Alonso allkirjastas lepingu Alpine F1 meeskonnaga koos Esteban Oconiga, Renault muutis meeskonna uue nime all. Valmistades oma Formula 1 tagasitulekuks, sooritas Alonso nelja katsetamise päeva, sõites Renault R.S.18-ga, ja oli 2020. aasta hooaja järel Renault R.S.20-ga Renault'i noorte sõitjate testide ajalugu. Alpine'i esimese võistluse ajal oli Alonso sunnitud taganema pärast seda, kui plastikulõhjed tungisid ta pidurite kanali. 2021. aasta Emilia Romagna Grand Prix
Ta lõpetas P11 pärast kvalifikatsiooni P15, meeskonnakaaslane Ocon lõpetas P10 ees, kuid mõlemad tõusid ühe positsiooni peale Kimi Räikkönen'i karistust, andes Alonso'le oma esimesed hooajalised punktid. 2021. aasta Ungari Grand Prix's juhtis Alonso ajutiselt võistlust, enne kui ta seisis ja kukkus Lewis Hamiltoni ees neljandaks. Meeskonnaliige Ocon ütles, et Alonso kaitse Hamiltoni vastu võimaldas tal saavutada oma esimese võidu. 2021. aasta augustis kasutas Alonso võimalust pikendada oma lepingut hooaja jooksul.