אירוע מרכזי בתחילת הקולוניזציה הספרדית, אשר עד כה הביאה תשואות קלושות, היה הכיבוש הספרדי של אימפריה האצטקית (1519-1521). הוא הובל על ידי הרנאן קורטס והפך לאפשרי על ידי הבטחת בריתות ילידים עם אויבי האצטקים, גיוס אלפי לוחמים נגד האצטקים מסיבות פוליטיות משלהם. בירת האצטקים, טנוצ'טיטלן, הפכה לעיר מקסיקו, העיר הראשית של "ספרד החדשה". לפי ההערכות, יותר מ־240,000 אזטקים מתו במצור על טנוצ'טיטלן
, 100,000 בקרב, בעוד 500 <unk> 1,000 מהספרדים העוסקים בכיבוש מתו. הכיבוש הגדול השני היה של אימפריה האינקה (1531-1535), בראשותו של פרנסיסקו פיזארו.