ב-1 ביולי 2018, או'ריילי הועבר לסנט לואיס בלוז בתמורה לטאג' תומפסון, ולדימיר סובוטקה, פטריק ברגלונד,
בחירה בסיבוב ראשון ובחירה בסיבוב שני של 2021. אף על פי שאוריילי חווה עונה מרשימה בקריירה עם ה"בלוז", הקבוצה נפלה למקום האחרון בליגה כולה ב-2 בינואר, וכתוצאה מכך השתנה המאמן והשומר. כשהבלוז חזרו, או'ריילי נהנה מהשנה הראשונה שלו בסנט לואיס, השיג שיאים בקריירה באסיסטים ובנקודות, והיקשר את השיא בקריירה שלו במטרות. הוא הוזמן למשחק הכוכבים השני שלו בקריירה, שם רשם שבעה נקודות בשני משחקים והיה בין המועמדים הסופיים לשחקן הטוב ביותר במשחק הכוכבים, ובסופו של דבר הפסיד את הפרס לסידני קרוסבי.