11. juulil 2010 teatati, et Matteo Darmian liitus Palermo hooaja ettevalmistuslaagriga Austrias, pärast seda, kui Milan ja Sitsiilia Serie A klubi leppisid põhimõtteliselt kokku temaga seotud ülekandmise osas. Liikumine, mis avalikustati kui ühisomandi pakkumine, kuulutati Palermos ametlikult järgmisel päeval välja. Tasumaks oli 800 000 eurot. Darmian tegi oma debüüdi "Rosanerose" eest 16. septembril 2010 Euroopa Liigas Sparta Praha vastu, mis andis talle ka debüüdi Euroopa võistlustel. Tema Palermo debüüt oli hooaja neljandas mängus, mängides Javier Pastore'i eest Juventus'i 3-1 võidus. 6. veebruaril 2011 mängis ta oma esimese mängu alguses, kui Palermo võitis Lecce'l 4-2, kuid sai vigastuse tõttu 33. minutil asendaja. Ta lõpetas hooaja 16 mänguga Serie A-s.
, Euroopa Liiga ja Itaalia karikaturk.