Núñez kutsuti esmakordselt esmatähtsatesse liikidesse 19. augustil 2010 pärast seda, kui Lance Berkman oli 15-päevase invaliidsuse nimekirja lisatud. Núñez debüteeris samal päeval, asendades Jeterit seitsmendas inningis ja tehes oma ainsas mängus fauli. Núñez sai mänguaega Jeteri ja tollal vigastatud Alex Rodriguezi asendajana. 21. augustil registreeris Núñez oma esimese suurte liigide löögi, üksiku RBI-ga paremale väljale. Núñez lõi oma esimese karjääri hoomruuni Chicago White Soxi vastu 28. augustil 2010. Ta varastas ka oma esimese karjääri baasi samal päeval. 30 Yankees'i mängus lõi Núñez.280, ühe kodurünniga, seitsme RBIs'iga ja tegi 12 jooksu. Kui Mark Teixeira sai vigastuse 2010. aasta American League Championship Series'i ajal
, Yankees asendas ta oma postseason nimekirja Núñez. Pärast hooaega hindas "Baseball America" teda kaheksandaks parimaks väljavaadeks Yankees'i organisatsioonis, nimetades ta samal ajal Yankees'i organisatsioonis "Parim kaitsev sisekaitse" ja "Parim sisekaitse".