בינתיים, וולסקז שלח משלחת אחרת, בראשות פנפילו דה נרוואז, להתנגד לקורטס, שהגיע למקסיקו באפריל 1520 עם 1,100 גברים. קורטס השאיר 200 איש בטנוצ'טיטלאן ולקח את השאר להתעמת עם נרבאז, אותו הוא התגבר עליו, ושכנע את אנשיו להצטרף אליו. בטנוצ'טיטלאן אחד ממפקדיו של קורטס ביצע טבח במקדש הגדול, מה שגרם למרד מקומי. קורטס חזר במהירות, בניסיון לקבל את תמיכתו של מוקטזומה, אך הקיסר האצטקי נהרג, ככל הנראה על ידי נתיניו. הספרדים נמלטו לטלקסקלטק במהלך "הלילה העצוב", שם הם הצליחו להימלט בקושי בזמן שהשומרים האחוריים שלהם נרצחו. חלק גדול מהאוצר שנבזבז אבד במהלך בריחה זו. לאחר קרב באוטומבה הם הגיעו לטלאקסקלה, לאחר שאיבדו 870 איש. לאחר שהצליח בעזרת בעלי ברית ובתגבורת מקובה, קורטס כיתר את טנוצ'טיטלאן
ולקחת את שליטתה קואוטמוק באוגוסט 1521. כשהאימפריה האצטקית הסתיימה, הוא טען שהעיר שייכת לספרד, ושינה את שמה למקסיקו סיטי.