לאחר מותו של המלך הנרי (31 בינואר 1580), פרנסיס מפורטוגל היה אחד מחברי האריסטוקרטיה העליונה המעטים שתמכו באופן פעיל ב"דום" אנטוניו כמלך פורטוגל. הוא מונה על ידי המלך החדש כמפקד שלו, והם השתתפו יחד בקרב אלקנטרה (1580)
, להגן על ליסבון מהצבא הספרדי, בראשות הדוכס של אלבה.