כתוב המשך לקטע זה - בעקבות מלחמת האופיום הראשונה והקמת הונג קונג, מקאו איבדה את תפקידה כנמל מרכזי. ייצור פחמימות וחשימים, כמו גם עיבוד תה וטבק, היו תעשיות חיוניות במושבה בתקופה זו. פורטוגל הצליחה לנצל את החולשה של סין לאחר המלחמה ולהצהיר על ריבונותה; מושל מקאו התחיל לסרב לשלם לסין שכר קרקע שנתי עבור המושבה בשנות ה-1840, והוסיף את טאיפה וקולואן, בשנת 1851 ו-1864. פורטוגל כבשה גם את לאפה ומונטנה הסמוכות, אך אלה הוחזרו לסין עד 1887, כאשר זכויות כיבוש נצחי על מקאו הוגדרו באופן רשמי בהסכם פקינג הסיני-פורטוגלי. הסכם זה גם אסר על פורטוגל לוותר על מקאו ללא אישור סיני. למרות קונפליקט מפעם לפעם בין הרשויות הקנטוניות לבין הממשלה הקולוניאלית, מעמדה של מקאו נשאר ללא שינוי דרך המהפכות הרפובליקניות של פורטוגל בשנת 1910.
וסין בשנת 1911. הקומינטאנג אישר עוד יותר את השיפוט הפורטוגזי במקאו כאשר חוזה בייג'ינג הוחל מחדש בשנת 1928.