Prost alustas oma karjääri McLarenis (mida juhtis Teddy Mayer) 1980. aastal koos Ulsterman John Watsoniga. Buenos Aireses, Argentinas, lõpetas ta oma debüüdi ajal kuuendal kohal, teenides ühe punkti, mida on saavutanud vaid käputäis juhte. Prost lisas hooaja jooksul oma loendisse veel neli punkti, saades punkte Interlagosis, Brands Hatchis ja Zandvoortis. Prost lõpetas aasta 15. kohaga sõitjate meistrivõistlusel, võrdsedes punkte endise maailmameistri Emerson Fittipaldiga. Hoolimata julgustavast debütsisoonist oli Prostil mitu õnnetust, murdes Kyalami treeningu ajal randme ja kannatades Watkins Gleni treeningu ajal ajurünnakust.
- Jah. Ta loobus ka Kanada võistlusest Montrealis nädala varem tagumise peatuse rikke tõttu. Hooaja lõpus lahkus ta McLarenist ja kirjutas alla Renault'le, kuigi tal oli veel kaks aastat lepingust jäänud. Prost on öelnud, et ta lahkus, kuna auto oli palju katki ja kuna ta tundis, et meeskond süüdistas teda mõnes õnnetuses.