See tõmbas kogu mandri teadlasi ja arenes kultuuriliseks ja akadeemiliseks keskuseks. Kuid Kolmekümneaastase sõja algusega aastal 1618 vähenes ülikooli intellektuaalne ja fiskaalne rikkus. Aastal 1622 varastati ülikooli katedraalist tolleaegselt maailmakuulus Bibliotheca Palatina (ülikooli raamatukogu) ja viidi Rooma. Seejärel ümberkorraldamise jõupingutusi lüüavad kuningas Louis XIV väed, kes hävitasid ta peaaegu täielikult aastal 1693. Hilise vastureformatsiooni tagajärjel kaotas protestantlik ülikooli iseloomu ja selle kanaliteeriti vanade ülikoolide poolt.
Ülikooli intellektuaalne ja rahaline rikkus vähenes