Wilson püüdis luua tihedamaid suhteid Ladina-Ameerikaga ja lootis luua üle-Ameerika organisatsiooni, et lahendada rahvusvahelisi vaidlusi. Ta oli ka läbirääkinud Kolumbiaga lepingu, mis oleks maksnud sellele riigile hüvitist USA rolli eest Panama lahkumises, kuid senat lükas selle lepingu tagasi. Kuid Wilson sekkus sageli Ladina-Ameerika asjadesse, öeldes 1913. aastal: "Ma hakkan õpetama Lõuna-Ameerika vabariike valima häid mehi". Dominikaani Vabariik oli olnud de facto Ameerika protektoraat alates Roosevelti presidendiks olemisest, kuid kannatas ebastabiilsuse all. 1916. aastal saatis Wilson saare okupeerimiseks väed ja sõdurid jäid sinna kuni 1924. aastani. 1915. aastal sekkusid USA
Haiti okupatsioon kestis kuni 1919. aastani. Wilson andis ka loa sõjaväe sekkumiseks Kuubasse, Panamasse ja Hondurasse. 1914. aasta Bryan-Chamorro leping muutis Nicaraguast teise de facto protektoraadi ja USA paigutas seal sõdureid kogu Wilsoni presidendiks olemise ajal.