המחלה עשויה להיות התפשטה מאירופה לאמריקה כבר בתקופת הקולוניזציה האירופית של אמריקה, שכן כמעט כל האוכלוסייה הילידית של האנטילים נהרגה על ידי מגיפה הדומה לשפעת שהתפרצה ב-1493, לאחר הגעתו של כריסטופר קולומבוס. התיעוד הראשון המשכנע ביותר של מגיפת שפעת היה התפרצות בשנת 1580, שהחלה ברוסיה והתפשטה לאירופה דרך אפריקה. ברומא נהרגו מעל 8,000 איש, וכמעט מספר ערים ספרדיות הושמדו. מגיפות המשכו באופן ספורדי לאורך המאה ה-17 וה-18, עם התפשטות מגיפה של שפעת שחור; נתונים היסטוריים על שפעת קשה לפרש, כי הסימפטומים החמורים ביותר נגרמו באופן ישיר על ידי זיהום דלקת עור או דלקת ציטריות, אך השכיחות החמורה ביותר של מחלת שפעת הובילה באופן חריף היא מחלת דנפואה, שגרמה באופן חריף, שגרמה ביותר, אך היא
דימום ממגדלי הרירית