Kirjutage selle lõigu kohta jätkamine - Lähedane tutvumine selle piirkonna slaavi elementidega viis kaks venda Thessalonikist, pühad Cyril ja Methodius, välja, et pöörata slaavid kristlusesse. Pärast Basileios II kampaaniaid läks kogu Makedoonia tagasi Bütsantsi riigile. Pärast neljandat ristisõda (1203-1204) loodi piirkonnas lühiajaline ristisõdurite kuningriik, Thessaloniki kuningriik. Selle alistas Kreeka Epeiri despoodi kaasasutaja Theodoros Komnenos Doukas aastal 1224, kui Kreeka Makedoonia ja Thessaloniki linn olid lühiajalise Thessaloniki impeeriumi südames. Hiljem tagasi restaureeritud Bütsantsi impeeriumi, Kreeka Makedoonia jäi Bütsantsi käes kuni 1340. aastani, kui kogu Makedoonia (välja arvatud Thessaloniki ja võib-olla Veria) vallutas Serbia valitseja Stefan Dušan. Pärast Maritsa lahingut
(1371) taastati Bütsantsi valitsus idaosas, sealhulgas Serres. 1380-ndatel aastatel vallutasid piirkonna järk-järgult edenevad osmanid, Serres püsis vastu kuni 1383. aastani ja Thessaloniki kuni 1387. aastani. Pärast lühikest Bütsantsi vaheaega aastal 1403-1430 (viimase seitsme aasta jooksul, mil linn anti üle veneetslastele), läksid Thessaloniki ja selle vahetu ümbrus tagasi osmanlaste kätte.