Twiggs juhtis Mehhiko-Ameerika sõja ajal (1846-1848) okupatsiooniarmee brigaadi Palo Alto lahingus.
ja Resaca de la Palma. Ta edutati 1846. aastal brigadigeneraaliks ja juhtis diviisi Monterrey lahingus. Ta ühines Winfield Scotti ekspeditsiooniga, juhtides 2. regulaarset diviisi. Ta juhtis diviisi kõiki lahinguid Veracruzist kuni Mehhiko linna. Ta sai Chapultepeci rünnaku ajal haavata. Pärast Mehhiko linna langemist määrati ta Veracruzi sõjaväe kuberneriks. Brigaadier-generaal Twiggsile anti 2. märtsil 1849 kongressilt tseremoonialine mõõk. Ta oli 1847. aasta asteekide klubi algne liige, Mehhiko sõjas teeninud ohvitseride sõjaline ühiskond.