השלים את המשפט הבא: הנפיץ מת בקיץ 1468 והוחלפה כמתיימר לכס על ידי אחותו איזבלה. קארילו שימש כיועץ הראשי שלה ועם פדרו דה פרלטה (Pedro de Peralta y Ezpeleta) הוא שיחק תפקיד מרכזי בהסדרת נישואיה לפרדיננד השני מאראגון באוקטובר 1469. אף על פי כן, כאשר המלכים הקתולים עלו לשלטון לאחר מותו של הנרי הרביעי בדצמבר 1474, הם נכנסו מיד למאבק עם קרילו. קארילו לא הסכים לטיפול הסמכותי שלהם בו, ולא לעליית האויב שלו, הקרדינל פדרו גונזלס דה מנדוזה, לתפקיד קנצלר הממלכה. זה הוביל אותו להתנגש עם משפחת מנדוזה, קרב שהוא הפסיד בו
מלחמת הירושה הקסטילית שלאחר מכן (1475<unk>1479). הוא שינה לחלוטין את מדיניותו, והצטרף למחנה של מלך פורטוגל, אשר תמך בתביעתו של אחייניתו, הנסיכה ג'ואנה לה בלטרניה, על כס המלוכה הקסטילי נגד תביעתה של איזבלה הראשונה.