2008. aasta jaanuaris toetas McCaskill oma kampaanias senatori Barack Obamat.
Demokraatide poolt presidendikandidaadi kandideerimiseks, muutes ta üheks esimeseks senaatoriks, kes seda tegi. Ta oli üks kõige nähtavamaid nägusid tema kampaanias ja tema toetus oli otsustav Obama kitsas võit Missouri esmavalimistel veebruaris 2008. Ta on kiitnud oma tütart Maddie, kes veenis teda avalikult Obamat toetama. Teda mainiti sageli kui võimalikku asepresidendi kandidaati Obamaks, kuid teda ei kaalunud tõsiselt. Ta kõneles 2008. aasta augustis Demokraatliku Rahvusliku Konventsiooni avapäeval.