Kui Pickering 1921. aastal pensionile läks, sai HCO direktoriks Harlow Shapley (peamine osaleja nn "Suures arutelus"
" (1920). Selle vaatluskeskuse ajastu kuulutas Cecelia Payne-Gaposchkini töö, kes sai esimeseks naiseks, kes teenis Radcliffe College'ist astronoomia doktorikraadi (väike jalutuskäik vaatluskeskusest). Payne-Gapochkini 1925. aasta väitekirjas väideti, et tähed koosnevad peamiselt vesinikust ja heeliumist, mis oli tol ajal naeruväärne idee. Shapley ametiaja ja CfA moodustumise vahel oli observatooriumi juhiks Donald H. Menzel ja seejärel Leo Goldberg, kes mõlemad hoidsid laialdaselt tunnustatud programme päikese ja tähtede astrofüüsikas. Menzel mängis olulist rolli, julgustades Smithsoniani astrofüüsikalist observatooriumi kolima Cambridge'i ja tegema tihedamat koostööd HCO-ga.