הסינגל הראשי של האלבום, "Hold It Against Me", הגיע למקום הראשון ברשימת ה- Billboard Hot 100, והפך לספירס לסינגל הרביעי מספר אחד ברשימת ה- Billboard Hot 100 והפך אותה לאמן השני בהיסטוריה שיש לו שני סינגלים ברציפות שהגיעו למקום הראשון, אחרי מריה קארי. הסינגל השני, "Till the World Ends", הגיע למקום השלישי ברשימת ה- Billboard Hot 100 במאי, בעוד הסינגל השלישי, "I Wanna Go", הגיע למקום השביעי באוגוסט. Femme Fatale הפך לאלבום הראשון של ספירס שבו שלושה משיריו הגיעו לעשר הראשונים ברשימת ה- Billboard. הסינגל הרביעי והאחרון, "Criminal", יצא בספטמבר 2011. סרטון המוזיקה גרם למחלוק כאשר הפוליטיקאים הבריטיים ביקרו את ספירס על שימוש בנשק רימיקס בזמן שהופקה בסרטון באזור לונדון שנגרם בהפרעות רעות של ספירס ב-2011.
ינואר 2013