Kümme aastat hiljem, Mehhiko-Ameerika sõjas (1846-1848), tegid merejalaväelased oma kuulsa rünnaku Chapultepec'i paleele, mis vaatas üle Mehhiko linna, nende esimese suure ekspeditsiooni. Kuna marssimine Mehhiko linna oli pikk ja võib-olla võimatu ettevõtmine, maandus ühendvägi (mis sisaldas umbes 200 merejalaväelast) kindralmajor Winfield Scotti juhtimisel
Lõuna-Veracruz 9. märtsil 1847 ja vallutas linna 29. märtsil. Sealt võitlesid nad oma teed Mehhiko linna ja alustasid oma rünnakut 13. septembril. Merejalaväelastele anti ülesanne puhastada Chapultepeki loss, "Montezuma saalid", kus nad lõikasid maha Mehhiko värvid ja tõstsid üles Ameerika Ühendriikide lipu. Kõrge suremus ohvitseride ja allohvitseride seas on mälestatud kleidi vormis "verejooned", samuti rida "Montezuma saalidest" merejalaväe hümnis. Hiljem paigutati paleesse merejalaväelased ja kapten Jacob Zeilin, tulevane komandant, sai sõjaväe kuberneriks. Merejalaväelased teenisid ka osana mereväe Mehhiko blokaadist, mis edukalt takistas välismaiste relvade ja laskemoona jõudmist Mehhiko jõudude juurde, ja osana California pataljonist major Archibald H. Gillespie juhtimisel; võitlused hõlmasid Monterey, Los Angelese, Dominguez Rancho, San Pasquali, Rio San Gabrieli, La Mesa ja 2. Tabasco lahinguid. Teiste lahingute hulka kuulusid 1., 2. ja 3. Tuxpan, La Paz vallutamine, La Paz, Mulege kaitsmine ning San José del Cabo vallutamine ja kaitsmine.