Kasvav India rahulolematus kolooniavalitsuse vastu põhjustas suure mässu.
Túpac Amaru II. See haritud, hispaania keelt kõnelev indiaanlane, kes oli sündinud José Gabriel Condorcanquiks, võttis oma esivanema Túpac Amaru nime. 1770-ndatel aastatel hakkas ta vihastama "corregidores de indios" poolt indiaanlaste karmi kohtlemise pärast. 1780. aasta novembris võtsid Túpac Amaru II ja tema järelkäijad kinni ja hukkasid eriti julma "corregidori de indios". Kuigi Túpac Amaru II rõhutas, et tema liikumine oli reformistlik ja ei püüdnud Hispaania valitsust kukutada, hõlmasid tema nõudmised autonoomset piirkonda põliselanikele. Ülestõus muutus ruttu täiskasvanud ülestõusuks. Umbes 60 000 indiaanlast Peruus ja Boliivia Andides toetasid seda üritust. Pärast mõningaid esialgsed võidud, sealhulgas Hispaania 1200-mehelise sõjaväe alistamist, võeti Túpac Amaru II 1781. aasta mais vangi ja tapeti; sellegipoolest jätkus mäss, peamiselt Ülem-Perus. Seal oli Túpac Amaru II toetaja, indiaanlaste pealik Tomás Catari, juhtinud 1780. aasta alguses Potosí ülestõusu. Catari tapeti hispaanlaste poolt kuu aega enne Túpac Amaru II surma. Teist suurt mässu juhtis Julián Apaza, sekston, kes võttis kahe mässulise märtrite nimed, nimetades ennast Túpac Catari (ka kirjutatud Katari). Ta piiras La Paz'i üle 100 päeva. Hispaaniale ei õnnestunud alla suruda kõiki mässu enne 1783. aastat ning seejärel hakkasid nad hukkama tuhandeid indiaanlasi.