Die reeks skepper Paul Scheuring beskryf die tweede seisoen as "The Fugitive times eight" en vergelyk dit met die "tweede helfte van The Great Escape". Die vlugtelinge verdeel en reis na plekke regoor die land met die owerhede naby aan hulle terwyl hulle elkeen hul individuele doelwitte nastreef. Brad Bellick word ontslaan uit die tronk waar hy as hoofwag gewerk het en jaag die gevangenes self vir die beloningsgeld. Verskeie van die ontsnapte herenig op soek na 'n groot kas van geld wat lank gelede deur 'n ander Fox River-gevangene, Charles Westmoreland, begrawe is.
Die helfte