Grant treenis liidu sõjaväelasi ja sai 1861. aasta juunis kolonelli astme. Maj. Gen. John C. Frémont, kes nägi Grantis "raudset tahet" võita, nimetas Granti Kairo piirkonna komandöriks. Grant sai kuulsaks pärast Fort Donelson'i vallutamist 1862. aasta veebruaris ja president Abraham Lincoln edendas teda kindralmajoriks. Pärast mitmeid otsustavaid, kuid kulukaid lahinguid ja võidusid Shilo's
1864. aastal tõstis president Lincoln Granti generalleitnantiks ja andis talle juhtimise kõikidele liidu armeedele. Grant võitis Robert E. Lee'd pärast veel ühte rida kulukaid lahinguid Overland Campaignis, Petersburgis ja Appomattoxis. Pärast kodusõda sai Grant 1866. aastal sõjaväe kindraliks ja teenis kuni 1869. aastani. Granti populaarsus liidu sõjas kindraalina võimaldas tal valida kaks ametiaega Ameerika Ühendriikide 18. presidendiks.