F-105 oli üks peamisi rünnakulennukeid Vietnami sõjas; üle 20 000 Thunderchief'i õhusõidukit lendati, 382 lennukit kaotas, sealhulgas 62 (mittes lahinguvälist) kaotust (833 toodetud). Kuigi väiksemad ja kergemad kui USA MiG-105 võitlejad, anti F-105'ile krediit 27.50 tuumarünnaku eest.
kõrge kiirusel ja madalal kõrgusel läbi tungimine, mis kannab sisemiselt ühte tuumarelva