Peamine sündmus varases Hispaania koloniseerimises, mis oli siiani toonud väikest tulu, oli Hispaania vallutus asteekide impeeriumi (1519-1521). Seda juhtis Hernán Cortés ja see sai võimalikuks, kui ta kindlustas põliselanike liitlused asteekide vaenlastega, mobiliseerides tuhandeid sõdalasi astekide vastu oma poliitilistel põhjustel. Asteekide pealinna Tenochtitlanist sai Mexico City, "Uue Hispaania" pealinna. Tenochtitlani piiramise ajal hukkus hinnanguliselt üle 240 000 azteki
, 100 000 lahingus, samas kui 500 000 hispaanlastest, kes võitsid, surid. Teine suur vallutus oli Francisco Pizarro juhitud Inka impeeriumi (1531-1535).