כתבי המשך לפרק זה - בתור נסיך השליט של ארצות הנמוכות הוא הפך את בריסל, ואת ארמון קודנברג בפרט, למגורים הראשיים שלו ובית המשפט: שם, הוא הכריז על מורשתו בשנת 1515 והודיע על התפטרותו בשנת 1555. כשליט ספרד הוא ירש את רכושו של הכתר אראגון בדרום איטליה, ואשר את הכיבושים של הכובשים הקסטיליאנים: הרנאן קורטס סיגר את האצטקים וכבש את אמריקה התיכונה לאחר נפילת טנוצ'טיטלן
, ופרנסיסקו פיזארו כבש את האינקה והרחיב את השלטון הקולוניאלי לדרום אמריקה בעקבות קרב קחמרקה. כקיסר הרומאי הקדוש הצליח להגן על שטחיו הגרמניים באוסטריה מפני העות'מאנים של סולימאן המפואר (מצור וינה) ועל שטחיו האיטלקים בדוכסות מילאנו מפני הצרפתים של פרנסיס הראשון (קרב פביה): כדי לממן את מלחמות העות'מאנים-הבסבורגים ואת מלחמות איטליה, האימפריה השתמשה במידה רבה בזהב וכסף שהגיעו מאמריקה. זרם זה של מתכות יקרות ערך, עם זאת, היה גם הגורם לאינפלציה נרחבת. צ'ארלס החמישי אישר גם את הקולוניזציה הגרמנית של אמריקה, ומימן את מסעו של החוקר מג'לאן מסביב לעולם. כשלא הצליח ליצור מלוכה אוניברסלית ולהתנגד לעלייה של הפרוטסטנטיות, צ'ארלס החמישי הודיע על התפטרותו. התפטרותו חילקה את השטחים שלו בין בנו פיליפ השני של ספרד, שלקח את השטחים הקולוניאליים, לבין אחיו פרדיננד של אוסטריה, בוהמיה והונגריה, שלקח את האימפריה הרומית הקדושה. הולנד האבסבורגית ודוכסות מילאנו המשיכו להיות חלק מהאימפריה הרומית הקדושה, אך גם נשארו באיחוד אישי עם מלך ספרד.