Suleiman I laienemise poliitika kogu Vahemere basseinis peatati siiski 1565. aastal Maltal. Suvepikkuse piiramise ajal, mida hiljem nimetati Malta piiramiseks, võitlesid umbes 50 000 Osmani vägi Püha Johannese rüütlite ja 6000-meelse Malta garnisoni vastu. Malta kangekaelne vastupanu viis piiramise septembris lõpetamiseni. Ebaõnnestunud piiramine (türklased suutsid vallutada Gozo saare koos Malta peasaarel asuva Fort Saint Elmoga, kuid ebaõnnestusid mujal ja taganesid) oli teine ja viimane kaotus, mida koges Suleiman Suurepärane pärast sarnaselt ebaõnnestunud esimest Osmanite piiramist Viini.
aastal 1529. Suleiman I suri 1566. aastal Szigetvári piiramise ajal oma telgis. Lepanto lahing 1571. aastal (mis oli põhjustatud Veneetsia kontrolli all oleva Küprose Osmanite vallutamisest 1570. aastal) oli veel üks suur tagasilöök Osmanite mereväe ülemvõimule Vahemerel, vaatamata sellele, et sama suur Osmanite laevastik ehitati lühikese aja jooksul ja Tuneesia taastati Hispaanialt 1574. aastal.