הוא ועמיתיו האזרחיים הודחו ממשרתם בהפיכה הצבאית ב-15 בינואר 1966
, והוא היה הפוליטיקאי הבולט ביותר כדי למנוע התנקשות לאחר ההפיכה. אזיקווי היה דובר של ביאפרה ויועץ למנהיג שלה, צ'קוומקה אודומג'ו אוג'וקו, במהלך מלחמת ביאפרה (1967-1970). הוא החזיר את נאמנותו לניגריה במהלך המלחמה, וביקש מאוג'וקו לסיים את המלחמה על ידי חוברות וראיונות. "ניו יורק טיימס" אמר על הפוליטיקה שלו, "במשך כל חייו, בריתו של ד"ר אזיקווי עם אנשי הצפון הציבה אותו בסכסוך עם אובאפמי אבולו, מנהיג בעל נטייה סוציאליסטית של היורובה, הקבוצה הדרומית החשובה האחרת במדינה".