2007. aasta detsembris alustas Witherspoon koostööd Vince Vaughniga, filmites puhkusekomöödia Four Christmases, lugu paarist, kes peab veetma oma jõulupäeva, püüdes külastada kõiki nelja oma lahutatud vanemat. Film ilmus 17. novembril 2008. aastal. Vaatamata kriitikute kritiseerimisele sai filmist box office'i edu, teenides üle 120 miljoni dollari kodumaal ja 157 miljoni dollari kogu maailmas. 2009. aastal andis Witherspoon hääle Susan Murphy'le, DreamWorks'i arvutipõhise animatsioonifilmis "Monsters vs. Aliens", mis ilmus 2009. aasta märtsis, muutudes tema suurimaks hitiks sel ajal. Ta oli ka kaasprodutseerija Legally Blonde spin-off Legally Blondes, starring Milly ja Becky Rosso.
2008. aasta november