כתוב המשך לפרק זה - החל מ-1493, כאשר הספרדים התיישבו על האי, ומ-5 באוגוסט 1498, סנטו דומינגו הפכה לעיר האירופית העתיקה ביותר באמריקה. ברתולומיאו קולומבוס ייסד את ההתנחלות וקרא לה לה נובה איזבלה, על שם התנחלות קודמת בצפון שנקראה על שם מלכת ספרד איזבלה הראשונה. בשנת 1495 היא נקראה מחדש "סנטו דומינגו", לכבוד סנט דומיניק. סנטו דומינגו הפכה להיות ידועה כ"שער הקריביים" והעיר הראשית בהספאניולה מעתה ואילך. משלחות שהובילו לפונס דה ליאון להתיישבות בפורטו ריקו, להתיישבות קובה על ידי דיאגו וולזקס דה קואלאר, לכבוש מקסיקו על ידי הרננדו קורטס
, וזיהוי האוקיינוס השקט של ואסקו נונז דה בלבואה שוגרו כולם מסנטו דומינגו.