הוא איבד בסופו של דבר את התואר שלו ב-1985 לגארי קספרוב, אשר הסגנון הטקטי האגרסיבי שלו היה בניגוד חד לסגנון העמדי של קרפוב. השניים נלחמו בחמישה משחקים קרובים מאוד באליפות העולם, באליפות העולם לשחמט 1984 (הסתיימה במחלוקת ללא תוצאה עם קארפוב מוביל +5 -3 = 40), באליפות העולם לשחמט 1985
(בה קספרוב זכה בתואר, 13<unk>11), אליפות העולם לשחמט 1986 (בניצחון צמוד על ידי קספרוב, 121⁄2<unk>111⁄2), אליפות העולם לשחמט 1987 (משחק חסימה 12<unk>12, קספרוב שומר על התואר), ואת אליפות העולם לשחמט 1990 (שוב ניצחון צמוד על ידי קספרוב, 121⁄2<unk>111⁄2).