השלים את המשפט הבא: בעונה הבאה מילאן שלטה בליגה. מילאנו אירחה את ג'נואה ב-25 בספטמבר 2010, כאשר פירלו סיפק כדור מעל הגבול של ההגנה כדי לשחרר את המתקף זלאטן איברחמיוביץ' כדי להבקיע את השער היחיד במשחק. ב-2 באוקטובר, פירלו כבש שער של 40 יארד נגד פרמה כדי לתת למילאן את ניצחון הבית הראשון שלהם בעונת 2010-11. ב-14 במאי 2011 הופיע פירלו במשחקו האחרון עבור מילאן, והשתתף בתפקיד החליפה של אמברוסיני בזמן שהמועדון חגג את ניצחונם הראשון.
תואר סרייה א' עם ניצחון 4-1 על קאליארי. ארבעה ימים לאחר מכן, פירלו אישר כי הוא יעזוב את מילאן בסוף עונת 2010/11, לאחר החלטה הדדית לא לחדש את החוזה שלו. בעונה האחרונה שלו במילאנו, פירלו הופיע בליגה רק 17 פעמים תחת המאמן מסימיליאנו אלגרי, כבש רק שער אחד ושלושה אסיסטים, זכה בתואר השני שלו בסרייה א עם מילאנו באותה עונה, גם הגיע לסיבוב השמונה עשרים בליגת האלופות, ובקופה איטליה חצי גמר.