Francona juhtis indiaanlasi 2016. aastal Ameerika Liiga Keskdivisjoni tiitlile. Tema meeskond pühkis oma endise klubi Boston Red Soxi kolmeks mänguks jagunemisseeria, mis tõi talle koha ALCS-i võidu Fenway Parkis 10. oktoobril 2016. 19. oktoobril 2016 võitsid Francona's Indians Toronto Blue Jays'i ja läksid World Series'i.
, kus Indialased võitsid Chicago Cubsi vastu 6-0 ja tõstsid tema World Series'i rekordi 9-0-le. Ta kaotas oma esimese World Series'i mängu, kui Indians kaotas Cubsi poolt mängus 2 skooriga 5<unk>1. Indiaanid võitsid Chicago Cubsi vastu 1:0. Indians võitis Chicago Cubs'i vastu 7.2 ja andis Clevelandile 3.1 eelis. Indians langeks Cubs'ile 3-2 viiendas mängus. Cleveland kaotas kuuenda mängu 9-3 võrra, seejärel kaotas seitsmenda mängu 10 inningsis 8-7 võrra, andes Franconale oma esimese World Series'i kaotuse. 15. novembril 2016 nimetati Francona Ameerika Liiga aasta juhiks teist korda oma karjääris.