21. septembril 2016 lõi Santana oma karjääri 150-nda hoomruni Kansas City Royals'i vastu. Tavaperioodi jooksul lõi Santana.259, 34 kodujooksu, 87 RBI ja.865 OPS. Ta tegi 30 kodujooksu ja 68 RBI, kui ta vasakukäeline lööb. Santana lõi kaks homeröövi 2016. aasta American League Championship Series'is Toronto Blue Jays'i vastu. Ta sai ka finaali välja, saades Troy Tulowitzki pop-up'i fooli territooriumil, saades Indians'i World Series'i.
- Jah. Chicago Cubs võitis Clevelandi World Series'is seitsmes mängus. Indiaanid kasutasid oma 12 miljoni dollari optsiooni 2017. aastaks.