השלם את המשפט הבא: ב-21 בספטמבר 2016, סנטנה הכה את ההומראן ה-150 שלו בקריירה, כנגד קנזס סיטי רויאלס. במהלך העונה הרגילה, סנטנה היכה.259, 34 פעילי בית, 87 RBI ו.865 OPS. הוא הפיק 30 הומרנס ו-68 RBI כאשר פעימה שמאל. סנטנה הכה פעמיים ב-2016 באליפות הליגה האמריקאית נגד טורונטו בלו ג'ייס. הוא גם הקליט את הסיום של הסדרה על ידי לכידת פופ-אפ של טרוי טולוביצקי בטריטוריה לא טובה, ושלח את האינדיאנים ל
סדרת העולם. שיקגו קאבס ניצחו את קליבלנד באליפות העולם בשבעה משחקים. האינדיאנים השתמשו באופציה של 12 מיליון דולר לשנת 2017.