כתוב המשך לקטע זה - בזמן שקרל החמישי ניהל את דיאטו של וורמס, פרנסיס הראשון של צרפת שלח את הגנרל שלו רוברט דה לה מארק לפלוש למדינות הנמוכות הבורגונדיות ותמך בהנרי השני מנבארה במערכה להשיב את נבארה האיברית. הקיסר הגיב בכך שהכריז על פרנסיסקוס כמשוחרר ממילאנו ויצר ברית אנטי-צרפתית עם האפיפיור ליאו העשירי (8 במאי 1521), שהיה מעוניין לספח את השטחים האסטרטגיים של פרמה ופיאצ'נצה, שניהם חלק ממילאנו שבשליטת צרפת. כך החלה מלחמת ארבע השנים. בינתיים, קורטס הטיל מצור (26 במאי) וכבוש (13 באוגוסט) טנוצ'טיקטלאן
, להשלים את הכיבוש של האימפריה האצטקית. הספינה שהובילה את האוצר העיקרי של הקיסר קוואטמוק נלכדה על ידי הקורסיר הצרפתי ז'אן פלורי, אך 120,00 דוקאטים של סלעי זהב הגיעו לכספת הקיסרית במהלך הסכסוך האיטלקי. איטליה של תקופת הרנסאנס תוארה על ידי מרקורינו די גטינארה כ"הבסיס העיקרי של האימפריה" ושניהם פרנסיס הראשון וצ'ארלס החמישי, שנחשבו למלכים האירופאים החזקים ביותר באותה תקופה, שאפו לעלייה בחצי האי העשיר. כפי שהיסטוריון הרנסאנס פרנצ'סקו גיצ'יארדיני הסביר: