13. ja 14. sajandil võistlesid Makedooniat Bütsantsi impeerium, Epiruse despotaat, Tessaalia valitsejad ja Bulgaaria impeerium, kuid sagedane piirivahetus ei põhjustanud olulisi rahvastiku muutusi. Aastal 1338 vallutas seda Serbia impeerium, kuid pärast Maritsa lahingut
1371. aastal tunnistas enamik Makedoonia serblastest Osmanite ülemvõimu. Pärast Skopje vallutamist osmani türklaste poolt aastal 1392 liideti enamik Makedooniast ametlikult Osmani impeeriumi.