בחודש נובמבר 2004 הודיעה קלינטון כי היא תעמוד לכהונה שנייה בסנאט. קלינטון זכתה בקלות במועמדות הדמוקרטית על אף התנגדותו של פעיל האנטי-מלחמתי ג'ונתן טסיני. המועמדת המובילה הראשונית למועמדות הרפובליקנית, פרקליטת המחוז ווסטצ'סטר ג'נין פירו, נסוגה מהתחרות לאחר כמה חודשים של ביצועים גרועים של הקמפיין. היריבה הסופית של קלינטון בבחירות הכלליות הייתה המועמד הרפובליקני ג'ון ספנסר, ראש העיר לשעבר של יונקרס. קלינטון זכתה בבחירות ב-7 בנובמבר 2006, עם 67 אחוזים מהקולות לעומת 31 אחוזים של ספנסר, עם כל ארבעת המחוזות הששים ושתיים של ניו יורק. הקמפיין שלה הוציא 36 מיליון דולר לבחירתה מחדש, יותר מכל מועמד אחר לסנאט בבחירות של 2006. חלק מהדמוקרטים הביעו ביקורת על כך שהיא הוציאה יותר מדי כסף לקמפיין חד
שנת 2008