Cena tegi üllatusliku tagasipöördumise Royal Rumble'i võistluse viimaseks osalejana, võites selle ja traditsioonilise WrestleMania XXIV tiitli löögi, kaotades viimati Triple H. Selle asemel, et oodata WrestleManianiani, võitis tiitli löögi WWE meistri Randy Ortoni vastu 2008. aasta No Way Out'i võistluses, mille Cena võitis diskvalifitseerimisega ja seega ei saanud meistrivõistlust. Järgmisel ööl "Raw's" asetati Cena tagasi WrestleMania WWE meistrivõistlusele, võites Ortoni mitte-titelmängus, kus Triple H oli erikülaline kohtunik, muutes selle kolmekordse ähvarduse võitluseks kolme mehe vahel, mille ajal oli ta Ortoni poolt pinnatud. Backlash'is ei suutnud Cena tiitlit tagasi saada surmavas neljavõistlusvõistluses, kus ta oli kõrvaldatud Ortoni poolt. Selle mängu ajal elimineeris Cena JBL-i, uuendades oma vaenu 2005. aastast. Cena võitis JBL-i kohtumõistmise päeval.
Ja siis One Night Stand'is esimese vere lahingus. Cena ei suutnud ka WWE meistrivõistlust Triple H'lt Night of Champions'is tagasi võita. Hiljem võitis JBL Cena New Yorgi parkimiskohas The Great American Bash'is juulis, et lõpetada vaen. 4. augusti "Raw" episoodis sai Cena teist korda Maailma Meesmeesmeesmeesteks, tehes Batistaga koostööd, et võita Cody Rhodesi ja Ted DiBiase, kuid ei suutnud järgmisel nädalal endiste meistrite vastu meistrivõistlust säilitada. Cena kaotas SummerSlamis Batistalt. Peagi pärast seda nimetati Cena üheks neljast CM Punki World Heavyweight Championship'i võitjaks Championship Scramble'i matši Unforgiven'is, kuid ta asendati Rey Mysterio'ga pärast seda, kui ta kannatas SummerSlami matši ajal kaela kõõne, mis nõudis operatsiooni. Cena läbis eduka operatsiooni vigastuse parandamiseks.