Teise maailmasõja alguses, 1940. aasta mais kuni juunini, oli ta Prantsusmaa noorim kindral. Ta juhtis oma diviisi Prantsusmaa lahingus, Rethel'i, Champagne-Ardenne'i ja Loire'i lahingutes ning kuni 22. juuni 1940. aasta relvarahu sõlmimiseni. Vichy režiimi ajal jäi ta relvarahuväele, esmalt piirkondlikesse juhtimispunktidesse, seejärel Tuneesia vägede ülemjuhatajaks. Pärast liitlasvägede maandumist Põhja-Aafrikas 11. novembril 1942 tungisid sakslased vabatsoonisse; Montpellier'is asuva 16. sõjaväediviisi komandör de Lattre keeldus tellimustest mitte võidelda sakslastega ja oli ainus tegev kindral, kes käskis oma vägedel vastu hakata sissetungijatele. Ta arreteeriti, kuid põgenes ja läks 1943. aasta lõpus Charles de Gaulle'i vabale Prantsusmaale. Aastatel 1943-1945 oli ta Vabastusarmee üks kõrgematest juhtidest, juhtides 15. augustil 1944 Lõuna-Prantsusmaal maandunud vägesid.
, siis võitlesid kuni Reini ja Doonau jõeni. Ta oli ainus Prantsuse kindral II maailmasõjas, kes juhtis suurel hulgal Ameerika sõdureid, kui USA XXI korpus oli Colmari tasku lahingus tema Esimese armee juurde lisatud. Ta oli ka Prantsuse esindaja Berliinis 8. mail 1945 koos Eisenhoweri, Zhukovi ja Montgomeryga.