Skryf 'n voortsetting vir hierdie paragraaf - Op 4 November 1979 is 52 Amerikaanse diplomate en burgers deur 'n groep Iraanse studente in die Amerikaanse ambassade in Teheran as gyselaars gehou. Nadat die bedanking van Cyrus Vance 'n leemte gelaat het in die onderhandelinge vir die gyselaars, het Muskie 'n beroep op die Verenigde Nasies (VN) en die regering van Iran gedoen om die gyselaars vry te laat, maar met min sukses. Reeds ses maande ná die gijzelingskrisis is daar druk op hom uitgeoefen om' n diplomatieke oplossing te vind. Voordat hy die posisie beklee het, het die Delta Force-reddingspoging genaamd Operasie Eagle Claw die dood van verskeie soldate tot gevolg gehad, wat militêre ingryping 'n sensitiewe aksie vir die Amerikaanse publiek gemaak het. Hy het diplomatieke bande met die Iraanse regering gevestig en probeer om die gyselaars vrygelaat te kry, maar was aanvanklik nie suksesvol nie. Op 15 Januarie, terwyl Muskie gevlieg het om die Maine Senaat in Augusta toe te spreek, het president Carter hom gebel terwyl sy vliegtuig op Andrews-lugmagbasis geland het. Carter het hom gewaarsku dat daar 'n moontlike deurbraak was in die onderhandelinge wat deur sy adjunk-sekretaris, Warren Christopher, gevoer is. Nadat die onderhandelinge misluk het, het Muskie die staatsdepartement opdrag gegee om voort te gaan om 'n ooreenkoms vir die vrylating van die gyselaars te soek. Op 20 Januarie, die inhuldigingsdag van Ronald Reagan
<unk>die 52 gyselaars is aan die Amerikaanse owerhede oorgelewer, 'n oplossing wat Muskie en die hele Carter-administrasie 444 dae lank ontwyk het en bygedra het tot Carter se nederlaag.