ב-1985 שיחקה גם בתפקיד הראשי בקומדיה Desperately Seeking Susan, סרט שהציג את השיר "Into the Groove", הסינגל הראשון שלה שהגיע למקום הראשון בבריטניה. הפופולריות שלה הפכה את הסרט לרכב של מדונה, למרות שלא הייתה לה שחקנית ראשית. מבקר הסרטים הניו יורק טיימס וינסנט קנבי כינה אותו לאחד מעשר הסרטים הטובים ביותר של 1985. החל מאפריל 1985, מדונה נכנסה לסרט הראשון שלה בצפון אמריקה, The Virgin Beastie Tour, עם ה-Beastie Beast כפעולה הפתיחה שלה. היא התקדמה מלהופיע במועדון CB Live ו-Mudd Club לשחק בזירות ספורט, "Crazy for You" ו"Gambler". היא גם שיחקה בתפקיד הראשי בקומדיה 1985 Desperately Seeking Susan, סרט שהציג את השיר "Into the Groove", הסינגל הראשון שלה שהגיע למקום הראשון בבריטניה בבריטניה בבריטניה בבריטניה בבריטניה בבריטניה בבריטניה בבריטניה בבריטניה בבריטניה בבריטניה בבריטניה בבריט
25 דולר.