Wood oli kuni 1898. aastani president Grover Clevelandi ja William McKinley isiklik arst. Valge Maja teenistuse ajal arendas Wood sõpruse Theodore Rooseveltiga, kes oli siis mereväe ase-sekretär. Hispaania-Ameerika sõja puhkemisel korraldasid Wood ja Roosevelt 1. vabatahtliku ratsaväe rügemendi, mida tuntakse rahva seas kui Rough Riders. Wood juhtis rügementi edukalt 24. juunil 1898 Las Guasimas'i lahingus. Kui brigaadi komandör Samuel B. M. Young jäi haigeks, sai Wood edutamise vabatahtlike brigadiigeneralisse. Ta võttis üle 2. brigaadi, ratsaväe diviisi, 5. armee korpuse (mille hulka kuulusid ka Rough Riders) juhtimise ja juhtis brigaadi kuulsale 1. juuli 1898. aasta võidule Kettle Hillis ja
San Juan Heights.