1499. aastal alustas Prantsusmaa Louis XII Teise Itaalia sõja, tungides Lombardiasse ja vallutades Milano hertsogkonna. Seejärel jõudis ta kokkuleppele Hispaania Ferdinand I-ga, et Napol jagada. Aastaks 1502 olid Prantsuse ja Hispaania ühendväed vallutanud kuningriigi; erimeelsused jagamise tingimuste üle viisid Louis'i ja Ferdinandi vahel sõtta. Aastaks 1503 oli Ludwig alistunud Cerignola lahingus.
Garigliano lahingus, oli sunnitud Napolist taganema, mis jäi Hispaania asevalitseja Gonzalo Fernández de Córdoba kontrolli alla. Samal ajal püüdis paavst Aleksander VI Cesare Borgia jõupingutuste kaudu Romagna'st välja raiuda Borgia riigi.