San Francisco asutati 29. juunil 1776. aastal, kui Hispaania kolonistid asutasid paar kilomeetrit eemal Golden Gate'i juures San Francisco presidio ja San Francisco de Asís missiooni, mis mõlemad on nime saanud Franciscus Assisi järgi. 1849. aasta California kuldkiirus tõi kaasa kiire kasvu, muutes selle tol ajal Lääne-ranniku suurimaks linnaks. San Francisco sai 1856. aastal konsolideeritud linn-krahvkonnaks. San Francisco staatus Lääneranniku suurima linnana saavutas tipptaseme aastatel 1870-1900, kui umbes 25% California elanikkonnast elas linnas. Pärast seda, kui kolme neljandikku linnast hävitas 1906. aasta maavärin ja tulekahju,
San Francisco ehitati kiiresti üles ja üheksa aastat hiljem korraldati Panama-Vaikse ookeani rahvusvaheline näitus. Teise maailmasõja ajal oli San Francisco suur sadam sõjaväelastele, kes sõitsid Vaikse ookeani teatrile. Seejärel sai sellest 1945. aastal Ühinenud Rahvaste Organisatsiooni asukoht. Pärast sõda tõid tagasi sõdurid, märkimisväärne sisseränne, liberaliseeriv suhtumine, koos "beatnik" ja "hippie" vastakultuuride tõusuga, seksuaalrevolutsioon, rahuliikumine, mis kasvas Ameerika Ühendriikide osalemise vastu Vietnami sõjas, ja muud tegurid viisid armastuse suve ja gei-õiguste liikumiseni, mis kinnitasid San Francisco liberaalse aktivismi keskusena Ameerika Ühendriikides. Poliitiliselt hääletab linn tugevalt liberaalse Demokraatliku Partei poolt.