Pärast keemiarünnakut Ghoutas 2013. aasta augustis Süüria kodusõja ajal ütles Manchin: "Pole kahtlust, et rünnak toimus ja pole kahtlust, et see toimus Assadi režiimi ajal. Ei ole selge, kas Assad ise andis käsu. Seda pole tõestatud". Ta oli vastu igasugustele rünnakutele Süüria valitsuse vastu. Selle asemel esitas ta koos senaator Heidi Heitkampiga (D-ND) ühisresolutsiooni, milles palutakse, et president Obama leiaks Süüria suhtes pikaajalise strateegia ja töötaks diplomaatiliselt, et tagada Süüria keemiarelvade hävitamine. 16. septembril 2014 teatas Manchin, et ta hääletab võimaliku senati resolutsiooni vastu, millega relvastatakse Süüria opositsiooni võitlejaid. Lõppkokkuvõttes kasutatakse enamikku relvast, mida me anname inimestele, meie vastu. Enamik inimesi, keda me treenime, pöörduvad meie vastu", ütles ta. Ta viitas plaanidele, mis kutsuvad Süüriasse maismaast sõdureid, mida mõned vabariiklased senaatorid, sealhulgas Lõuna-Carolinas Lindsey Graham, on välja pakkunud kui "hullust", kuid toetas 2017. aasta Shayrati raketi rünnakut.
President Trump käskis käivitada vastuseks keemiarelva rünnakule, mille väidetavalt sooritas Süüria valitsus. Manchin ütles, et "eilsed rünnakud olid olulised, et saata sõnum Süüria režiimile ja nende vene toetusrühmadele, et neid kohutavaid tegusid ei tolereerita".