Peru-Boliivia Konföderatsioonile olid algusest peale vastu naaberriigid, eriti Tšiili ja Argentina, kui potentsiaalsele sõjalise ja majanduslikule ohtu ning selle toetuse eest dissidentitele eksiilis. Konföderatsiooni sõda
oli käivitatud varsti pärast selle moodustamist, kui Tšiili ja Argentina iseseisvalt sissetungivad riiki. Argentiina lüüti 1837. aastal, kuid Tšiili ja Põhja-Peruu dissidentite ühendatud jõud, mida tuntakse kui Ühinenud taastamise armee, võitis 1839. aasta jaanuaris Yungay lahingus, mis "de facto" lõpetas konföderatsiooni, kuna Peru ja Boliivia taastati iseseisvateks riikideks ja Santa Cruz põgenes pagendusse. Peruu-Boliivia konföderatsioon kuulutati ametlikult laiali 25. augustil 1839. aastal kindral Agustín Gamarra poolt pärast tema ametisse nimetamist Peruu presidendiks.