De Sisti mängis oma klubi karjääri ajal kaks korda oma kodulinna klubi AS Roma (1960-1965, 1974-1979) ja ACF Fiorentina (1965-1974) eest, võites mõlema klubiga mitu kodumaist ja rahvusvahelist tiitlit. Ta tegi oma debüüdi Serie A-s Romaga Udineese vastu 2:1 võõrumängus 12. veebruaril 1961, kus ta jälgis meeskonna tähtmängijat ja mentor Juan Alberto Schiaffinot oma esimesel klubis. Ta nautis oma kõige edukamat perioodi Fiorentinas, mis hõlmas liiga tiitlit 1969. aastal.
, klubi teine üldine, enne tagasi pöördumist Roma 1974. Ta võitis Coppa Italia mõlema klubiga 1964. ja 1966. aastal.