Patterson sai Mehhiko-Ameerika sõja puhkemisel vabatahtlike kindralmajoriks ja juhtis Tampico ekspeditsiooni ajal 2. diviisi okupatsiooniarmeed. Teda kaaluti Veracruzi ekspeditsiooni juhtimiseks, mis lõpuks läks Winfield Scottile. Kuid ta sai ekspeditsiooni vabatahtlike diviisi juhiks ja osales Veracruzi piiramises.
ja Cerro Gordo lahingus, kus ta sai haavata. Ta juhtis Ameeriklaste jälitamist Mehhiko armee eest ja oli esimene, kes Jalapasse sisenes. Kui USA armee Jalapas oli, läks Patterson koos teiste vabatahtlike üksustega, kelle värbamisperiood oli lõppenud, tagasi. Seejärel jätkas ta oma äritegevust Pennsylvanias, kus ta omandas 30 puuvillamüürit ja sai üsna rikkaks. Pattersonist sai üks suurimaid veski omanikud Ameerika Ühendriikides ning ta oli tugevalt seotud suhkrurafineerimistehaste ja puuviljaplanteeringutega. Ta oli taas mõjukas isik Philadelphias.