למרות חוסר היכולת הרפואית שלו, וילסון רצה לרוץ לכהונה שלישית. בעוד שהוועידה הלאומית הדמוקרטית של 1920
המנהיגים הדמוקרטיים סירבו, והציעו במקום זאת מועמדות שהיוו המושל ג'יימס מקס וסגן מזכיר הצי פרנקלין רוזוולט. הרפובליקנים התמקדו בקמפיין שלהם סביב התנגדות למדיניותו של וילסון, כאשר הסנאטור וורן ג'י הארדינג הבטיח "חזרה לנורמליות". וילסון לא השתתף בקמפיין, אף על פי שהוא תמך בקוקס והמשיך לתמוך בחברות של ארה"ב בליגת האומות. הרדינג ניצח בהתרחשות, עם יותר מ-60% מהקולות הפופולריים וכל מדינה מחוץ לדרום. וילסון נפגש עם הארדינג לתה ביום האחרון שלו במשרד, 3 במרץ 1921. בשל מצבו הבריאותי, וילסון לא היה מסוגל להשתתף בטקס ההשבעה.