ב-29 באוגוסט 2008, מקיין חשף את מושלת אלסקה, שרה פיילין, כבחירתו המפתיעה לתומכת. מקיין היה רק המועמד השני של המפלגה העיקרית לנשיאות ארצות הברית (אחרי וולטר מונדל, שבחר בג'רלדין פררו) שבחר אישה כשותפה לנשיאות, והרפובליקני הראשון שעשה זאת. ב-3 בספטמבר 2008, מקיין ופיילין הפכו למועמדים לנשיאות ולסגן נשיאות של המפלגה הרפובליקנית בוועידה הלאומית הרפובליקנית של 2008
בסנט פול, מינסוטה. מקיין עלה לפני אובמה בסקרים לאומיים לאחר הוועידה, כאשר הבחירה של פיילין העצימה את הבוחרים הרפובליקנים המרכזיים, אשר בעבר חששו ממנו. עם זאת, על פי הודאה מאוחרת יותר של הקמפיין עצמו, ההפצה של פיילין לתקשורת הלאומית הלכה בצורה גרועה, ותגובות הבוחרים לפיילין גדלו יותר ויותר שליליות, במיוחד בקרב עצמאיים ובוחרים אחרים המודאגים לגבי הכישורים שלה.