In die 1450's en 1460's het die Republiek 'n pion geword in die stryd tussen Frankryk en Aragon om mag en invloed in Italië. Christoph Colombus is in Genua gebore omstreeks 1451, maar het 'n loopbaan elders gesoek. Bedreig deur Alfonso V van Aragon, het die Doge van Genua in 1458 die Republiek aan die Franse oorgegee, wat dit die Hertogdom van Genua onder die beheer van John of Anjou, 'n Franse handelaar, gemaak het. Maar met die steun van Genua, het Milaan in 1461 in opstand gekom en die Republiek herstel. Die Milaanse krygers het in 1464 die mag van die verswakte republiek oorgeneem en dit onder die bewind van Genua gebring. Gedurende die 1450's en 1460's het die Republiek 'n pion geword in die stryd tussen Frankryk en Aragon vir mag en invloed in Italië.
Genua