ב-2015, האמפרי אישר את מושל אוהיו ג'ון קסיץ' לנשיאות ב-2016. במהלך הבחירות הראשונות לנשיאות הרפובליקנית ב-2016, המפרי היה מנהיג המאמצים לנסות לחסום את דונלד טראמפ מלהשיג את המינוי בכנס הלאומי הרפובליקני.
אני לא יודע. הוא הצהיר, "אני אצביע רק על הילרי [מתייחס להילרי קלינטון, המועמדת הדמוקרטית] במקרה של תחרות הדוקה מאוד. בינתיים, אני מקווה שההנהגה הרפובליקנית, סוף סוף, תראה את האומץ והעקרון לגנות את טראמפ ולדרוש ממנו לוותר על המינוי או להתמודד עם כינוס חדש". ב-6 בנובמבר 2016, יומיים לפני הבחירות, האמפרי אישר באופן רשמי את קלינטון. באותו חודש, המפרי עזב את המפלגה הרפובליקנית והפך להיות עצמאי.