Voltooi die volgende sin: Op 19 Junie 2012 is Di Francesco aangestel as die hoofafrigter van die Serie B-span Sassuolo. Aan die einde van die 2012/13 seisoen het hy Sassuolo gelei tot die Serie B-kampioenskap en bevordering tot die topvlugveldtog. Hy is op 28 Januarie 2014 ontslaan na 'n swak reeks resultate, net om weer op 3 Maart 2014 aan die pos aangestel te word nadat die resultate nie in sy afwesigheid verbeter het nie. Vanaf Maart 2014 het die resultate verbeter en Di Francesco het Sassuolo suksesvol van aftrede gered danksy 'n reeks positiewe resultate (13 punte in die laaste sewe wedstryde van die seisoen). In Junie 2014 is aangekondig dat Di Francesco 'n verlenging onderteken het wat hom by Sassuolo tot Junie 2016 sal hou. Hy het sy kontrak weer in April 2016 verleng, wat tot Junie 2019 sou duur. Sassuolo het die
2015-16 Serie A seisoen in die sesde plek, wat 'n plek in die derde kwalifiserende ronde van die 2016-17 UEFA Europa League verseker. Die volgende seisoen het Sassuolo daarin geslaag om na die Europa League-afslag onder Di Francesco te vorder, en het uiteindelik 'n plek in die Europa League-groepfase verseker.