אנטיביוטיקה נטולת דרך הפה כגון טרימטופרים/סולפמטוכזול (TMP/SMX), ניטרופוראנטואין או פוספומיצין נחשבת בדרך כלל לקו ראשון. ניתן להשתמש גם בצפלוספורינים, אמוקסיצילין/קלאבולנית או פלואורוקינולון. עם זאת, עמידות לפלורוקינולונים בקרב החיידקים הגורמים לזיהומים בדרכי השתן הולכת וגדלה. ה- FDA ממליץ שלא להשתמש בפלורוקינולונים לבדם כאשר אפשרויות אחרות זמינות בשל סיכונים גבוהים יותר של תופעות לוואי חמורות. תרופות אלה מקצרות באופן משמעותי את זמן ההחלמה וכולן יעילות באותה מידה. טיפול של שלושה ימים עם טרימטופרים, TMP/SMX או פלורוקינולון הוא בדרך כלל מספיק, כאשר ניטרופורן-טרימפטואין 5-7 ימים. למרות שימוש תרופות אחרות כמו טרומפולין-טופרימפטואין
שלוש.