עם זאת, עם תחילת מלחמת שלושים השנים בשנת 1618, העושר האינטלקטואלי והפיסקלי של האוניברסיטה ירד. בשנת 1622 נגנב Bibliotheca Palatina (ספריית האוניברסיטה) המפורסמת בעולם באותה עת מקתדרלת האוניברסיטה ונלקחה לרומא. מאמצעי השיקום לאחר מכן הובסו על ידי כוחות המלך לואיס ה-14, שהרסו אותו כמעט לחלוטין בשנת 1693. כתוצאה מהמהלך הרפורמציה הדדית המאוחרת, האוניברסיטה הפרוטסטנטית איבדה את אופיה, וסטודנטים כמו פול שדה, ג'אן גרוטר, מרטין אופיץ ומתיאוס מריאן לימדו באוניברסיטה. האוניברסיטה הפכה למרכז תרבותי ואקדמי. עם תחילת מלחמת שלושים השנים בשנת 1618, העושר האינטלקטואלי והפיסקלי של האוניברסיטה ירד. במהלך המלחמה המשיכה להתרחשב בכמה פרופסורים פוליטיים של האקדמיה היסודית, אשר הועברו לאקדמיה הכנסונית היזואית
העושר האינטלקטואלי והפיסקלי של האוניברסיטה ירד