Thant teatas 1966. aastal, et ta ei kandideeri teiseks ametiajaks, kuid nõustus, kui julgeolekunõukogu kinnitas talle, et ta ei ole "tõstetud kirjutaja". 2. detsembril 1966 nimetas ÜRO Peaassamblee ÜRO Julgeolekunõukogu ühehäälsel soovitusel Thanti ametiajaks, mis lõpeb 31. detsembril 1971. Oma teise ametiaja jooksul vaatas ta üle kümnete uute Aasia ja Aafrika riikide ühinemise ÜRO-sse ning oli Lõuna-Aafrika apartheidi range vastane. Ta asutas ka palju ÜRO arengueeskirju ja keskkonnakaitseasutusi, fondid ja programmid, sealhulgas ÜRO Arenguprogrammi (UNDP), ÜRO ülikooli, ÜRO kaubandus- ja arengukonverentsi, ÜRO koolitus- ja teadusinstituudi (UNITAR) ning ÜRO keskkonnaprogrammi. Kuuepäevane sõda araabia riikide ja Iisraeli vahel, Praha kevad ja järgnev Nõukogude sissetung Tšehhoslovakkiasse ning India-Pakistani sõda
1971. aasta sündmused, mis viisid Bangladeshisse, toimusid tema peasekretäri ametiajal.