הקונפדרציה הפרו-בוליביאנית נתקלה בהתנגדות מצד מדינות שכנות מאז הקמתה, במיוחד צ'ילה וארגנטינה, כאיום צבאי וכלכלי פוטנציאלי, ועל תמיכתה במחבלים בגלות. מלחמת הקונפדרציה
התעוררה זמן קצר לאחר הקמתה כאשר צ'ילה וארגנטינה פלשו באופן עצמאי למדינה. ארגנטינה הובסה ב-1837, אך כוח משולב של מתנגדים צ'יליים וצפון פרואיים הידועים כ"צבא השיקום המאוחד" ניצח בקרב יונגאי בינואר 1839, אשר סיים את הקונפדרציה כפרו ובוליביה הוחזרו כמדינות עצמאיות, וסנטה קרוז נמלט לגלות. הקונפדרציה הפרו-בוליביאנית הוכרזה רשמית על ידי הגנרל אגוסטין גמרה ב-25 באוגוסט 1839, לאחר מינויו כנשיא פרו.