Harding alustas oma nelja-aastast senatööritööd poliitilise tundmatusena; ta lõpetas need ühena Ohio Vabariikliku Partei kõige populaarsematest tegelastest. Ta näis alati rahulik ja alandlik, omadused, mis aitasid tal meeldida teiste vabariiklaste ees, isegi kui ta oma poliitilises tõusmes neist möödus. Seadusandlikud juhid pöördusid tema poole keeruliste probleemide lahendamiseks. Sel ajal oli tavaline, et Ohio osariigi senaatorid teenisid ainult ühe ametiaja, kuid Harding sai 1901. aastal uue ametiaja. Pärast McKinley mõrva
septembris (ta järgnes asepresidendile Theodore Rooseveltile), kaotati Ohios ajutiselt suur osa poliitilise isu. Novembris võitis Harding teise ametiaja, rohkem kui kahekordistades oma võidu marginaali 3563 hääle.