Pärast Prantsuse kaotust Pavias 1525. aastal, mis jättis Charles V Hispaania keiserlikud väed Itaalias domineerivaks, ühines Francesco koos Veneetsia, paavsti Firenze ja prantslastega Cognaci liiduga keisri vastu. See viis kiiresti tema enda väljaajamisele Milanost keiserlike jõudude poolt, kuid ta suutis säilitada kontrolli erinevate teiste hertsogkonna linnade üle ja taastati taas Milanosse ise Cambrais sõlmitud rahu 1529. aastal.
1525 aasta