Cain jõudis playoffisse teist korda oma karjääris, kui Giants võitis NL West pärast playoffidest puudumist 2011. aastal. 6. oktoobril Cincinnati Reds'i vastu toimunud NL Divisiooni Seeria esimeses mängus lubas ta kolm jooksu viie inningis ja võttis kaotuse, kui Reds võitis Giants'i 5-2. 11. oktoobri viiendal mängul alustas ta mängu nelja väravata innings'iga; Cain lubas kolm jooksu üle innings'i, kui Giants võitis 6-4 ja edenes playoffide järgmisesse vooru. NLCS 3. mängus
17. oktoobril Cardinalside vastu lubas Cain kolm jooksu inningsis ja talle pandi kaotuse eest süüdistus, kuna Giants kaotas 3<unk>1. 29. oktoobril mängus 7, Cain viskab shutout innings ja teenis võidu kui Giants võitis 9 <unk> 0, tähistades teist korda playoffis, et Cain oli võitnud seeria-clinching mäng. 2012. aasta World Series'i neljandas mängus Tigerside vastu 28. oktoobril lubas Cain kolm jooksu seitsmes inningis, teenides otsustuseta, kuna Giants võitis 4-3 10 inningis, et võita World Series teist korda kolme aasta jooksul.