Makedoonia sisemaa jäi kuni sõjakampaaniadeni slaavi ja hiljem bulgaarlaste kätte.
Basileios II, mis lõpetas Bulgaaria riigi eksisteerimise ja laiendas Bütsantsi autoriteeti kogu Kesk- ja Põhja-Balkanil. Seejärel jäi Makedoonia Bütsantsi kontrolli alla kuni neljanda ristisõja (1204). Seejärel loodi lühiajaline Thessalonike'i ladinakeelne kuningriik, mis püsis kuni 1224. aastani, mil Epirus selle vallutas. Suurem osa Makedooniast sai Nicaea impeeriumi kontrolli alla aastal 1246, kuigi selle põhjapoolsed piirkonnad jäid vaidlusalusteks serblaste ja bulgaarlaste vastu. Suurem osa piirkonnast vallutasid 1341-1347. aasta Bütsantsi kodusõja ajal Stephen Dushani juhtimisel serblased. Ainult Thessaloniki ja selle ümbrus jäi Bütsantsi kätte. 14. sajandi lõpus vallutasid Osmanite türklased piirkonna, kuigi Thessaloniki jäi Bisantuse ja hiljem Veneetsia kontrolli alla kuni 1430. aastani.