ב-21 בספטמבר 2016, סנטנה הכה את ההומראן ה-150 שלו בקריירה, כנגד הקנזס סיטי רויאלס. במהלך העונה הרגילה, סנטנה היכה.259, 34 פעילי בית, 87 RBI ו.865 OPS. הוא הפיק 30 הומרנס ו-68 RBI כאשר פעימה שמאל. סנטנה הכה פעמיים ב-2016 באליפות הליגה האמריקאית נגד טורונטו בלו ג'ייס. הוא גם הקליט את הסיום של הסדרה על ידי לכידת פופ-אפ של טרוי טולוביצקי בטריטוריה לא טובה, ושלח את האינדיאנים לסדרה העולמית.
אני לא יודע. שיקגו קאבס ניצחו את קליבלנד באליפות העולם בשבעה משחקים. האינדיאנים השתמשו באופציה של 12 מיליון דולר לשנת 2017.