ביוני 1941 עם פתיחת מבצע ברברוסה, קלייס הוביל את קבוצת הפאנצרים הראשונה כחלק מקבוצת הצבאות הדרומית - המוטלה על כיבוש מולדביה ואוקראינה - וזכה להצלחה בשלב הראשוני של הפלישה, התקדמה עמוק לאוקראינה. קבוצת הפאנצרים הראשונה פרצה את קו סטלין, ואז הביסה את חמשת הגופים המכונאים של הצבא הסובייטי החמישי והצבא השישי בקרב ברודי
(23 עד 30 ביוני 1941). ביולי 1941, במהלך קרב אומאן, קבוצת הפאנצ'ר הראשונה פרצה את קווי החזית הדרומית הסובייטית, מה שהוביל למצור והחיסול של הצבאות הסובייטיים 6 ו-12 מדרום מזרח לעיר אומאן (במחוז צ'רקאסי הנוכחי). במהלך קרב קייב הראשון באוגוסט-ספטמבר 1941, פנייה צפונה של קבוצת הפאנצרים הראשונה ממרכז אוקראינה יחד עם התקדמותה הדרומית של קבוצת הפאנצרים השנייה מסמולנסק הובילה למצור והרס של כל החזית הדרום-מערבית הסובייטית מזרחית לקייב, וגרמה ליותר מ -600,000 הפסדים בצבא האדום. עם זאת, הקמפיין היה יקר, עד אז הכוחות הגרמנים היו רק חצי מהטנקים שהיו להם שלושה חודשים קודם לכן.