הסינדרום נקרא על שם הארי קליינפלטר, שעבד ב-1942 עם פולר אולברייט ו- E. C. רייפנשטיין בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס בבוסטון, מסצ'וסטס, ותאר אותו לראשונה באותה שנה. החשבון שנתן על ידי קליינפלטר נודע כסינדרום קליינפלטר, כי שמו הופיע לראשונה על המאמר שפורסם, ודיסגנזיית צינורות הזרע לא שימש עוד. בהתחשב בשמותם של כל שלושת החוקרים, הוא נקרא לפעמים גם קליינפלטר-רייפנשטיין-אלברייט. בשנת 1956 התגלה כי תסמונת קליינפלטר נובעת מכרומוזום נוסף. פלונקט ובר מצאו את כרומוטין המין בגוף הגרעין של תא הגופה. זה הבהר עוד יותר כ- XXYY בשנת 1959 על ידי ג'ון אלן אנדרסון וג'ון ג'ייקוב סטרונג. הדו"ח הראשון שפורסם על אדם עם קרומוטיפוס מערבי 47, נקרא על ידי פט
1959 (השנה)