15. märtsil 1916 juhtis Pershing ekspeditsiooni Mehhikosse, et Pancho Villa kinni võtta. See ekspeditsioon oli halvasti varustatud ja seda takistas varude puudumine, mis oli tingitud veeremijuhtide korpuse lagunemisest. Kuigi piiril oli juba aastaid räägitud sõjast, ei olnud ekspeditsiooni varustuse toimetamiseks mingeid samme võetud. Vaatamata sellele ja teistele takistustele, nagu abi puudumine endisest Mehhiko valitsusest ja nende keeldumine lubamast Ameerika vägedele transportida sõdureid ja varustust nende raudteede kaudu, korraldas ja juhtis Pershing Mehhiko karistusekspeditsiooni.
10 000-meheline ühendvägi tungis kaootilisse Mehhiko. Nad tõrjusid Villa revolutsionäärid, kuid ei suutnud teda tabada.