Andy Murray alustas 2016. aasta hooaega mängides
Hopman Cup, paaritub jälle Heather Watsoniga. Siiski lõpetasid nad oma rühmas teisena. Murray mängis oma esimest turniiri 2016. aastal Austraalia avatud turniiril, kus ta püüdis võita oma esimese tiitli pärast nelja teise koha saavutamist. Ta jõudis oma viienda Australian Open'i finaali, kuid kaotas finaalis vormis Novak Djokovic'ile otseses seetis. Ta sai teiseks meheks avatud ajastu jooksul (pärast Ivan Lendlit), kes kaotas ühes turniiris viis Grand Slami finaali ja ainus, kes ei võitnud tiitlit. Seejärel mängis Murray Davis Cupis, võites Taro Danieli sirgsetes settides ja Kei Nishikori viies setis. Seejärel võistles Murray Indian Wellsi Masters'is ja Miami Open'is, kuid kaotas mõlemas turniiris Federico Delbonise ja Grigor Dimitrovi vastu kolmandas voorus. Murray alustas oma savist hooaega Monte-Carlo Rolex Masters'is, kaotades poolfinaalis tulevase meistri Rafael Nadal'ile, vaatamata sellele, et võitis esimese seedi. Seejärel mängis Murray Mutua Madrid Openis 2. turniiril ja kaitses meistrit, kuid kaotas finaalis veel kord 1. turniiril Djokovicile kolmes setis. Ta võitis oma esimese hooaja tiitli Rooma meistrite turniiril, võites Djokovicit viimast korda, kui ta võitis serblast finaalis. Seejärel läks Murray Prantsuse avatud turniirile, kus ta sai esimeseks Briti meesmängijaks alates 1937. aasta Bunny Austinist, kes jõudis Prantsuse avatud turniiri finaali. Ta ei suutnud võita oma esimest French Open'i finaali, kaotades Djokovic'ile neljas seetis.