Ta kaotas lõpuks oma tiitli 1985. aastal Garry Kasparovi vastu, kelle agressiivne taktikaline stiil oli karm kontrast Karpov'i positsioonilisele stiilile. Nad kaks võitlesid viis uskumatult tihedat maailmameistrivõistlust, maailmameistrivõistlus 1984 (vaidlusväärselt lõpetatud tulemusteta, Karpov oli ees +5 −3 =40), maailmameistrivõistlus 1985 (kus Kasparov võitis tiitli, 13<unk>11), maailmameistrivõistlus 1986 (väga vähesel määral Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2), maailmameistrivõistlus 1987
(võrdlus 12<unk>12, Kasparov säilitas tiitli) ja 1990. aasta maailmameistrivõistlused (kasulikult kas Kasparov 121⁄2<unk>111⁄2).