Skryf 'n voortsetting vir hierdie paragraaf - Dit dateer uit 1493, toe die Spanjaarde op die eiland gevestig het, en amptelik vanaf 5 Augustus 1498, het Santo Domingo die oudste Europese stad in die Amerikas geword. Bartholomew Columbus het die nedersetting gestig en dit La Nueva Isabela genoem, na 'n vroeëre nedersetting in die noorde wat vernoem is na die koningin van Spanje, Isabella I. In 1495 is dit omgedoen na "Santo Domingo", ter ere van Sint Dominik. Santo Domingo het bekend geword as die "Poort na die Karibiese Eilande" en die hoofstad van Hispaniola van toe af. Ekspedisies wat gelei het tot Ponce de León se kolonisasie van Puerto Rico, Diego Velázquez de Cuéllar se kolonisasie van Kuba, Hernando Cortes se verowering van Mexiko
, en Vasco Núñez de Balboa se waarneming van die Stille Oseaan is almal vanaf Santo Domingo geloods.