כתוב המשך לקטע זה - הרומאים לא התייחסו לשבטים הערביים הבלתי מאורגנים של המדבר הערבי כאויבים מסוכנים בתחילת המאה השביעית. עם זאת, הגאסאנידים והלקמידים הערבים היו מעורבים עמוקות במלחמות הרומאים והפרסים, והערביזציה של המזרח הקרוב החלה. שבטים ערביים התיישבו באזורים הדלילים ליד הגבול הרומאי-פרסי, והערים הסוריות והמסופוטאמיות המשגשגות משכו מתיישבים ערבים. המצב השתנה במהירות עם איחוד שבטי המדבר על ידי הנביא האסלאמי מוחמד בין 622 ל-632. לאחר מותו, התנועה המונותאיסטית שלו הובילה על ידי יורשיו, כליפים, שהיו גם המנהיגים הפוליטיים והדתיים של הקהילה האסלאמית. בניהול הג'יהאד, או המלחמה הקדושה האסלאמית, נגד "הכופרים", הערבים תקפו את שטחי סוריה הרומאית וכבשו את דמשק בשנת 633. הרקליוס שלח צבא שדה רומי נגד הערבים, אך הם השמידו את הצבא הרומי בנהר ירמוק
בסוריה בשנת 636. מאחר שהמלחמה נגד פרס הכבידה על האימפריה, הרקליוס לא יכול היה לשלוח צבא שדה שני נגד הפולשים והם כבשו את סוריה. שנתיים לאחר מכן, הערבים גרמו לכישלון גדול על הפרסים בקדיסייה. בעוד הערבים המשיכו את הפלישה, הרקליוס שלח תגבורת למצרים, אך הם לא יכלו לעצור את הפולשים. הפטריארך כורש מאלכסנדריה הציע מחווה שנתית של 200,000 לגנרל הערבי אמר בן אל-אס עבור הפסקת אש והלך לקונסטנטינופול כדי לבקש אישור קיסרי. הרקליוס סירב, ככל הנראה משום שידע כי מחיר לא יעצור את הכובשים בטווח הארוך. עם הגעתו של כורש, הרקליוס כבר היה גוסס, והוא מת ב-11 בפברואר 641.