Ta kaotas lõpuks oma tiitli 1985. aastal Garry Kasparovi vastu, kelle agressiivne taktikaline stiil oli karm kontrast Karpov'i positsioonilisele stiilile. Nad kaks võitlesid viis uskumatult tihedat maailmameistrivõistlust, maailmameistrivõistlus 1984 (vaidlusalune lõpetati tulemusteta, Karpov oli ees +5 −3 = 40), maailmameistrivõistlus 1985
(kus Kasparov võitis tiitli, 13<unk>11), 1986. aasta maailmameistrivõistlused (vastupidi Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2), 1987. aasta maailmameistrivõistlused (võistlused olid võrdsed, 12<unk>12, Kasparov säilitas tiitli) ja 1990. aasta maailmameistrivõistlused (kas Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2).