השלים את המשפט הבא: פעיל דמוקרטי ותיק, ווילקי שינה את רישום המפלגה שלו לרפובליקני בסוף 1939. הוא לא התמודד בבחירות הראשונות לנשיאות ב-1940, אך הציב את עצמו כמבחן מקובל עבור כינוס תקוע. הוא חיפש תמיכה מהנציגים שלא מחויבים, בעוד שתומכיו - צעירים רבים - קידמו את מועמדותו בהתלהבות. כשהכוחות הגרמניים התקדמו
דרך מערב אירופה ב-1940, רפובליקנים רבים לא רצו למנות מבודד כמו תומאס אי. דואי, ופנו לווילקי, שהוגדר בסקירה השישית על סנטור אוהיו רוברט א. טאפט. תמיכתו של וילקי בסיוע לבריטניה הוציאה אותו כגורם מרכזי במירוץ שלו נגד רוזוולט, וילקי גם תמך בנשיא על טיוטה בזמן שלום. שניהם לקחו עמדות מבודדות יותר לקראת סוף המירוץ. רוזוולט זכה בכהונה שלישית חסרת תקדים, עם 38 מתוך 48 המדינות.