。有效血浓度10～30g/ml。最常见的不良反应为困倦，应用3～4周后自行消失。剂量过大出现眼球震颤、呐吃、共济失调，甚至昏迷。约1%出现过敏性皮疹。因其明显影响儿童以及成人的认知功能，现已少用。(2)乙内酰脲类：最常用的是苯妥英(苯妥英钠)，商品名大仑丁(Dilantin)。对全身性发作和部分性发作有效，也可用于复杂部分性发作、自主神经性发作。对失神发作无效，偶可诱发失神发作。成人每天0.2～O.5g，分～3次服用;儿童3～8mg/(kg d)，分～3次服用。有效血浓度10～20g/ml。不良反应：齿龈和毛发增生、恶心、厌食、便秘。过量时产生眼球震颤、呐吃、复视、共济失调、眩晕、昏迷。因其明显影响认知功能，现已少用。(3)琥珀酰亚胺类：最常用的是乙琥胺(ethosuximide)，商品名柴浪丁(zarontin)。对典型和不典型失神发作有效，亦可用于肌阵挛发作，对其他类型发作无效。成人0.75～1.5g/d，分～3次服用;儿童20～50mg/(kg d)。有效血浓度35～50g/ml。不良反应：厌食、困倦、恶心、呕吐、头昏、头痛等。少数成年人有谵妄、朦胧状态或精神分裂症样症状。偶见皮疹、粒细胞减少、甚至严重骨髓抑制。(4)苯二氮卓类：硝西泮(硝基安定)：适用于肌阵挛发作、失张力发作和失神发作，对复杂部分性发作亦有效。成人用量5～25mg/d，婴儿2.5～7.5mg/d，幼儿5～15mg/d，儿童5～30mg/d，分～3次服用。有效血浓度0.015～0.05g/ml。不良反应有嗜睡、共济失调。偶有皮疹。氯硝西泮(氯硝基安定)(clonazepam)，商品名氯硝西泮。适应证及不良反应与硝西泮(硝基安定)相同，但镇静作用小。抗癫痫作用比硝西泮(硝基安定)大5倍。成人3～12mg/d;儿童0.01～0.05mg/(kg d)。有效血浓度0.015～0.05g/ml。(5)亚氨基芪类：最常用的是酰胺咪嗪，商品名得理多(tegretal)、痛可定、痛惊宁及卡马西平，对复杂部分性发作效果好，可以减轻行为异常及精神呆滞，对全身强直-阵挛性发作、单纯部分性发作也有效。成人0.2～1.2g/d，分～3次服用;儿童5～20mg/(kg d)。应先从小量开始。有效血浓度3～8g/ml。不良反应：头昏、头痛、困倦、胃部不适、恶心、呕吐、皮疹、粒细胞减少等。过量可致共济失调、复视、眼球震颤。曾有严重反应的报道，如再生障碍性贫血、黄疸、剥脱性皮炎、狼疮综合征等。(6)丙戊酸类：在化学结构上与上述抗癫痫药不同，为不含氮的直链结构。丙戊酸钠(vaproic Na)，商品名德巴金(Depakine)，抗癫灵。对各类发作均有效，对全身性发作(包括全身强直-阵挛性发作、失神性发作、肌阵挛性发作)的疗效优于部分性发作，对其他药物无效的发作有较好的疗效。成人每天0.4～1.2g，分～3次服用;儿童5～10mg/(kg d)可达20～40mg/(kg d)。有效血浓度40～90g/ml。约20%患者出现不良反应，多为一过性而且较轻，不必停药。主要有胃肠道反应，食欲不振、恶心、呕吐，偶有腹泻、便秘以及体重增加、脱发等。少见的不良反应有血氨增高、兴奋不安、攻击行为、共济失调、头痛、震颤、皮疹等。偶可引起急性胰腺炎及不可逆的肝损害，应特别重视。丙颉草酰胺(Vaplrmida)，商品名丙戊酰胺(癫健安)。适应证与不良反应与丙戊酸钠相似，但疗效比后者稍差。成人0.6～1.2g/d。(7)新一代抗癫痫药：氨烯己酸(vigabatrin)：商品名Sabril。是合成的GABA类似物，为-氨基丁酸转氨酶(GABA-T)抑制剂。本药与神经元内GABA-T产生不可逆的结合，阻断GABA分解使脑内GABA浓度增加。不与蛋白结合。成人2～3g/d。对难治性部分性发作附加治疗有较高的疗效。对难治性癫痫的有效率为34%，对复杂部分性发作为50.5%。对失神及肌阵挛发作疗效欠佳，甚至可加重发作。不良反应较轻，有困倦、乏力、头痛、头晕、共济失调、复视、记忆力障碍、行为异常;偶见意识障碍、血红蛋白及粒细胞下降。据报道。偶有患者出现雷诺现象。实验动物有髓鞘水肿空泡形成，在人少数病理检查未发现有此现象。拉莫三嗪(lamotrigine)：抑制谷氨酸释放，稳定过度兴奋的神经元，起到抗癫痫作用。其治疗谱与苯妥英(苯妥英钠)相似，对部分性发作及继发性全身性发作有效。难治性癫痫加用或单用使70%的患者发作次数减少。作用时间较苯妥英(苯妥英钠)长，其半衰期为24h，故可每天1次。但丙戊酸可延长其半衰期。成人用量200～400mg/d，少数患者50～150mg/d。它不改变同时应用的其他抗癫痫药的血浆水平，耐受性较好。不良反应有：共济失调、抑郁、复视、困倦、无力、呕吐等。8.6%因皮疹及发作次数增加而需停药。加巴喷丁(gabapentin)：商品名Neurontin。为合成的GABA类似物，但并非通过GABA起作用。机制不明。对难治性全身性发作，单纯部分性发作作为加用治疗有效，对失神发作的效果不肯定，成人用量900～1800mg/d。不良反应较轻：困倦、乏力、头昏、共济失调、眼球震颤等。奥卡西平(oxcarbazepine)：商品名Trileptal。是酰胺咪嗪的酮基衍生物，耐受性更好，肝酶诱导作用小。其代谢产物10，11-二氢-羟基酰胺咪嗪(MHD)亦有抗癫痫作用。适应证与卡马西平(酰胺咪嗪)相同，不良反应很少，尤其是较少出现皮疹，服用酰胺咪嗪出现皮疹者，改用奥卡西平后仅27%出现皮疹。某些患者应用酰胺咪嗪疗效不佳，改用奥卡西平单药治疗后发作频率可减少。托吡酯(topiramate)：阻止电压活动性钠通道，增强GABA(A)受体，阻滞谷氨酸受体。对部分性发作及继发性全身性发作有效。成人用量200～1000mg/d。tiagabine：GABA重吸收抑制剂。对部分性发作及继发性全身性发作有效。13%因不良反应而停药，包括眩晕、无力及神经过敏。成人用量10～15mg/d。盐酸瑞莫比利(remoxipride hydrochloride)：作用于电压敏感性钠通道。可降低神经元重复放电，提高兴奋性递质受体惊厥阈。对难治性部分发作有效。成人用量800～1200mg/d。不良反应：眩晕及胃肠道障碍。非尔氨酯(非氨酯)：通过兴奋性递质受体及GABA起作用。对难治性部分性发作及继发性全身性发作和Lennox-Gastaut综合征有效。不良反应：恶心、呕吐、眩晕、厌食、困倦、复视及体重下降。严重不良反应为再生障碍性贫血，出现率为14000～16000，死亡率1/2万。氟桂利嗪(flunarizine)：商品名西比灵(sibelium)、舒脑和奥力保克等。其治疗谱与卡马西平和苯妥英(苯妥英钠)相似。半衰期平均18h，故每天只需1次。其副作用主要为嗜睡，偶见体重增加。Overweg认为在钙离子通道拮抗药中，只有氟桂利嗪易通过血-脑脊液屏障而具有抗癫痫作用。氟桂利嗪可能对钙离子流的膜具有稳定作用，阻滞兴奋性活动的扩散。目前癫痫的药物治疗虽有很大进展，但仍有10%～15%患者难以控制发作，可以采用外科治疗。