במהלך מלחמת העולם השנייה, וורונז' היה זירת קרבות עזים בין כוחות הרוסים לבין כוחות הציר. הגרמנים השתמשו בו כשטח ביצוע לתקפתם על סטלינגרד, והפכו אותו לנקודת חצייה מרכזית בנהר דון. ביוני 1941 נבנו שני מתקני ארטילריה BM-13 (מכונת לחימה # 13 "Katyusha") במפעל החפירות של וורונז'. בחודש יולי, בניית "קטיושות" הועילה כך שהייצור שלהן הפך לקל יותר, וזמן החזרה של החליפות הצטמצם מחמש דקות לחמש עשרה שניות. יותר מ -300 יחידות BM-13 המיוצרות בוורונז' שימשו בתקיפה נגד ליד מוסקבה בדצמבר 1941. ב-22 באוקטובר 1941, ההתקדמות של הכוחות הגרמניים גרמה להקמת ועדת הגנה בעיר. ב-7 בנובמבר 1941, הייתה מצעדת חיילים, שמוקדשת ליום השנה למהפכת אוקטובר. רק שלוש מצעדות כאלה היו מאורגנות באותה שנה: במוסקבה, Kuybyshev, ו Voronezh. בסוף יוני 1942, העיר הותקפה
על ידי כוחות גרמניים והונגריים. בתגובה, הכוחות הסובייטיים הקימו את חזית וורונז'. ב-6 ביולי, הצבא הגרמני כבש את הפרברים המערביים של גדות הנהר לפני שנחשף למתקפת נגד סובייטית אכזרית. עד 24 ביולי קו החזית התייצב לאורך נהר וורונז' בעוד הכוחות הגרמניים המשיכו דרום מזרח לתוך המפנה הגדול של הדון. ההתקפה על וורונז' הייתה השלב הראשון במערכה של הצבא הגרמני ב-1942 בברית המועצות, בשם הקוד "מקרה כחול".