לאחר מסע הצלב השישי, פרדריק השני דחק מרד בראשות בנו הנרי בגרמניה ובמהרה פלש ללומברדיה עם צבא גדול. האפיפיור גרגוריוס התשיעי ניסה לעצור את הפלישה באמצעות דיפלומטיה אך נכשל. פרידריך הביס את הליגה הלומברדית בקרב קורטנובה וסירב לכל הסכם שלום עם כל אחת ממדינות גוולף. לאחר מכן הוא הטיל מצור על ברסיה אך נאלץ להרים אותו. לאחר מכן הוא הודח על ידי האפיפיור, ובתגובה גירש את הנזירים מלומברדיה והציב את בנו אנזו ככומר קיסרי באיטליה; הוא סיגר במהירות את רומניה, מרקה, הדוכסות של ספולטו וחלק ממדינת האפיפיור. בינתיים פרידריך צעד דרך טוסקנה בתקווה לכבוש את רומא, אך הוא נאלץ לסגת, ולקחת את העיר בנבנבנטו. אך במהרה העיר הג'יבלינית של פררה נפלה, ופרידריך שוב צעד לאיטליה, כבש את רוונה ופאנצה. האפיפיור קרא למועצה, אך צי של הקיסרים ופיזאנים הביס צי של האפיפיור, שהוביל קדנלים ומטופלים מגנואה, בקרב גיליו.
ואז פרידריך המשיך לצעוד לעבר רומא. עם זאת, האפיפיור גרגוריוס מת בקרוב ופרידריך, שראה את המלחמה מכוונת נגד הכנסייה ולא האפיפיור, משך את כוחותיו, משחרר שני קרדינלים מקפואה, אם כי פרידריך שוב צעד נגד רומא שוב ושוב לאורך 1242 ו 1243.