坎地沙坦药理作用
本品为继伊贝沙坦之后上市的第5个非肽类血管紧张素（A）拮抗剂，在迄今上市的这一类抗高血压药中，它与伊贝沙坦可能为两个最有效的成员。A是已知的作用最强的血管收缩物质，它通过与各种靶器官细胞膜上的特异性受体（A受体）结合引起各种生物学效应。按药理学特性A受体可分AT1和AT2两个类型，它们都是含有约360个氨基酸的多肽。AT1受体主要存在于脑、心、血管和肾等一些重要器官，AT2受体主要存在于脑、肾上腺髓质、子宫和卵巢等部位。这两种类型受体相同的氨基酸序列仅占30%，故有着根本的不同。目前还不清楚AT1受体的全部作用，但已知它介导A所有已知的生理学功能，包括加压效应、血管收缩、刺激肾脏钠重吸收、醛固酮释放、心肌和血管壁细胞的生长和增殖。AT2受体的作用至今仍是个谜。然而，目前已发现AT2受体具有正性心血管效应。A和取代的A如肽，肌丙抗增压素沙拉新与AT1和AT2受体都能结合。目前上市的和处于开发后期的所有A拮抗剂与AT1受体有高度亲和性，它们实际均为AT1受体拮抗剂，不与AT2受体结合。反之，PD123177和CGP42112AT2受体拮抗剂与AT2受体有高度亲和性，与AT1受体不结合。与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）不同，AT1拮抗剂不抑制备缓激肽的降解，较少咳嗽等副作用。此外，与ACEI相比，AT1拮抗剂另一个优点是阻断A与AT1受体的结合更完全，因为这作用是直接的，而ACEI的作用机制是通过阻断ACE转化A为A所致，但A还可以通过非ACE依赖性旁路产生。再则，根据新的发现提示，AT1拮抗剂的优点还不仅如此，它通过选择性阻断AT1受体介导A的有害效应，同时也就增加了A和AT2受体的结合，加强A的有益效应，故有去邪扶正的双重作用。理论上这可使它们具有超过ACEI的优势，但还有待临床实践的肯定。不过AT1受体拮抗剂是至今耐受性最好的抗高血压药，副作用少，这就是很大的优点，可以提高顺应性，直接增加效果。本品对血管平滑肌和肾小球A受体具有强烈的和特异性拮抗作用。清醒大鼠口服本品0.03mg/kg或以上，能长久（&gt;24h）抑制A的加压反应。在豚鼠中，本品口服10mg/kg完全抑制A的加压反应，对柠檬酸所致的咳嗽无影响，依那普利（3和10mg/kg）则使此咳嗽发生率增加（分别为56%和75%）。在血管和（或）血浆高肾素活性高血压大鼠模型中，本品使血压降低明显且持久。对自发性高血压、2肾1夹高血压和1肾1夹高血压大鼠，本品的ED50分别为0.68、0.03、和0.23mg/kg(po)。在自发性高血压大鼠中，口服本品（1mg/kg）2周，血压和血浆醛固酮水平明显降低，血浆肾素、A和A水平明显降低，对心搏率无影响。在清醒的正常血压和慢性肾性高血压狗中，本品和洛沙坦抑制A加压反应的ID50分别为0.1和17.9mg/kg(po)，降低收缩压和舒张压的ED50分别为0.5和10mg/kg(po)，对心搏率均无影响。在急性和慢性肾性高血压狗中，本品0.3和1mg/kg(po)使血压呈剂量依赖性降低，对心搏率和肾血流动力学无影响。在颈动脉损伤的大鼠中，本品1和10mg/kg(po)呈剂量依赖性防止平滑肌增殖。DNA含量增加分别降低69%和85%，内膜厚度分别降低43%和58%，血管损伤明显改善。电子显微镜扫描检查显示，10mg/kg(po)剂量使受损动脉的内皮细胞恢复得到增加。因此，本品具有治疗经)治疗（管饲）3周，对减轻左、左室重量、降低平均主动脉血压、左心室收缩压、左心室舒张末期压和左心室舒张容量的效果，与地拉普利（1g/L饮水）相似。在快速心室起搏所致的慢性充血性心衰狗模型中，本品口服1和10mg/(kg.d)呈剂量依赖性防止心功能失调和降低神经递质的变化。对自发性高血压大鼠区域性缺血，本品口服能改善其电生理学参数和防止其室性心动过速与纤维性颤（动。本品口服对心肌炎病毒感染小鼠的心脏也具有保护作用。在心肌病仓鼠中，本品长期治疗有益于防止心衰。除降低血压和保护心脏外，试验显示本品还具有保护肾脏作用，能防止大部分离体的大鼠肾的进行和性损害。对肾小球硬化大鼠的早期治疗，本品能抑制蛋白尿、肾小球硬化和肾间质炎症，抗蛋白尿作用和降低血压效应无相关性。对肾小球硬化大鼠的晚期治疗，本品使蛋白尿、高血压、肾小管间质炎症、肾小球硬化和肾功能失调改善，并观察到蛋白尿和血压呈正性相关，肾损伤严重性与肾小球滤过率呈负性相关。本品在体内转化成活性代谢物CV-11974。研究显示，CV-11974竞争性抑制A与牛肾上腺皮质细胞膜和兔主动脉细胞膜A受体的特异性结合，选择性和非竞争性抑制A所致兔主动脉收缩。对兔主动脉进行的收缩。对兔主动脉进行的收缩和结合研究结果表明，CV-11974对A的不可逆拮抗作用是由于它与AT1受体牢固结合，解离缓慢所致。它与AT1受体的亲和力比洛沙坦大80倍，比洛沙坦活性代谢物Exp-3174大10倍。在清醒的大鼠中，CV-11974静注0.01mg/kg以上，抑制A加压反应超过7h。在脊髓破坏的自发性高血压大鼠中，CV-11974通过抑制突触前A介导的肾上腺素能神经传导调节，使交感神经紧张缓解，以致降低突触刺激所致的加压反应。研究显示，CV-11974尚能阻断A所致的血管平滑肌增生，降低表皮生长因子（EGF）的加成作用、血小板衍生生长因子-BB的协同和加成作用。致死剂量（单次腹腔注射剂量）：小鼠雄807mg/kg，雌891mg/kg，大鼠雄940mg/kg，雌1210mg/kg。本品口服无毒性剂量，大鼠为&gt;300mg(kg.d)4周，10mg(kg.d)26周，小猎犬为20mg(kg.d)52周，CV-11974静注大鼠为200mg(kg.d)4周，小猎犬为12mg(kg.d)4周。致癌试验：给大鼠喂以混合本品1000mg(kg.d)的饲料连续24个月，未见有致癌性。致突就业试验：以细菌回复突变试验，培养细胞的基因突变试验和染色体突变试验、小鼠微核试验及大鼠肝细胞不定期DNA合成试验均为本品吸收不受食物影响，生物利用度42%，蛋白结合率99.5%，半衰期3.5～h（活性代谢物3～11h）。