Märtsis 1968 tegi Johnson üllatusliku teate, et ta ei taotle uuesti valimisi, ja Humphrey alustas oma kampaaniat presidendiks. Olles lojaalne Johnsoni administratsiooni poliitikale Vietnami sõja kohta, sai ta opositsiooni paljudelt oma erakonna liikmetelt ja vältis esmavalimisi, et keskenduda demokraatliku konventsiooni mitte-esmavalimiste osariikide delegaatide võitmisele.
- Jah. Tema delegati strateegia õnnestus nominatsiooni kinnitada ja ta valis senaator Edmund Muskie oma kaaskandidaadina. Üldvalimistel saavutas ta peaaegu Nixoni populaarse häälteenamuse, kuid kaotas valimisvolikogu hääle suure vahemikuga. Pärast lüüasaamist naasis ta senatisse ja teenis seal 1971. aastast kuni oma surmani 1978. aastal.