מאדונה נולדה להורים קתולים, מדונה לואיז (ניי פורטין) וסילביו אנתוני "טוני" סיקון, בעיר ביי, מישיגן, ב-16 באוגוסט 1958. הוריו של אביה היו מהגרים איטלקים מפאצ'נטרו, ואמה הייתה ממוצא צרפתי-קנדי. טוני עבד כמעצב מהנדס עבור קרייזלר וג'נרל מוטורס. מאחר שלמדונה היה אותו שם כמו לאמא שלה, בני המשפחה קראו לה "נני הקטנה". מדונה הגיבה מאוחר יותר על שמה, "איך יכולתי להיות משהו אחר מלבד מה שנקרא מדונה? הייתי או בסופו של דבר נזירה או זה". יש לה שני אחים מבוגרים, אנתוני ומרטין, ושלושה אחים צעירים, פאולה, כריסטופר, ו-Melanie. לאחר שהוכרזה בכנסייה הקתולית בשנת 1966, היא אימצה את עצמה בשם ורוניקה כשם אישור. היא גדלה בפרברים של דטרויט פונטייקון וטוניה סיקון, בעוד שאמה
אנתוני ומרטין