Higuaín alustas oma karjääri Argentiina klubi River Platiga, enne kui ta läks 2007. aasta jaanuaris 12 miljoni euro eest Real Madridi. Tema Hispaanias veedetud aeg nägi teda võitmas mitut kodumaist auhinda, sealhulgas kolm La Liga tiitlit, ja teenides 107 väravat 190 mängus. 2013. aasta juulis liitus ta Itaalia klubiga Napoli 40 miljoni euro eest, kus ta võitis oma esimesel hooajal Coppa Italia. 2015. ja 2016. aasta hooajal
, tegi ta 36 liigaväravat, võitis Capocannoniere tiitli ja võrdus Gino Rossetti 87-aastase rekordiga Itaalia tippliiga hooaja jooksul. Tema vägevate väravate tulemusena Napolis sõlmis Itaalia meistrid Juventus temaga 2016. aastal lepingu 90 miljoni euro eest, muutudes üheks kõigi aegade suurimaks jalgpalli ülekandeks ja Itaalia klubi jaoks kõige kõrgemaks ülekandeks. Ta võitis oma esimese kahe hooaja jooksul Juventusis kodumaise topeltvõistluse, jõudes ka 2017. aasta Meistrite Liiga finaali. 2018. aastal läks ta laenuks Milanisse ja hiljem 2019. aasta jaanuaris Inglismaa Chelsea'sse, kus ta võitis UEFA Europa League'i, enne kui ta selle aasta suvel Juventusesse naasis, lisades järgmisel hooajal oma trofeede kaaberile veel ühe Serie A tiitli.