In Desember 2007 begin Witherspoon saam met Vince Vaughn werk aan die vakansie komedie Four Christmases, 'n verhaal oor 'n paartjie wat hul Kersdag moet spandeer om al vier van hul geskeide ouers te besoek. Die film is in November 2008 vrygestel. Ondanks kritici se kritiek het die film 'n sukses by die loket geword en meer as $120 miljoen binnelands en $157 miljoen wêreldwyd verdien. In 2009 het Witherspoon Susan Murphy, hoofkarakter in DreamWorks se rekenaarinimatie film Monsters vs. Aliens, vrygestel in Maart 2009, gevoer, wat haar grootste treffer op die oomblik geword het. Sy het ook die Legally Blonde spin-off Legally Blondes, met Milly en Becky Rosso in die hoofrol.
November 2008