בשנת 1966 נישא טוני לג'ואן גוסטפסון, עוזרת הבית של המשפחה. הם ילדו שני ילדים, ג'ניפר ומריו. מדונה כעסה על אביה על נישואיה האחרים, והתחילה להתמרד נגדו, מה שהפרך את מערכת היחסים שלהם במשך שנים רבות לאחר מכן. היא למדה בבית הספר הקתולי סנט פרדריק וסנט אנדרו, ובבית הספר התיכון המערבי. מדונה הייתה ידועה בממוצע הציונים הגבוה שלה, והשיגה מוניטין בגלל התנהגותה הבלתי קונבנציונלית. היא ביצעה גלגלי עגלה ועמדה במדרגות בין השיעורים, התנדנדנדה על ידי הברכיים שלה מהשטיפות הקופים במהלך הפסקה, והרים את החצאית שלה במהלך השיעור כדי שהבנים יוכלו לראות את התחתונים שלה. אביה של מדונה לבש אותה בקבצי פסנת קלאסיים, אבל מאוחר יותר היא שכנע אותו לאפשר לה לקחת פחות שיעורי בלט. מדונה החלה לעבוד תחת שמו של כריסטופר פלין, המורה בלט
רקדנית גיבוי.