4. novembril 1979 võeti 52 Ameerika diplomaati ja kodanikku pantvangis Iraani üliõpilasrühma poolt Teherani USA saatkonnas. Pärast seda, kui Cyrus Vance'i tagasiastumist jäeti pantvangide läbirääkimiste vahele, pöördus Muskie Ühinenud Rahvaste Organisatsiooni (ÜRO) ja Iraani valitsuse poole, et pantvangid vabastada, kuid vähe edu. Juba kuue kuu pärast pantvangikriisi algust oli ta sunnitud diplomaatilise lahenduse leidma. Enne tema ametisse astumist põhjustas Delta Force'i operatsioon Eagle Claw mitme sõduri surma, jättes sõjaväelise sekkumise tundlikuks tegutsemisviisiks Ameerika avalikkusele. Ta sõlmis diplomaatilised sidemed Iraani valitsusega ja püüdis pantvangid vabastada, kuid alguses ei õnnestunud. 15. jaanuaril, kui Muskie lendas Maine'i senati augustas kõnelema, helistas president Carter talle, kui tema lennuk maandus Andrews'i õhujõudude baasi. Carter hoiatas teda, et tema ase-sekretär Warren Christopheri juhitud läbirääkimistel oli võimalik läbimurre. Pärast läbirääkimiste ebaõnnestumist andis Muskie välisministeeriumile juhise jätkata pantvangide vabastamise kokkuleppe taotlemist. 20. jaanuaril, Ronald Reagani ametisse astumise päeval
Viiskümmend kaks pantvangi anti üle USA ametivõimudele, lahendus, mis oli Muskie ja kogu Carter'i administratsiooni ees 444 päeva vältinud ja aidanud kaasa Carter'i kaotusele.