19. juunil 2012 nimetati Di Francesco Serie B klubi Sassuolo peatreeneriks. 2012.-2013. aasta hooaja lõpus juhtis ta Sassuolo Serie B meistrivõistlustesse ja edutamisse tippliigisse. Ta vallandati 28. jaanuaril 2014 pärast halbu tulemusi, kuid ta nimetati ametisse uuesti 3. märtsil 2014, kuna tulemused ei paranenud tema puudumisel. Alates 2014. aasta märtsist on tulemused paranenud ja Di Francesco õnnestus päästa Sassuolo langemisest tänu positiivsetele tulemustele (13 punkti hooaja viimases seitsmes mängus). 2014. aasta juunis teatati, et Di Francesco on allkirjastanud lepingu pikendamise, mis hoiab teda Sassuologa kuni 2016. aasta juunini. 2016. aasta aprillis pikendas ta uuesti oma lepingut, mis kestis kuni 2019. aasta juunini. Sassuolo lõpetas 2015. ja 2016. aasta Serie A
hooajal kuuendal kohal, kinnitades koha kolmandas kvalifikatsiooni voorus 2016-17 UEFA Europa League. Järgmisel hooajal jõudis Sassuolo Di Francesco juhtimisel Euroopa Liiga play-off'ile ja lõpuks kinnitas koha Euroopa Liiga rühmade etapis.