Ta kaotas lõpuks oma tiitli 1985. aastal Garry Kasparovi vastu, kelle agressiivne taktikaline stiil oli karm kontrast Karpov'i positsioonilisele stiilile. Nad kaks võitlesid viis uskumatult tihedat maailmameistrivõistlust, maailmameistrivõistlus 1984 (vaidlusalune lõpp tulemusteta, Karpov oli ees +5 −3 =40), maailmameistrivõistlus 1985 (kus Kasparov võitis tiitli, 13<unk>11), maailmameistrivõistlus 1986 (Kasparov võitis kitsalt, 121⁄2<unk>111⁄2), maailmameistrivõistlus 1987 (võistlus oli võrdne 12<unk>12, Kasparov säilitas tiitli) ja maailmameistrivõistlus 1990.
Kasparov võitis taas kitsalt, 121⁄2<unk>111⁄2.