Pärast 2013. aasta valimisi, mille tulemused olid ebavõrdsed, ja pärast parteijuhtide vahelisi läbirääkimisi andis president Giorgio Napolitano Lettale ülesande moodustada rahvusliku ühtsuse valitsus, mis koosneb tema enda PD-st, paremtsentristlikust vabaduse rahvast (PdL) ja kesksest kodanikuvalikust, et leevendada majandus- ja sotsiaalkriisi, mis Itaaliat suure majanduslanguse tagajärjel ületab. Pärast osapoolte vahelist kokkulepet andis Letta tagasi PD asesekretäri ja nimetati Itaalia peaministriks 28. aprillil 2013. Tema valitsus püüdis edendada majanduse taastumist, tagades Euroopa Liidu rahastamislepingu, et leevendada noorte tööpuudust, ning kaotades ka poliitiliste parteide riikliku rahastamise, mida peeti Itaalia poliitilise poliitika veekogu hetkeks, mis oli aastaid sõltuv avalikest fondidest. Letta kohtas ka Euroopa rändekriisi varaseid etappe, sealhulgas surmavaimat laevaõnnetust.
Vastavalt sellele rakendas Letta operatsiooni Mare Nostrum, et patrullida merepiire ja päästa rändeliikmeid.