Pikaajaline demokraatlik aktivist Willkie muutis oma partei registreerimise vabariiklaseks 1939. aasta lõpus. Ta ei kandideerinud 1940. aasta presidendi eelvalimistel, kuid seadis end vastuvõetava valikuga surnuks jäänud konventsioonis. Ta otsis toetust pühendumata delegatidelt, samas kui tema toetajad - paljud noored - toetasid entusiastlikult tema kandidatuuri. Kui Saksa väed arenesid läbi Lääne-Euroopa,
1940. aastal ei soovinud paljud vabariiklased nomineerida isoleerijat nagu Thomas E. Dewey ja pöördusid Willkie poole, kes nomineeriti kuuendal hääletusel Ohio senaatori Robert A. Tafti üle. Willkie toetus abi andmisele Suurbritanniale eemaldas selle kui peamise teguri oma võistlusel Roosevelti vastu ja Willkie toetas ka presidendi rahuaegse eelnõu kohta. Mõlemad mehed võtsid isolatsionistlikuma positsiooni võistluse lõpu suunas. Roosevelt võitis enneolematu kolmanda ametiaja, võites 38 48st osariigist.