Teine hooaeg algab kaheksa tundi pärast põgenemist, keskendudes peamiselt kaheksa põgenikule. Serialide looja Paul Scheuring kirjeldab teist hooaega kui "The Fugitive times eight" ja võrdleb seda "The Great Escape'i teise poolega". Põgenikud jagunevad ja reisivad asukohtades üle kogu riigi, kus ametiasutused on nende taga, kui nad igaüks oma individuaalseid eesmärke järgivad. Brad Bellick vallandatakse vanglast, kus ta töötas peamagina ja jälitab vangid ise auhinnaraha pärast. Mitmed põgenikud taasühinedavad, et leida suur rahavarustus, mille ammu mattis teine Fox River'i vang, Charles Westmoreland. Föderaalagent Alexander Mahone on määratud kaheksa põgenikku üles otsima ja tabama, kuid selgus, et ta töötab The Company'i heaks, mis tahab kaheksa meest surma.
Pool