מקגווייר היה צמחוני מאז 1992; בשנת 2009, הוא הפך לוויגני. PETA הכריזה עליו כצמחוני הסקסי ביותר בעולם בשנת 2002. הוא עשה שינויים בתזונה שלו כדי לרכוש או לרדת במשקל עבור תפקידי סרטים: הוא הפחית באופן דרמטי את צריכת הקלוריות שלו עבור סיביסקוויט, ואחריו עלייה מהירה כדי לרכוש משקל עבור ספיידרמן 2. מקגווייר היה פיכח מגיל 19 לאחר שחווה "קשיים מסוימים" עם אלכוהול בשנות העשרה המאוחרות שלו. מקגווייר פגש את מעצבת התכשיטים ג'ניפר מאייר בשנת 2003 בזמן שצילם את הסרט סיביסקוויט באולפני יוניברסל, והם התארסו באפריל 2006. בתם נולדה בנובמבר 2006. מקגווייר ומייר התחתנו ב-3 בספטמבר 2007, בהוואי. בנם השני, בן, נולד במאי 2009. ב-18 באוקטובר 2016, לאחר תשעה שנים של פרידה, הודיעו בני הזוג באופן רשמי.
קונה, הוואי