怀孕的头3个月,喜悦、紧张与不适并存的3个月。在这3个月里,我们的孕妈咪会有哪些变化?产生什么样的症状?生活中需要注意哪些方面?如何让小宝宝在肚子里安心住下去... 怀孕初期综述 在怀孕初期(怀孕最初1-3个月),准妈妈的基础体温保持在较高水平。由于荷尔蒙的变化,你的情绪可能容易激动,常会为了一点小事而不开心;同时,各种早孕反应也可能打乱你原有的生活,让你的心情变得更遭。然而,这一切都会慢慢好转起来。 在怀孕最初的3个月,你的身体变化还不怎么明显,你看上去和普通女子一样。对你来说,你完全不必把自己当作一个特殊的人来看待,平时想吃什么就吃什么,做些开心的事情,忘掉不舒服;身体不适时,就躺下休息;尽量保持你原来的生活节奏,让自己更从容,惬意。 值得提醒的是,怀孕最初的3个月是最容易失去宝宝的3个月,为了留住宝宝,准妈妈的一举一动一定要格外当心。 怀孕初期的常见症状 早孕反应,每个人都不一样,有的人嗜睡,有的人怕冷,有的人闻到油味会觉得不舒服...这些症状通常出现在停经6周以后,一般持续到怀孕3个月。每个人的情况都会有所不同,这和个人激素有关,有的人早孕反应时间比较长,直到16-18周才消失。 呕吐!怎么办 早期孕妇的妊娠反应十分厉害,六成以上的怀孕女性有过早晨起床后呕吐的经历。突如其来的恶心呕吐让准妈妈显得有点狼狈。 多数女性在怀孕6周以上时,会出现恶心、呕吐,一般出现在早晨起床后数小时内。症状轻者食欲下降,偶有恶心,范吐;少数人症状明显,吃什么吐什么,不吃也吐,呕吐也不限于早晨,而且嗅觉特别灵敏,嗅到厌恶的气味也会引起呕吐。 怀孕早期发生的呕吐是一种正常的生理现象,不必过分紧张,通常对健康没多大影响,不需要治疗。只要保持心情愉快,情绪稳定,注意休息即可。多数人到怀孕12周以后,这些症状可以自行消失。当然,那些吐得特别厉害,吃什么吐什么的孕妇,代谢变得紊乱,就需要去医院加以治疗,必要时要住院输液。 对策 保证充足的睡眠。 孕吐会影响食欲,所以在怀孕初期想吃什么就尽量吃,不必刻意多吃或少吃什么。 柠檬汁、山楂汁、土豆、饼干等食物对孕吐有改善作用。 提醒 上班的孕妈咪,在办公室、在路上可能会突然感到要吐,这难免使我们狼狈不堪。我们需事先做好准备。平时随身携带毛巾和漱口用品,上下班时注意沿途的公用设施,计算去卫生间的最快路程。如果你还没有把怀孕的事告诉老板,那么要想好一个比较有说服力的理由。另外,你需要做一个有弹性的时间表,估计一下自己的承受力和可能遇到的困难,把工作安排好。 疲倦嗜睡 怀孕初期,准妈妈容易感到疲倦,常常会想睡觉。 在早孕阶段,许多女性会出现浑身乏力、疲倦,或没有兴趣做事情,整天昏昏欲睡,提不起精神。这是早孕期的正常反应之一,怀孕3个月后会自然好转。 对策 保证充足的睡眠。 想要休息的时候就尽量休息,不要勉强自己 尿频,正常吗 刚怀孕的时候,老是想上厕所,总觉得尿不干净,这,正常吗? 许多孕妇在刚开始怀孕的时候出现尿频现象。怀孕前3个月,子宫在骨盆腔中渐渐长大,压迫到膀胱,从而使准妈咪一直产生尿意。到了怀孕中期,子宫会往上抬到腹腔,尿频的现象就会得到改善。但到了怀孕末期,尿频现象会再度出现。 感觉尿频时,准妈咪不妨多上几次错所,这没有关系,尽量不要憋尿。如果你在小便时出现疼痛或烧灼感等异常现象时,要立即到医院寻求帮助。对策 临睡前1-2小时内不要喝水,可以减少起夜次数。 尽量不要憋尿 乳房的不适感 刚怀孕的准妈妈,乳房可能会出现刺痛、膨胀和搔痒感,这也是怀孕早期的正常生理现象。 从怀孕后几星期开始,准妈妈就会觉得乳房肿胀,甚至有些疼痛,偶尔压挤乳头还会有粘稠淡黄的初乳产生。并且随着乳腺的肥大,乳房会长出类似肿块的东西。这些都是做母亲的必然经历,自受精卵着床的那一刹那起,伴随着体内荷尔蒙的改变,乳房也作出相应反应,为以后的哺乳做好准备。 对策 可以采用热敷、按摩等方式来缓解乳房的不适感。 每天用手轻柔地按摩乳房,促进乳腺发育。 经常清洗乳头。 常有饥饿感 很多准妈妈从怀孕开始,总感觉饥饿,这种饿饿感和以前空腹的感觉有所不同。 怀孕后,准妈妈的口味和胃口多少会起一些变化。在孕初期,许多妈咪变得"爱吃"起来,这并没多大关系,想吃就吃,在怀孕初期时没必要压抑自己的食欲。当然,食物最好以清淡、易消化的为主。 对策 平时随身带一些食物,方便感觉饿的时候拿出来吃。 一下子不要吃太多,禀着少食多餐的原则。 阴道分泌物增多 有些女性在怀孕初期发现自己的阴道分泌物较往常多,要去医院求诊吗?怀孕初期,受激素急剧增加的影响,阴道分泌物增多是正常的现象。如果外阴不发痒,白带也无臭味,就不用担心。 但如果出现外阴搔痒、疼痛;白带呈黄色,有怪味、臭味等症状时,就需要去医院就诊,这可能是因为外阴或阴道疾病所致。如果放任不管,可能会影响胎儿的生长发育。 对策 注意清洁卫生,勤换内裤,保持内裤及会阴部清洁。 "月经" 有少数女性怀孕后在预定下次月经来潮的日期仍出现阴道流血现象,这是怎么回事?这是月经吗? 女性怀孕以后不会再来月经,但有少数人在怀孕后会出现"妊娠月经",这种现象都发生在怀孕3个月以内,一般只出现1次,它的特点是流血少,颜色淡,天数短,与以往任何一次月经都不同。实际上,这不是真正的月经。怀孕后出现"妊娠月经"的真正原因尚不十分清楚。 怀孕早期出现的阴道流血也可能是先兆流产,也可能是妊娠并发蜕膜息肉、子宫颈息肉或糜烂等引起的出血。已经肯定怀孕的女性如发现阴道流血,应及时去医院检查,以排除上述可能性。 对策 一旦出现阴道流血,都应及时就医。 初期的身体外表变化 乳房变化 在怀孕初期,乳房逐渐膨胀起来,变得十分柔软;乳晕变大,颜色由于色素沉淀的增加而日益加深;接着,乳房皮肤下的血管变得明显突出,可见静脉扩张;乳头也会明显突出。这些都是怀孕早期的正常生理现象。 子宫变化 在怀孕最初的3个月里,子宫的增大并不明显,一般要到3个半月至4个月时才能从外观上看出肚子变大。在怀孕第三个月,子宫刚好出盆腔,直径为8cm左右,如拳头般大小。 皮肤变化 孕妇的皮肤在怀孕期间会发生很大变化。在妊娠初期,有的人由于激素的原因,皮肤色素沉淀明显。有的人在孕初期会长出痤疮,而有的人以前长有痤疮,现在反而没有了,脸变干净了。 体重变化 孕妇的体重变化,主要出现在孕中期和孕晚期。在头三个月里,体重变化并不明显,一般来说,孕妇的体重增加2-4斤是在正常范围内的。如果体重增加过快,并不是什么好现象,胎儿长得过快过大,反而会为今后的自然分娩带来麻烦。 孕初期健康安全大提案 哪些情况须就医 对孕妇来说,在怀孕初期,最危险的事情莫过于宫外孕与流产,而发生这两种情况时孕妇都会发生腹痛、阴道流血,因此,如果孕妇一旦发现腹痛或阴道流血,需及时就医。孕初期的妈咪,哪怕只是普通的腹痛腹泻,也有引起流产的可能,也需要就医治疗,不能太过马虎。 预防胎儿畸形 胎儿是否会有不同程度畸形,主要取决于遗传与环境。遗传因素是人力无法改变的,而环境因素则主要是人为因素,其中包括了感染、环境污染、药物摄取等诸多因素。 怀孕的头三个月是胎儿神经管发育的关键期,因此,为了避免胎儿的异常,准妈妈应尽量避免各种不良因素,如烟酒环境,有害化学物质,新装修的房屋,空气不流通的环境等等,并且提高自己免疫力,免受病毒感染,更不要私自服用药物。 为了预防胎儿畸形,孕妇从孕早期开始(最好从计划怀孕开始),就需要补充叶酸。富含叶酸的食物有红苋菜、菠菜、生菜、芦笋、豆类、酵母、动物肝及苹果、柑桔等。 同时,定期做产前检查,配合好医生,也是避免异常新生儿出生的积极手段。 服用过禁用药,怎么办 孕妇在得知怀孕前,吃了一些孕妇禁用的药,可以到医院咨询一下。一般来说,如果服药时尚为早期胚胎,还没有着床,对胎儿的影响不大。而且通常孕妇吃的只是些感冒药、胃药,药量不大,不会有很大影响,不必过于担心。但如果吃得多,且服药时间长,或者是抗病毒药物,对胎儿是有影响的,需要引起重视。 孕早期有必要大补营养吗 怀孕初期,害喜症状可能会在一定程度上影响准妈妈的胃口。在饮食上,一般不提倡大补营养,主要以自己的喜好为主,想吃什么就吃什么。吐的比较厉害的孕妇,要注意吃一些清淡、容易消化的食物。等进入孕中期,孕吐反应消失,这时再补营养也来得及。 拥挤的交通,会造成危险吗 在大城市的上下班高峰时段,地铁、公车的车厢内都比较拥挤。其实,拥挤对孕妇的影响并不大。但有早孕反映的孕妇一定要注意空气的流通,憋闷的车厢可能会对母子有不良影响。 当心辐射 日常生活中,究竟哪些辐射会对胎儿造成影响,目前我们还难以说清,因此,新华医院妇产科的杨主任还是建议孕妇们穿防辐衣,看电视时离电视远些,微波炉使用时要走开,不要将手机挂在胸前。 让自己休息好 前文中已经提到,在怀孕初期,孕妈咪容易感到疲累,因此需要适当休息。况且,过度劳累容易造成孕妇流产,尤其是那些高龄产妇、有过流产史、患有某些慢性疾病的孕妇,需格外注意休息。在这三个月里,孕妈咪要避免过于劳累,避免剧烈运动,避免情绪激动,让自己尽量保持良好的精神状态。 性爱要节制 怀孕初期是胎儿最不稳定的时期,为了"稳住"胎儿,让他安心在你的体内继续住下去,你在刚怀孕的3个月里要尽量避免房事。尤其是高龄产妇及有过流产史的孕妈咪,一定要暂时休止房事,以免宝宝出事。 初期产检 确诊怀孕后,准妈妈在孕12周时需到街道医院进行初次产前检查,并建立孕妇联系保健手册。以后的产前检查,可以选择在二级医院或决定分娩所在的医院里进行。 产前诊断 每个孕妇都希望生一个健康好宝宝,因此,产前诊断就显得相当重要了。产前诊断能排除一些主要的异常,最早在孕8周时就可以做。目前,最常用的染色体检查方式是绒毛检查和外周血筛查。当然,绒毛检查和外周血筛查都不是确诊的检查,如果在检查中发现孩子可能有异常,那么就需要在孕16-20周时做羊膜腔穿刺,做进一步确诊。 小贴士 哪些人最需要做产前诊断 产前诊断中,绒毛检查的方式可能会对胎儿造成一定损伤,甚至导致流产。因此,一般大于35岁、生过不健康、健全的孩子、家族里有遗传病史、服用过有有害药物或曾感染病毒的孕妇才需要接受绒毛检查(上述孕妇在怀孕前应到医疗保健机构进行遗传咨询);一般孕妇只要做外周血筛查。如发现异常,则再做羊膜腔穿刺来进行确诊。 准妈妈需要养成的好习惯 勤刷牙 由于孕吐反应,准妈妈需要勤刷牙,以避免牙齿遭呕吐残留物的摧残;另外,刚怀孕的准妈妈喜欢吃酸的食物,而这些酸的食物最容易把牙齿弄坏了。 走路小心 怀孕最初的3个月,最容易引起流产,准妈妈出行、上下楼、进出浴室时一定要当心,避免摔倒。 吃药尊医嘱 如果身体有什么异样、不适,最好去妇产科就诊,绝不可以自己随意用药。以前一直服用的药物,也需要在医生同意后才能继续服用。 不接触烟酒 不接触烟酒,不仅仅是指自己不抽烟不喝酒,还包括平时不在有烟环境内久呆,被动吸烟也会对孩子造成伤害。 孕期的饮食应根据其特殊的营养特点进行安排。 (1)摄入充足的热能。从妊娠进入中期以后,对热能的需要量增多,应随之增加饮食的摄入量。 (2)摄入足量的优质蛋白质。蛋白质是人体重要的营养素,参与构成胎儿的组织和器官,调节重要生理功能,增强母体的抵抗力,维持胎儿脑发育,因此应从饮食中增加肉、蛋、奶、豆类食物的摄入,保证优质蛋白质的供给。 (3)摄入适量的脂肪,以植物性油脂为主。在孕期脂肪除了供给孕妇能量外,还参与构成人体组织,尤其是提供胎儿生长发育所必需的磷脂、胆固醇。但是过多的脂肪可能产生高热能而导致孕妇肥胖,动物脂肪含有较多的饱和脂肪酸可能导致心脑血管硬化,因此应摄入适量的植物脂肪。 (4)糖类不能少。糖类作为供给能量的最主要来源,应保证摄入占所需总热能的55~60%,以节约蛋白质,让其发挥更佳的作用。同时糖类还是构成神经组织与细胞核的主要成分,也是心、脑等主要器官不可缺少的营养物质,具有保肝解毒的作用。 (5)维生素要适量。维生素能调节人体内的物质代谢,需要量很小,但与人体健康密切相关。怀孕时对维生素的需要量增多,应在饮食中增加入量。但是脂溶性维生素(a、d、e、k)摄入过多可能发生中毒,反而对胎儿不利,因此应注意适量摄入。 (6)注意合理的营养搭配,平衡膳食。孕妇的饮食必需富含各种营养素,营养合理搭配,既无不足,也不会过剩。营养不良会导致胎儿发育迟缓或流产,营养过剩也可能导致胎儿巨大及各种并发症,造成难产。合理的营养应当使饮食在质和量上都能满足孕产需要。同时注意饮食的多样化,做到粗细搭配,荤素搭配,既不偏食,也不挑食。 孕期饮食十不宜 一、不宜高脂肪饮食:医学家指出,脂肪本身虽不会致癌,但长期嗜食高脂肪食物,会使大肠内的胆酸和中性胆固醇浓度增加,这些物质的蓄积能诱发结肠癌。同时,高脂肪食物能增加催乳激素的合成,促使发生乳腺癌,不利母婴健康。大量医学研究资料还证实,乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌具有家族遗传倾向,而且与长期高脂肪膳食有关。如果孕妇嗜食高脂肪食物,势必增加女儿罹患生殖系统癌瘤的危险。 二、不宜高蛋白饮食:医学研究认为,蛋白质供应不足,易使孕妇体力衰弱,胎儿生长缓慢,产后恢复迟缓,乳计分泌稀少。故孕妇每日蛋白质的需要量应达90-100克。但是,孕期高蛋白饮食可影响孕妇的食欲,增加胃肠道的负担,并影响其他营养物质摄入,使饮食营养失去平衡。研究证实,过多地摄入蛋白质,人体内可产生大量的硫化氢、组织胺等有害物质,容易引起腹胀、食欲减退、头晕、疲倦等现象。同时,蛋白质摄入过量,不仅可造成血中的氮质增高,而且也易导致胆固醇增高,加重肾脏肾小球滤过功能的负担。还有学者认为,蛋白质过多地积存于人体结缔组织内,可引起组织和器宫的变性,易使人罹患癌症。 三、不宜高糖饮食:意大利比萨国家研究院的医学家们发现,血糖偏高组的孕妇生出体重过高胎儿的可能性、胎儿先天畸形的发生率、出现妊娠高血压综合症或需要剖腹产的机会,分别是血糖偏低组孕妇的3倍、7倍和2倍。另一方面,孕妇在妊娠期肾排糖功能可有不同程度的降低,如果血糖过高则会加重孕妇的肾脏负担,不利孕期保健。大量医学研究表明,摄入过多的糖分会削弱人体的免疫力,使孕妇机体抗病力降低,易受细菌、病毒感染,不利优生。 四、不宜高钙饮食:孕妇盲目地摄入高钙饮食,如大量加服钙片、维生素d等,对胎儿有害无益。营养学家认为,孕妇补钙过量,胎儿有可能得高血钙症;出世后,患儿会囟门过早关闭、颚骨变宽而突出、鼻粱前倾、主动脉窄缩等,既不利于孩子的生长发育,又有损后代的容颜美。一般说来,孕妇在妊娠早期每日需钙量为800毫克,后期可增加到1100毫克,这并不需要特别补充,只要从日常的乳制品、鱼、肉、蛋等食物中合理摄取就够了。 五、不宜过度咸食:有些孕妇由于饮食习惯嗜好咸食,尤其是北方居民较严重。现代医学研究认为,食盐量与高血压发病率有一定关系,食盐摄入越多,发病率越高。众所周知,妊娠高血压综合症是孕期妇女特有的一种疾病,其主要症状为浮肿、高血压和蛋白尿,严重者可伴有头痛、眼花、胸闷、晕眩等自觉症状,甚至发生子痫而危及母婴安康。孕妇过度咸食容易引发妊娠高血压综合征,因此,专家建议孕妇每日食盐摄入量应为6克左右。 六、不宜嗜食酸性饮食:孕妇在妊娠早期可出现挑食、食欲不振、恶心、呕吐等早孕症状,不少人嗜好酸性饮食。然而,联邦德国有关科学家研究发现,妊娠初期如果母体大量摄入酸性药物或其它酸性物质,可能会影响胚胎细胞的正常分裂增殖与发育生长,并易诱发遗传物质突变,导致胎儿畸形。随着胎儿日趋发育成熟,其组织细胞内的酸碱度与母体逐步接近,受影响的程度会逐渐减小。因此,孕妇在妊娠初期不宜多用酸性药物或酸性饮食。 七、不宜滥服温热补品:孕妇由于周身的血液循环系统血流量明显增加,心脏负担加重,子宫颈、阴道壁和输卵管等部位的血管也处于扩张、充血状态,加上孕妇内分泌功能旺盛,分泌的醛固醇增加,容易导致水、钠潴留而产生水肿、高血压等病症。再者,孕妇由于胃酸分泌量减少,胃肠道功能减弱,会出现食欲不振、胃部胀气、便秘等现象。在这种情况下,如果孕妇经常服用温热性的补药、补品,比如人参、鹿茸、鹿胎胶、鹿角胶、桂圆、荔枝、胡桃肉等,势必导致阴虚阳亢、气机失调、气盛阴耗、血热妄行,加剧孕吐、水肿、高血压、便秘等症状,甚至引发流产或死胎等。 八、不宜食用霉变食品:当孕妇食用了被霉菌毒素污染的农副产品和食品,不仅会发生急性或慢性食物中毒,甚至可殃及胎儿。因为在妊娠早期的2-3个月,胚胎着床发育,胚体细胞正处高度增殖、分化阶段,霉菌毒素的侵害可使染色体断裂或畸变,导致产生遗传性疾病或胎儿畸形,如先天性心脏病、先天愚型等,有的甚至使胎儿停止发育而发生死胎、流产。另一方面,在妊娠中后期,由于胎儿各器官功能尚不完善,特别是肝、肾的功能十分脆弱,霉菌毒素也会对胎儿产生毒性作用。大量医学研究资料证实,霉菌毒素是一种强致癌物质,可使母胎患肝癌、胃癌等。此外,如果母体因食物中毒而发生昏迷、呕吐等症状,也对胎儿的生长发育极为不利。 九、不宜长期素食:有些孕妇为了追求孕期的体态"健美",或由于经济条件限制,长期素食,这不利于胎儿的生长发育。据研究认为,孕期不注意营养,由于蛋白质供给不足,可使胎儿脑细胞数目减少,影响日后的智力,还可使胎儿发生畸形或营养不良。如果脂肪摄入不足,容易导致低体重胎儿的出生,婴儿抵抗力低下,存活率较低;对于孕妇来说,也可能发生贫血、水肿和高血压。日本医学家研究发现,吃素食的妇女所生的婴儿,由于缺乏维生素b12,往往会患不可逆的脑损害,婴儿出生三个月后,就逐渐显示出感情淡漠,丧失控制头部稳定的能力,出现头和腕等不自主运动;如不及时治疗,易引起巨幼细胞性贫血和显著的神经系统损害。 十、不宜喝刺激性饮料:医学研究证实,孕妇饮酒后酒精可通过胎盘进人胎儿体内,直接对胎儿产生毒害作用,不仅使胎儿发育缓慢,而且可造成某些器官的畸形与缺陷,如小头、小眼、下巴短、脑扁平窄小、身子短,甚至发生心脏和四肢的畸形;有的胎儿出生后则表现为智力迟钝、愚顽、易生病等,甚至造成后代终身病废。而孕妇饮浓茶,由于茶中含有大量的单宁,能和食物中的蛋白质结合,变成不溶解的单宁酸盐,单宁也可同食物中的其它营养成分凝集而沉淀,影响孕妇、胎儿对蛋白质、铁、维生素等营养元素的吸收利用,进而发生营养不良。茶叶中还含有多量的鞣酸,有收敛作用,影响肠道的蠕动,易使孕妇发生便秘。孕妇多饮汽水,可造成体内缺铁而贫血,对母儿均不利。此外,孕妇多喝冷饮,多吃凉食,可出现胎动不安和孕妇发生腹痛腹泻等症状。 孕期饮食的"六吃与六不吃" 怀孕了,作为孕妈咪的你在各方面都要注意一些,饮食也应格外讲究一些,那么到底那些该吃那些不该吃呢?你心里一定要有个谱。在这里,我概括地提出怀孕期间的"六吃六不吃"原则,给大家做个参考。"六吃"是说这些食物要尽量多吃;"六不吃"是指对这些食物要尽量忌讳,如果只是偶尔接触,你也不必太过于担心。 六吃: 一、全麦制品,包括麦片粥、全麦饼干、全麦面包等。特别是北方的孕妇,把早餐的烧饼、油条换成麦片粥很有必要,虽然你多少会有些不习惯。麦片可以使你保持较充沛的精力,还能降低体内胆固醇的水平。当然不要买那些口味香甜、精加工的麦片,天然的、没有任何糖类或其他添加成分在里面的麦片最好。届时可以按照自己的喜好加一些花生米、葡萄干或是蜂蜜。全麦饼干类的小零食,细细咀嚼能够非常有效地缓解孕吐反应;全麦面包可以提供丰富的铁和锌。 二、奶、豆制品。孕妇每天应该摄取大约1000毫克的钙,只要3杯脱脂牛奶就可以满足这种需求。酸奶也富含钙,还有蛋白质,有助于胃肠道健康。有些孕妇有素食的习惯,为了获得足够的蛋白质,就只能从豆制品获得孕期所需的营养。 三、水果。水果种类很多,经济而又实惠的柑橘,尽管90%都是水分,但富含维生素c、叶酸和大量的纤维,可以帮助孕妇保持体力,防止因缺水造成的疲劳。香蕉能很快地提供能量,帮助孕妇克服疲劳。如果你的孕吐很严重,吃香蕉则较为容易为自己的胃所接受。 四、瘦肉。因为瘦肉富含铁,并且易于被人体吸收。怀孕时孕妇血液总量会增加,为的是保证供给胎儿足够的营养,因此孕妇对铁的需要就会成倍地增加。如果体内储存的铁不足,孕妇会感到极易疲劳,通过饮食特别是瘦肉补充足够的铁就极为重要。 五、蔬菜。做西餐沙拉时不要忘记加入深颜色的莴苣,颜色深的蔬菜往往意味着维生素含量高。甘蓝是很好的钙来源,你可以随时在汤里或是饺子馅里加入这类新鲜的蔬菜。对于菠菜,曾有人认为含有丰富的铁质,被当作孕期可预防贫血的蔬菜之一。但最近专家提出菠菜中含铁并不多,而含有大量影响锌、钙的吸收的草酸,所以不要多吃菠菜。花椰菜的好处却不少,富含钙和叶酸,有大量的纤维和抵抗疾病的抗氧化剂,还有助于其他绿色蔬菜中铁的吸收。 六、干果。花生之类的坚果,含有有益于心脏健康的不饱和脂肪。但是因为坚果的热量和脂肪含量比较高,因此每天应控制摄入量在30克左右。杏脯、干樱桃、酸角等干果,方便、味美又可以随身携带,可随时满足孕妇想吃甜食的欲望。 六不吃: 也就是我们习惯上所称的忌口。这不是迷信,在怀孕期你确实要知道有些食物是不适宜食用的,因为有些自己平常喜欢吃的食物,在怀孕时期吃得太多就会对胎儿产生不利影响。 一、辛辣热性作料。辣椒、花椒、胡椒、小茴香、八角、桂皮、五香粉等容易消耗肠道水分而使胃肠分泌减少,造成胃痛、痔疮、便秘。便秘时孕妇用力屏气解便,使腹压增加,压迫子宫内的胎儿,易造成胎动不安、早产等不良后果。不少孕妈咪较喜欢吃酸山楂,但是山楂对子宫有兴奋作用,过量食用可使子宫收缩导致流产,所以要少吃。 二、有兴奋作用的饮食。含咖啡因的饮料和食品,被孕妇大量饮用后,会出现恶心、呕吐、头痛、心跳加快等症状。咖啡因还会通过胎盘进入胎儿体内,影响胎儿发育。茶叶含有较丰富的咖啡碱,饮茶将加剧孕妇的心跳速度,增加孕妇的心、肾负担,不利于胎儿的健康发育。 三、甜食。糖类等在人体内的代谢会消耗大量的钙,孕期钙的缺乏,会影响胎儿牙齿、骨骼的发育。过多食用巧克力也不好,这样会使孕妇产生饱腹感而影响食欲,结果身体胖了,而必需的营养素却缺乏了。 四、味精。味精是平时很普通的调味品,但是孕妇就要注意少吃或不吃。味精主要成分是谷氨酸钠,血液中的锌与其结合后便从尿中排出,味精摄入过多会消耗大量的锌,不利于胎儿神经系统的发育。 五、人参、桂圆等补品。祖国医学认为孕妇多数阴血偏虚,食用人参会引起气盛阴耗,加重早孕反应、水肿和高血压等;桂圆辛温助阳,孕妇食用后易动血动胎;所以不宜食用。 六、含有添加剂的食品。罐头食品含有的添加剂和忌口,是导致畸胎和流产的危险因素,所以孕妈咪要远离罐头食品。油条在制作过程的添加明矾,是一种含铝的无机物,铝可通过胎盘侵入胎孕妈咪的"六吃与六不吃"。


初发年轻骨髓瘤患者的治疗 【摘要】年轻骨髓瘤患者的生存率近十年有了显著的升高,主要归功于自体干细胞移植(asct)和新型高效补救治疗的应用。为了进一步提高初发年轻骨髓瘤患者的生存率,接下来治疗的焦点在于提高前期诱导或者减瘤方案的活性,以及提高asct的疗效。主要通过预处理方案来改善asct的疗效,通过更为有效的维持与巩固治疗来延长缓解期。尽管如此,长期新药治疗取得的良好效果以及直至复发再行asct的可能性正在向目前的方案发出挑战。对于初发骨髓瘤患者应用异基因移植治疗目前仍处于试验阶段,仅应用于那些经过优良设计的临床试验中。本篇综述对于目前尚在研究中的新策略进行了概述,这些策略的目的在于使初发年轻骨髓瘤患者的预后得到改善。 "年轻骨髓瘤患者",对于此术语的理解不仅是患者年龄小于65或70岁,而且其应足够健康(无严重并发症)以能承受住高强度治疗以及经静脉治疗或者重复治疗带来的不便。对于这些患者治疗的目的应该是什么呢?理想的疗效应该是在治愈或者至少达到长期生存(10或20年)的同时确保患者的生活质量。此目标的实现意味着对于大多数患者要做到根除或者至少要减少大部分其体内的肿瘤细胞。在这篇文章中我们对于目前关于初发年轻骨髓瘤患者治疗的数据进行了回顾,并将按照以下3期进行讨论,每一期都有特定的热点问题:(1)诱导治疗期:何为最佳诱导方案?(2)自体干细胞移植强化治疗期:asct应何时应用?复发前还是复发时?(3)维持或巩固治疗期:我们是否已得到足够可信的数据并能据此制定常规的推荐治疗?我们还将对异基因移植与高危患者治疗所起的作用进行阐述,而首先,我们要试图对将完全缓解(cr)作为治疗终点这一具有争议事件的价值进行阐述。 cr能否作为治疗终点? 大量证据显示asct治疗的最佳缓解与多发性骨髓瘤(mm)患者的长期预后,如无进展生存期(pfs)和总生存期(os)之间相关。而此相关性在老年患者中并没有被很好地证实,因为在马法兰,泼尼松时代,能获得cr的患者很少。然而目前对于多发性骨髓瘤cr的定义与理想中的缓解还相距甚远,因为目前的定义只是基于免疫固定电泳结果单克隆成分消失以及骨髓(bm)中浆细胞比例小于5%;新标准的制定,如正常游离轻链比值及免疫组化检测中的克隆性浆细胞消失(严格cr),尽管又前进了一步,但其敏感性较低这一点并未获得大的改善。为更好地从骨髓水平评估疗效,正在研制敏感性更强的仪器设备,包括多参数流式细胞仪及rt-pcr,其可分别检测出免疫表型水平及分子水平的缓解。这些技术可以在10-4至10-5个正常细胞中检测出单克隆细胞,其敏感性比免疫组织化学法提高2个数量级。尽管如此,很重要的一点是要知道不同于急性白血病,多发性骨髓瘤的骨髓浸润方式是不均匀的;因此,由免疫表型或分子技术得出的阴性结果并不能够排除残留肿瘤细胞可能存在于骨髓中的其他部位。尽管有此缺憾,最新数据表明这些新的工具更加敏感,且相比于传统的cr定义可提供更准确的预后信息。上述骨髓瘤检测手段的另一局限性为髓外复发,这主要与多发性骨髓瘤病人的生存期延长及浆细胞逃离骨髓环境相关。因此影像技术的应用,如核磁共振成像(mri)及应用(18f)2 -氟- 2 -脱氧- d -葡萄糖(pet-fdg)行计算机扫描-正电子发射扫描(ct-pet)等可检出骨髓外的病灶。患者达到cr后,建议定期行影像学监测;事实上,cr维持期是os最好的预测指标。最后,值得强调的是应该只在经过相同方案治疗的患者中来评估cr的预后性影响,因为治疗持续时间不同,所用的维持或巩固方案也不同,这些可能对cr的价值评测产生很大的影响。例如,目前已证实急性淋巴细胞白血病(all)或非霍奇金淋巴瘤(nhl)的维持治疗对cr的持续期有重要的影响,并且最终可能影响治愈的可行性。 尽管上述关于cr价值的临床观察及评价可能会被进一步改进,但应当指出,依诊断标准确诊的骨髓瘤患者中,约23患者的缓解质量与生存期明确相关,基于缓解类型,可分为3个亚组:1)迅速缓解但早期复发。这一类型同样出现在血液系统其他恶性肿瘤中,如nhl,这些患者具有显著的核型特征因而需要一个不同的治疗方案;2)无缓解、无进展;3)治疗后转化为意义未明的单克隆免疫球蛋白血症 (mgus)。治疗的最终目标是为某一类型的患者设计出"相应风险"的治疗策略。因此,迅速缓解但早期复发组的患者可能会受益于强化序贯治疗,相反,那些转化为mgus的患者组及无反应、无进展的患者组则不宜行过度治疗。关于治疗终点,还需关注个体化反应,包括治疗的每个环节,以避免在巩固或维持治疗中应用既往不敏感的药物。 诱导治疗:新药联合化疗方案能否替代vad方案? 若要为这个问题得出肯定的答案,新药联合治疗需要在asct前后的缓解率及无进展生存期的延长方面展现出优于vad(长春新碱、阿霉素、地塞米松)方案的疗效。然而,证明生存期方面的影响并非容易,因为在复发时进行的异质性治疗缺乏统计学合理分析的支持。 vad方案早已成为年轻骨髓瘤患者asct前诱导方案的金标准。vad方案的部分缓解率(pr)约52%至63%,完全缓解率(cr)为3%至13%,新的减瘤治疗策略以沙利度胺、雷利度胺及硼替佐米联合已经证实疗效的抗肿瘤药物如地塞米松、阿霉素及环磷酰胺等,或者两种新型药物组合后联合皮质醇激素为基础。目前已获得的关于这些方案的结果将在下段中进行详细阐述。 沙利度胺为基础的诱导方案 沙利度胺联合地塞米松(td)方案的应用已得到广泛的研究(表1)。一些初步研究显示pr率约为48%至80%,其中cr率为4%至16%。rajk mar等人在两项ⅲ期随机化研究中将td方案与单独应用地塞米松方案进行了比较,结果均提示td组具有明显的优势,正如表1所示,td方案做为诱导治疗方案优于vad方案,另外两个随机化试验表明:td方案联合阿霉素(tad)或沙利度胺联合vad(t-vad)可使缓解率(rr)增加(分别为72%及81%),明显高于vad方案(分别为54%与66%)。而该两项研究中cr率则相对较低(4%-7%),但cr合并vgcr率分别为32%及38%,较vad组(分别为15%与19%)显著增高。英国的工作组比较了环磷酰胺合并td(ctd)方案与环磷酰胺+vad(cvad)方案作为移植前的诱导方案的效果,发现含沙利度胺组具有明显的优势,ctd与cvad两组的pr率分别为87%及75%,其中cr率分别为19%及9%。 目前,为了说明新药作为诱导方案的作用,明确其显著的疗效能否在asct后得以维持是非常重要的。macro等人比较了td方案与vad方案,发现asct后vgpr率的差别并不明显(分别为44%与42%)。在hovon研究中,tad方案与vad方案相比,tad的治疗优势可延续至asct后,表现在vgpr率(49%与32%;p=0.01)上,而asct后两种方案的cr率(16%与11%)无明显差异。经tad方案治疗的患者与经vad方案治疗的患者相比,pfs显著延长了(分别为33个月与25个月;p0.001),但两组的os相似(59个月与62个月)。最后,英国的试验表明:沙利度胺组的cr率于移植后仍保持优势。(ctd组vs cvad组分别为51% vs 40%,p=0.08)。沙利度胺最常见的副反应为周围神经病变及深静脉血栓形成(dvt)。周围神经病变(12%-17%)的发生限制了治疗剂量及治疗持续时间。dvt的发生率约为8%至23%,最大风险发生于沙利度胺联合化疗时,尤其是与阿霉素联用时。此时,必须应用低分子肝素或阿司匹林进行预防性抗凝治疗。在dvt发生风险低的方案中,可以考虑使用华法林进行预防性抗凝。然而,治疗剂量的华法林可使发生严重出血的风险增加,同时会使接受化疗的癌症病人其疗效降低。而低剂量的华法林在这种情况下可能无效。 雷利度胺为主的诱导方案 虽然关于雷利度胺的临床信息很少(表1),但是雷利度胺正在接受入选一线药物的评估。由ecog及swog开展的两项大型随机化临床试验的结果表明,大多患者对雷利度胺合并地塞米松联合诱导化疗有效果(rr分别为82%及85%,cr率分别为4%及22%)。在ecog试验中,最初431例患者中约90例经过4个疗程的诱导化疗后即接受asct;但尚未得到关于asct后cr率的信息,但本组患者的3年生存期为92%(rajk mar sv等人,个人通信)。niesvizky等人对72例患者进行的一项初步研究显示雷利度胺、地塞米松及克拉霉素联用的rr为90%,包括cr率为41%(多为严格的cr),尽管在经过4-6个疗程的化疗后cr率仅为5%至10%之间。在此项研究中,30名患者接受了asct且中位efs为37个月。一项探究剂量的初步研究显示,雷利度胺、地塞米松与环磷酰胺联用的方案,其rr可达83%。(表1) 雷利度胺相关的毒性反应较沙利度胺更易耐受,主要表现为以下几个方面:通常不会导致严重的嗜睡、便秘及神经病变;虽然其骨髓抑制的发生率更高,主要表现为中性粒细胞减少和血小板减少,但此不良反应可通过药物减量或应用生长因子支持治疗而得到控制。雷利度胺同样有产生dvt的风险,应用lmwh或阿司匹林行预防性抗凝治疗也是非常必要的。 硼替佐米为主的诱导方案 目前,很多的ⅱ期临床试验将以硼替佐米为主的治疗方案作为等待移植患者的一线治疗,并对其疗效进行了评估。如表1所示,rr率为60%至95%,其中cr率为10%至32%。在所有的初步研究中,移植后cr率显著升高(31%-54%)。近来报道了两项大型ⅲ期随机化临床试验的结果。ifm试验将硼替佐米联合地塞米松方案与vad方案进行了比较。4个疗程后,硼替佐米联合地塞米松方案组的rr较vad方案组显著增高(82% vs 65%,其中crncr为15% vs 7%),并且此优势保持到了移植后(crncr:40% vs 22%)。虽然到目前为止,硼替佐米联合地塞米松方案与vad方案相比,两者在os上未见明显的差异,但是硼替佐米联合地塞米松方案的pfs是显著延长的(2年pfs分别为69% vs 60%;p0.01)。本试验同时还研究了asct前应用dcep方案行2个疗程巩固化疗的疗效,因为其cr率无升高,故得出此治疗策略没有优势。hovon工作组正在将硼替佐米、阿霉素及地塞米松联用(pad)方案与vad方案进行比较。硼替佐米组诱导产生的vgpr显著增高(42% vs 15%)但cr低(5% vs 1%);尽管如此,移植后cr率明显升高了,以pad方案升高尤为显著(23% vs 9%,p0.001)。 硼替佐米最常见的不良反应包括胃肠道症状、血小板减少及最重要的周围神经病变。后者在初发患者中的发生率(6%至7%)低于先前接受治疗的患者,可能因为初发患者只是接受了3-5个疗程的诱导治疗。 硼替佐米联合沙利度胺或者雷利度胺 一些初步试验在未经治疗的多发性骨髓瘤患者中探索了硼替佐米联合沙利度胺方案的可行性及疗效。所获得的较高较快的rr(88%-92%≥pr,cr18-22%)推动了ⅲ期临床试验的研究。意大利工作组比较了硼替佐米、沙利度胺及地塞米松联用(vtd)方案和沙利度胺及地塞米松联用(td)方案的效果。发现vtd组无论是在asct前(pr:94% vs 79%,crncr:32% vs 12%)还是asct后(crncr:55% vs 32%)均有明显的优势,表现在2年pfs显著延长(vtd vs td为90% vs 80%),但所观察到的2年os率却没有明显的差异(96% vs 91%)。西班牙工作组也做了类似的比较(vtd vs td),但又增加了第三组:以化疗(vbcmpvbad联合硼替佐米)为基础的试验组,初步试验的结果提示无论在asct前(30%,6%,20%)还是asct后(49%,34%,43%),td组的cr率都较其他两组的低。 一项ⅰⅱ期临床试验在68例患者中进行了硼替佐米、雷利度胺和地塞米松联用方案的研究。结果表明,所有的患者均达到缓解,其中超过74%≥vgpr,crncr为44%。然而,缓解与细胞遗传学改变无关。同时此方案毒性小,3级周围神经病变及dvt的发生率仅为3%。k mar等也做了类似的实验,但在25例患者中还联合应用了环磷酰胺,所有患者也均达到缓解,其中20%实现scr,16%为cr(表1)。总之,虽然这种联合用药对存活率的影响尚需长期随访,尤其是要排除这种联合方式会导致更为抗药的复发或者影响复发时可用药物的疗效,但这些数据提示蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂(imid)的疗效非常显著。 由这些数据得出的结论为vad方案已不再是诱导方案的金标准,td方案为次优的选择,如果联合了阿霉素或ctx则可能获得较高的缓解率,相似的结果也可出现在雷利度胺为基础的诱导方案中,已证明硼替佐米联合地塞米松+-沙利度胺是高效的减瘤治疗方案,无论在asct前还是asct后均较vad或td方案有明显的优势,预期硼替佐米、地塞米松及雷利度胺联合用药的方案也会得到相似的效果。 自体干细胞移植的基本原理 在ifm和mrc工作组开展的前瞻性随机化试验中,高剂量化疗(hdt)(通常以马法兰200mgm2为基础)随后进行asct与标准剂量治疗(sdt)相比,总生存期得到延长,同时至少在某个亚型的患者中实现了10年以上的生存。尽管如此,美国(swog9321)、法国(mag91)和西班牙(pethema-94)的试验,虽然肯定了asct在rr和efs上的效果,但却并没有发现其与sdt方案相比在os上的优势(表2),这些差异至少可以被以下几点来部分地解释:(1)试验设计不同,西班牙的研究只选择对初始治疗达到缓解的病人,进行随机化分组,而其他的研究都是在初始治疗前进行随机分组的;(2)治疗条件不同;(3)化疗的强度和持续时间不同(swog和西班牙组的烷化剂和激素的剂量较ifm和mrc组中的剂量高,这或许解释了为何这两组试验中常规治疗病人的os更长)。除了这些差异外,目前认为asct是多发性骨髓瘤年轻患者的标准治疗,主要是因为其治疗死亡率低(1-2%)及在rr、尤其是efs上的优势。asct的efs为25-42月,与常规化疗相比延长了9-12个月。此外,asct术后病人很快可以拥有很好的生活质量及较长的无治疗间期。这也使得asct成为一个效价比较高的治疗。事实上,与新药治疗的花费相比,asct已不再是一个昂贵的治疗了。 令人遗憾的是,用于直接提高预处理的作法还非常受限,马法兰200mgm2,mel200)仍被视为金标准。尽管如此,西班牙工作组尚未公开发表的数据提示,联合马法兰和白消安(特别在ⅳ型给药方案上)可能比mel200疗效更好。另外,在预处理中加入新药(如硼替佐米)的可能性正在研究中。ifm工作组开展了一项初步研究,将在马法兰200mgm2基础上加用硼替佐米(1 mgm2,于-6,-3,+1,+4天给药)。asct3个月后,70%的患者达到了vgpr,包括34%达到cr。ka fman等开展了另一个mel200加用硼替佐米的初步研究,给药方式为单剂量硼替佐米在给予马法兰200mgm2之前或之后24小时给药。结果vgpr率为53%,而pr率为94%。 当考虑到新药时,重要的一点是确定asct是否能在新药诱导治疗已取得的高缓解率的基础上进一步提高缓解率,如上所述,针对以硼替佐米为基础的联合用药研究,包括4个随机化试验,以及来自沙利度胺(tad方案)的数据和可能从雷利度胺得到的数据,都提示了asct后cr的提高(表1),表现为pfs的延长。这些数据提示新药诱导治疗和asct的作用是互补的,而不是作为二选一的治疗手段。 出于两方面的原因,二次asct的应用将会减少。一方面,根据ifm和意大利工作组的经验,只有在第一次移植后未达到vgpr的患者才能从第二次移植中受益(表2)。另一方面,使用沙利度胺作为巩固维持治疗达到的效果与2次移植的效果相似,此外,如果第一次移植后缓解持续时间能达到2-3年以上,复发时进行第二次移植的人可能就会增多。 asct于复发前还是复发时进行? 新药联合治疗已取得了很好的效果(例如:对于病人采用雷利度胺+地塞米松,治疗4个疗程以上,3年os达到79%),正在挑战复发前行asct的地位。事实上,现在围绕年轻多发性骨髓瘤治疗的争论主要为选择在高剂量化疗后进行asct还是直到复发时再进行asct。换句话说,争论在于是进行一个较为强烈的治疗,即在诱导减瘤治疗(3-6个疗程)后进行asct可能再结合巩固治疗,还是进行一个较为缓和的治疗,即在最优化治疗的基础上应用新药治疗直到复发或疾病进展,再进行asct。一些工作组正在对这两种治疗方案进行评估,希望这些随机化试验能对asct的应用做出明确的指示。 总的治疗(tt)方案反对"缓和治疗",tt2方案在诱导治疗中加入了沙利度胺,同时应用沙利度胺进行巩固和维持治疗,与未接受沙利度胺的患者相比,本方案在cr(62% vs 43%)和5年efs率(56% vs 45%)均达到了显著的升高,虽然,两组病人在8年os上没有明显的差异,但在具有细胞遗传学异常改变的患者中,应用沙利度胺的患者表现出了明显的生存优势(46% vs 27%),随机分配到接受沙利度胺治疗的患者与对照组患者相比,其总的复发后生存时间明显缩短了,而这在具有细胞遗传学改变的患者中却没有出现。tt3方案在原有tt2方案中增加了硼替佐米,获得了更高cr率,其中87%的患者缓解期维持了4年,4年os和efs分别为78%和71%。在低风险亚组中也观察到了tt3方案较tt2方案的优势。尽管如此,在高风险多发性骨髓瘤患者组中,tt3方案的疗效仍然较差,基于这些结果,arkansas工作组制定了以基因表达谱风险为基础的分组治疗原则,将低风险的病人分至tt4方案组,将高风险的病人分至tt5方案组。 维持治疗或巩固治疗 asct后采用干扰素和或激素的维持治疗已经应用了很多年,两个大规模的meta分析显示,接受干扰素维持治疗的病人,其pfs和os的中位延长期为4-8个月。然而,由于这个方案的副作用较大,而生存优势较小,故已不再使用。 新药(特别是那些口服药物,如沙利度胺和雷利度胺)的应用,已经更新了维持的概念,其目的在于延长移植后缓解持续的时间。ifm工作组的第一个报道了两次移植术后应用沙利度胺作为维持治疗较不进行维持治疗或者单独应用帕米磷酸二钠单独治疗的效果要好,澳大利亚工作组将沙利度胺(用药12个月)加上泼尼松(用药至疾病进展)治疗方案与单独应用泼尼松进行治疗的方案进行比较,得到了相似的结果。总之,5个随机试验中3个显示出了沙利度胺维持治疗在pfs和os上的改善(表3)除了这些阳性的结果,目前,由于尚存在一些问题沙利度胺并不能在临床试验以外作为常规推荐的维持治疗。因此,虽然澳大利亚的试验提示只进行1年的维持治疗并不会对复发后的治疗产生负面的影响,但是两个研究建议长期使用沙利度胺可能会导致复发后更为抗药。此外,沙利度胺维持治疗对于具有不良细胞遗传学改变的患者的效果尚不确定。法国工作组发现具有13号染色体长臂缺失突变的患者并不能从沙利度胺维持治疗中获益,mmrc发现,沙利度胺治疗对于17号染色体短臂缺失突变的患者会产生负面的影响,而tt2方案治疗表明,具有异常细胞遗传学改变的患者接受沙利度胺治疗后具有生存优势。最后,沙利度胺对于以往达到完全缓解的病人的疗效尚未达成共识。综合考虑所有的信息,目前推荐沙利度胺的维持治疗时间应小于12个月,同时只推荐用于asct后未达到cr的病人。雷利度胺由于其毒性较小,成为一种较理想的维持治疗用药,一些针对雷利度胺的临床试验正在进行中,将连续给予雷利度胺维持治疗直至复发的方案与不进行维持治疗及只在asct后进行短期雷利度胺治疗的方案进行比较。 asct后一般选择进行3到4个疗程的巩固治疗。意大利工作组报道硼替佐米-沙利度胺-地塞米松联合治疗可以提高asct后的rr(36%达到了vgpr以上缓解,22%实现了pcr阴性的缓解)。hovon工作组目前正在开展临床试验来研究硼替佐米的作用,于asct后每15天给药一次,初步结果提示cr由23%提高到了37%。 异基因移植 异基因移植(allo-trx)为多发性骨髓瘤患者提供了一个可以治愈的途径。然而,异基因移植的移植相关死亡率(trm)高(高达30%-50%),发病率(主要为慢性的移植物抗宿主反应)。因此,应该仔细界定异基因移植的适用条件,并且最好是在临床试验的背景下来进行的。为了降低trm,已经发展出了多种降低强度的预处理(ric)(主要以氟达拉滨和马法兰,或者氟达拉滨加上放疗[2gy]为基础)采用这个方案,trm降至了12%-25%,但却相应地导致了复发率的增加。为了解决这个问题,一些先后进行"自体-异体"移植的方案(表4)已被应用。在一项前瞻性随机化试验中,法国工作组在一些具有不良预后特征(β2微球蛋白升高及13号染色体长臂缺失突变)的患者中比较了二次asct及其后进行allo-ric的效果。令人遗憾的是,两种方案均未实现5年efs。相反,意大利工作组报道了接受asct后进行allo-ric的患者,与接受二次asct的患者相比,总生存率提高了。近来,西班牙工作组报道了一个相似的比较,但受试者为第一次asct后未能达到至少ncr的病人。虽然,allo-ric表现出明显升高的cr以及pfs延长的趋势,但与之相关的为trm升高的趋势(16% vs 5%,p=0.07),两种方案在efs和os上无统计学差异。hovon工作组发现这些方案的疗效相似。而近来ebmt研究的结果显示allo-ric方案与二次asct相比,在6年pfs(36% vs 15%)和os(65%vs 50%)均具有明显的优势。 患者的个体差异、对移植物抗宿主病的预防方式不同以及预处理方案的不同可解释这些结果的差异性。allo-ric存在的一个问题在于很大比例的患者在没有骨髓受侵的情况下出现髓外复发,这提示虽然骨髓病变情况可以得到控制,但是髓外浸润仍可能发生。如果以allo-trx为补救治疗,则cr或vgpr是做移植的先决条件,因为疾病活动期的患者不适宜进行移植。再次强调,异基因移植应该是在临床试验的背景下,由有经验的医师来进行。异基因移植后复发的患者进行供者淋巴细胞输注(dli),对约30%至50%的患者有效,但令人遗憾的是长期效果是有限的。dli联合沙利度胺、雷利度胺或硼替佐米可提高缓解率并促进免疫反应的调节,但这些结果尚需进一步的研究予以证实。 新药能否克服高危患者的不良预后? 高危患者可进行如下分类:(1)提示预后不良的细胞遗传学改变(特别是p53(17p13),t(4;14);t(14;16)或者复杂的核型),(2)诱导治疗期出现早期疾病进展,以及(3)表现为浆细胞白血病的患者。最近研究数据表明,硼替佐米联合化疗可克服上述细胞遗传学改变的不良预后。尽管如此,具有上述特点患者例数少,对他们的随访时间也非常短。正如前面维持治疗部分所述,沙利度胺治疗结果具有分歧:由arkansas工作组开展的tt2计划提示:沙利度胺应用于整个治疗过程可克服细胞遗传学异常,而来自ifm及mmrc的数据则提示患者不能从沙利度胺治疗中获益,而hovon研究中,那些由fish或常规核型分析检出del(13q)的患者,对其应用或不用沙利度胺治疗的结果无显著差异。雷利度胺同样可以克服由del(13q),t(4;14)带来的不良预后影响,但对del(17p)则无能为力。基于上述数据,此时我们并不建议对上述患者应用"危险分层"计划来治疗,但建议让这些患者入组能够提供1至2种新药(特别是硼替佐米)联用皮质类固醇激素和或烷化剂的大型临床试验。下列组合硼替佐米-地塞米松-沙利度胺,硼替佐米-雷利度胺-地塞米松或硼替佐米-雷利度胺-地塞米松-环磷酰胺,均可成为临床医师的选择方案。 第二种可能的方案为,对于具有遗传学改变的患者,建议其入组加用靶向治疗(如在t(4;14)患者中应用fgfr激酶抑制剂,或细胞周期调节蛋白依赖的激酶抑制剂)的试验性初步研究,靶向治疗按照给药计划,如vrd方案来进行。第三种可行方法为对于上述患者,特别是有原发难治性疾病的患者,加用具有互补活性机制的新药(如蛋白酶体抑制剂和或免疫调节剂加上热休克蛋白抑制剂或者组蛋白去乙酰基酶抑制剂)如果达到cr或者vgpr,患者应接受高剂量的治疗(asct)或者根据试验的可行性接受asct,随后进行allo-ric。然而,我们必须要强调的是,上述方案的选择应该是在临床对照试验的背景下做出的。 老年骨髓瘤患者治疗 65岁以上多发性骨髓瘤患者传统的联合化疗方案是口服应用马法兰+泼尼松(mp)。新型药物的出现如免疫调节剂与蛋白酶体抑制剂从根本上改变了本病的治疗模式。5项ⅲ期随机研究,对mp联合沙利度胺(mpt)与mp进行比较,显示mpt方案能延长疾病进展时间(ttp);然而,5项研究中仅有2项表现出总体生存期(os)的改善。一项随机研究显示mp联合硼替佐米(mpv)相比于mp,可以提高ttp与os。如今,mpt与mpv被认为是老年mm患者治疗的新标准。尚有其他报道:mp联合雷利度胺或雷利度胺合并地塞米松,或环磷酰胺、沙利度胺及地塞米松的联合使用的有效性。某些患者可选择降低预处理强度的移植,尤其适用在移植前诱导化疗与移植后巩固治疗中应用了新药的患者。对年龄大于75岁患者可使用强度较轻的治疗,如下调mpt及mpv标准方案中的剂量。出现治疗相关不良事件后,采取立即减量可以极大减少用药风险并显著改善疗效。选择方案时,应综合考虑患者生理年龄、发病时状况及方案预期毒性进行个体化治疗。 流行病学 多发性骨髓瘤(mm)是一种不能治愈的浆细胞疾病,占所有肿瘤的1%,占血液病恶性肿瘤的10%。2008年美国新增肿瘤患者中,mm有例,其中男性例,女性8730例,死亡总数为例。其发病率随着年龄增长而升高:确诊的中位年龄为70岁,35%患者小于65岁,28%为65至74岁,37%为75岁以上。正常人群的预期寿命不断上升,老年患者数目随之增加。 诊疗策略 正确诊断a)有症状mm或b)意义未明单克隆丙种球蛋白病(mgus)或冒烟型mm进展为症状性mm的前提是明确器官损伤与mm发病有关。随即开始适当的治疗(表1)。 在无症状mm的治疗中,尚无证据提示早期干预能带来特殊疗效。对于典型mm应当立即开始治疗。多发性骨髓瘤定义为血清或尿中检测到单克隆球蛋白(m蛋白)(若不能检测到的m-蛋白,游离轻链[flc]的比例异常)及骨髓中浆细胞含量大于10%。 有症状mm的符合crab标准中浆细胞增生所致终末期器官衰竭:c:高钙血症(11.5mgdl);r:肾功能衰竭(血清肌酐1.73mmoll);a:贫血(血红蛋白10gdl或2gdl但低于正常下限);b:骨病(溶骨性病变,严重的骨质减少及病理性骨折)。 复发后再治疗的指征等同初诊病人的治疗指征,不具器官损伤但m蛋白于两月内加倍应再治疗。 治疗方案的选择应参照科学证据(ⅲ期随机临床试验)与患者病情(年龄及并发症)。尽管将65岁作为移植截止年龄并非全球实情,但通常年龄大于65岁患者已不具备移植条件。生理年龄不同于实足年龄,所以在确定某患者是否适合移植时,应考虑生理年龄因素。同时,精选出的临床状况优良患者应考虑行低强度移植(马法兰100mgm2,mel100)。对年龄介于65与75岁之间患者,推荐使用全剂量化疗,而75岁以上或年轻并发症严重(严重的心,肺,肾或肝功能障碍)的患者应适当减量,采用较轻的化疗方案。不良反应根据美国国家癌症研究所-通用毒性标准(nci-ctc)进行分级。若出现严重不良反应(4级及以上血液学毒性或3级及以上非血液学毒性)治疗应立即停止。当严重不良反应缓解或降至1级以下时,应以适当减低的剂量重新开始治疗(详细内容参照"不良反应及处理")。临床医师在选择合适的治疗方案时应当密切关注治疗性相关不良反应的出现,尤其是有多种并发症的老年患者。 预后因素在选择治疗方案时的角色仍有争议。以国际分期系统(iss)为基础,具有骨髓瘤症状的患者据病情严重程度可分为三级:ⅰ级患者的中位生存期为62个月(血清β2微球蛋白3.5mgl且血清白蛋白≥3.5mgl),ⅱ级患者的中位生存期为44个月(血清β2微球蛋白3.5mgl且血清白蛋白35gl或血清β2微球蛋白为3.5~5.5mgl),ⅲ级患者的中位生存期为29个月(血清β2微球蛋白≥5.5mgl)。iss各级中伴flc比值异常者危险分层相应增加。细胞遗传学及荧光原位杂交(fish)可用来检测染色体异常。fish检出的异常中,尽管del13合并del17或合并t(4;14)与不良预后相关,但是独立del13并未提示不良预后。fish显示的del17或t(4;14)或t(14;16)提示预后较差,t(11;14)则未提示不良预后,且超二倍体与较好预后相关。最初研究证据表明:应用硼替佐米或雷利度胺可以克服细胞遗传学异常所致的不良预后;然而,由于这一证据来自小样本研究,目前关于染色体异常仍无使用药物的常规推荐。 治疗方案的选择 新药为基础的治疗 多年来,老年患者(年龄大于65岁)或不适宜进行大剂量化疗的年轻患者的常规治疗为口服马法兰联合泼尼松(mp)。一项随机临床试验将mp与马法兰合并地塞米松(md)或大剂量地塞米松或大剂量地塞米松联合α干扰素等的疗效进行比较。应用马法兰诱导治疗(mp与md)患者的无病进展时间(pfs)有所改善,但仅接受大剂量地塞米松作为诱导治疗患者的pfs无改善。上述发现提示有必要将烷化剂成分加入含新药的化疗方案中。对一组平均年龄为72岁的患者进行随机研究,将mp与沙利度胺联合地塞米松(td)进行比较后发现:两组中,td组非常好部分缓解(vgpr)及以上的缓解率(26%vs13%;p=0.006)及部分缓解率(pr)(68% vs 50%;p=0.002)均高于mp组。至疾病进展时间(ttp)(21.2vs29.1月;p=0.2)及pfs(16.7vs20.7月;p=0.1)大体相似,但总生存期(os)td组较mp组明显缩短(41.5vs49.4月;p=0.024)。td组的毒性较大,75岁以上基础状态不佳的老年患者表现尤为明显。在治疗的前12个月中,患者因非骨髓瘤相关原因死亡人数td组为mp组的2倍。针对年轻mm患者(平均年龄为64岁)进行的另一项研究表明,无论缓解率(63% vs 46%,p0.001)或至疾病进展时间(22.6 vs 6.5月,p0.001),td组较大剂量地塞米松单用组有明显优势。td组3~4级不良事件的发生率较高(79.5% vs 74.2%,p0.001)。沙利度胺可以增加地塞米松的临床疗效,但大剂量地塞米松对老年患者的毒性过于强烈。尽管td优于大剂量地塞米松单药化疗,但与mp方案相比仍缺乏优势(在pfs及os方面)提示这一联合对那些不适宜大剂量化疗及自体干细胞移植的初诊患者并非最佳选择。 雷利度胺联合大剂量地塞米松相比大剂量地塞米松单用,可产生较高的完全缓解率(cr)(22.1% vs 3.8%)及1年无进展生存期pfs(77% vs 55%,p=0.002);雷利度胺联合低剂量地塞米松(rd)较rd优势明显,表现为2年生存期延长(87% vs 75%,p0.001),且不良反应减少。65岁以上老年患者中上述优势表现尤为显著,虽然与mp比较的研究尚在进行,rd方案仍可作为老年患者的理想选择。 对于多发性骨髓瘤初诊老年患者,五项随机临床试验将mp联合沙利度胺方案(mpt)与mp方案进行比较。所有研究结果均提示mpt组部分缓解率(42%~76% vs 28%~48%)、vgpr以上或ncr以及pfs(14~27.5月 vs 10~19月)均高于mp方案。然而仅有2项研究提示mpt组os延长(45.3~51.6月 vs 27.7~32.2月),这些数据支持mpt方案成为标准治疗方案。尽管mpt方案可能会增加3~4级非血液学不良事件的发生率,如神经系统毒性,感染,心脏毒性及深静脉血栓形成(dvt),但75岁及其以上老年患者对沙利度胺能够较好耐受。在预防性应用伊诺肝素后,dvt的发病率由20%降至3%。虽然何种抗凝剂效果最佳仍具争议,但应用mpt方案同时须行预防性抗凝是明确的。为此篇报道,意大利骨髓瘤网络工作组gimema设计一项ⅲ期临床试验,意为前瞻性调查低分子肝素的疗效及安全性,方法为随机双盲指定某组患者应用含沙利度胺方案行初步诱导治疗,固定剂量的华法令(1.25mgd),或低剂量阿司匹林作为初诊mm患者静脉血栓栓塞的预防用药,有vte风险的患者除外。固定低剂量华法令产生vte的风险为3.9%,lwmh为4.5%,阿司匹林为5.5%。患者发生vte的概率与预防性应用抗凝剂、诱导治疗及年龄之间无显著联系。对有vte风险患者,lmwh,华法令及阿司匹林可有效预防血栓。mp方案化疗持续期应限制于6到9个疗程以内;延长暴露于马法兰的时间可导致血小板减少症,进而阻碍后续补救措施地有效实施。 硼替佐米联合mp(vmp)与标准mp方案进行比较的一项随机试验报道:vmp方案在pr(71% vs 35%),cr率(30% vs 4%;p 0.001),ttp(24月 vs 16.6月,p 0.001)及3年os(72% vs 59%,p =0.0032)等各方面均有显著改善。此优势延伸至75岁以上的老年患者。外周神经炎(13% vs 0%)、胃肠道并发症(20% vs 5%)及乏力(8% vs 1%)等表现vmp组较mp组明显增多。较之mp组,vmp组感染带状疱疹的病患数目也高很多(14% vs 4%),预防性应用阿昔洛韦可将发病率降至3%。 一项比较vmp与硼替佐米、沙利度胺联合泼尼松(vtp)的研究显示:两者的pr,ttp以及os的差别不明显,但vtp方案导致3~4级非血液学不良反应的风险较大,包括心脏毒性(8.5% vs 0%, p 0.001),血栓栓塞事件(4%vs 1%, p =不显著[ns])及周围神经炎(9% vs 5%, p = ns),从而使治疗中止的发生率增高(17% vs 8%, p = 0.03)。vmp组比vtp组患者发生中性粒细胞减少症(37% vs 21%, p =0.003),血小板减少症(22% vs 12%, p =0.03)及感染(7% vs 1%, p =0.01)的风险要高。尽管两组的疗效相同,但患者较易耐受vmp。 mp联合硼替佐米、沙利度胺的四药联合方案(vmpt)与vmp两方案进行比较的第一项随机研究结果显示:vmpt组有较高的vgpr(55% vs 45%, p 0.001)及cr率(39% vs 21%, p 0.001);然而,评估两种方案pfs及os尚待较长随访期。两组的常见不良反应(中性粒细胞减少症,血小板减少症,周围神经病变及感染)的发病率大致相似。当硼替佐米的标准输注剂量由每周两次(1.3 mgm2 分别于第1, 4, 8, 11天)降至每周一次(1.3 mgm2 ,第1, 8, 15, 22天)后,3~4级周围神经病变的发生率显著降低,vmpt组由24%降至6%,而vmp组由14%降至2%;vmp组cr率由27%降至20%,而vmpt组则相反(36% vs 39%)。若长期随访的结果证明剂量下调并未降低患者的生存期,那么每周一次用药可成为大于74岁患者及年轻患者伴1级或以上外周神经炎的理想选择。 环磷酰胺是一种烷化剂,曾经评估其与沙利度胺联合的疗效。医学研究理事会(mrc)进行了一项骨髓瘤ⅳ期试验,在900例患者中将环磷酰胺(500 mg,每疗程的第1,8,15天,每3周为一疗程)联合td(ctd)方案与标准mp方案进行比较。ctd组表现出高于mp组的pr率(82% vs 49%)及cr率(23% vs 6%)。由于随访时限较短,关于pfs的试验数据无参考意义。若ctd组pfs优于mp组,ctd可作为老年患者的标准治疗方案。 一项iii期研究探讨马法兰、泼尼松及雷利度胺联合应用的临床疗效。患者接受最大耐受剂量(mtd:0.18 mgkg 马法兰,2 mgkg 泼尼松及10 mg 雷利度胺)可获得pr率为81%,包括47.6%vgpr以上及24%cr;中位疾病进展时间及无进展生存期为28.5个月,2年总生存期为90.5%。3或4级的中性粒细胞减少症的发生率为52.4%,42.3%的患者需要接受粒细胞集落刺激因子(g-csf)治疗。3到4级非血液病学不良反应影响较轻,包括中性粒细胞减少症导致的发热(9.5%),皮疹(9.5%)及血栓栓塞(4.8%)。目前一项研究mpr与mp疗效对比的国际化随机试验正在进行,其将评估mpr方案的疗效。若该研究报道mpr可改善pfs,那么关于老年患者的另一标准治疗将会产生。 老年患者的降低强度的移植 年老及有明显并发症的患者通常不适宜进行大剂量马法兰200mgm2预处理及其后的asct。两项随机研究将中等剂量马法兰100mg联合asct与mp进行了比较。一项对象为65至70岁老年患者的研究显示:对于无病生存期(efs)及os,asct组均优于mp组。另一项对象为65至75岁老年患者的研究显示:降低强度的asct产生的反应率优于mp,几乎与mpt相当,但pfs与os差别不大。mpt可显著改善生存期,与asct相比,其能显著降低非血液系统不良反应的发生[21]。这些数据提示:年龄65至70岁之间患者可以应用mel100顺利化疗,但此方案对于70至75岁的患者则过于强烈,mpt方案更为有效。 降低强度的asct前联合使用硼替佐米,脂质体阿霉素及地塞米松(pad)进行诱导治疗,移植后使用雷利度胺联合泼尼松(lp)巩固治疗及平台期使用雷利度胺单药(l)维持治疗的疗效在65至75岁患者中得到评估。经pad治疗后的cr为13%,经mel100治疗后的cr为43%,移植后应用lp-l巩固治疗的cr为73%。上述数据提示:含硼替佐米方案作为诱导治疗以及雷利度胺作为平台期巩固治疗的化疗方案,通过连续暴露于不同的药物来改善治疗反应率。感染是最常见的非血液学不良反应,主要发生于pad(16.6%)诱导后及mel100(27.1%)移植治疗期间。应用雷利度胺巩固及维持治疗,患者可以很好耐受,且无累积性或持续性中性粒细胞减少症和或血小板减少症,无周围神经炎,其可作为长期维持治疗药物。 维持治疗 维持治疗可为mm患者提供新的治疗方案。四项不同的随机研究探索了asct后采用沙利度胺维持治疗的作用,所有结果均提示接受沙利度胺治疗患者的pfs有所改善;四项研究中有三项显示os改善。沙利度胺中止使用的原因主要为周围神经炎,限制该药长期应用。故沙利度胺被认为更适宜于巩固治疗而非维持治疗。雷利度胺不导致神经炎的发生,故被视为长期维持治疗的理想选择。目前尚无研究分析老年病人维持治疗的疗效,经mp或其他方案诱导化疗后选用何种方案进行维持治疗尚未明确。目前进行的随机临床试验将定义新药于维持治疗中的角色。 治疗策略 如今老年病人有多种治疗方案供选择,医生据患者的临床特点决定应用何种治疗方案。应平衡新药方案的疗效与较强毒性。比如,对血栓栓塞风险较高的患者,mpv方案为首选;对曾出现周围神经炎的患者,应考虑mpr方案;并发肾功能不全的患者,尽管雷利度胺经适当减量可以选用,但应选择mpv及mpt等相对安全且易耐受方案。对体弱的极老年患者群体或年轻但并发症严重,如肺、心、肝、肾功能不全的患者,上述方案均可选用,权威学者据其临床经验建议下调药物剂量,沙利度胺(隔日100 mg 甚或 50 mg),硼替佐米(每周一次方案)及雷利度胺(15~10 mg 甚或 5 mg)(表4)。如果经济条件不佳则优先考 虑mpt方案。此外,并发症也是重要的参考因素,老年病人尤甚,口服优于静脉方式也不容忽视。口服简便,但对病人依从性要求高;静脉输液侵入性强且需住院治疗。 尽管决定应用某方案后,尚无随机临床试验显示此兼顾遗传危险的方案有何优势,故应发展临床可行的检测手段来辨别其侵袭性是否超乎想象。梅奥诊所提出了一项以细胞遗传学为基础的相关风险分类方法:伴17号染色体缺失,t(14;16), t(4;14),13号染色体缺失,亚二倍体染色体组型,或升高的浆细胞标记指数(3%)等变化被认为风险系数较高;而t(11;14), t(6;14),或超二倍体染色体组型等风险系数较低。以此分类系统为基础,对不宜进行移植的低风险病人考虑采用mpt方案,而高风险患者则采用mpv方案。因为上述方案未经过直接对比,尚待随机临床试验为上述推荐方案升级为临床指南提供证据支持。 不良反应的控制 血液学毒性 mm常见症状之一为骨髓抑制,尤其为贫血,血小板减少症多出现于疾病终末期。中性粒细胞减少是雷利度胺及烷化剂的常见不良反应之一,血小板减少症在硼替佐米使用者中也较为常见。控制骨髓抑制需要进行支持治疗及剂量调控。 中性粒细胞减少症 对于中性粒细胞减少症患者,最需关注的问题是感染。输注g-csf是降低或预防粒细胞缺乏的一项安全有效措施。在g-csf输注的条件下,若出现4级中性粒细胞减少(中性粒细胞数500mm3),化疗应当终止。不良反应降至2级(中性粒细胞数≥1000mm3),下调剂量后重始下次化疗。综合参考患者年龄、病史、疾病特点及化疗药物的骨髓抑制毒性,为预防高危患者发生热性粒细胞减少症,预防性使用g-csf同样值得推荐。 贫血 骨髓相关性贫血通常会随疾病对治疗起反应而有所改善。红细胞刺激生成因子(esas,红细胞生成素及darbepoetin)可被用来治疗化疗相关的贫血,静脉补充铁剂同样助于改善疗效。当血红蛋白浓度小于9gdl时,esa治疗被推荐使用;对伴有心脏病或难以进行日常生活的患者,可以早期开始治疗(血红蛋白10~12gdl)。为避免输血及贫血相关性症状,esa的使用剂量应使血红蛋白浓度维持在11~12gdl。肿瘤患者血红蛋白浓度大于12gdl可导致严重的健康问题,血栓形成的风险增高。对于高危凝血患者,给予前述药物前应仔细权衡利弊。 血小板减少症 出现4级血小板减少症(血小板计数mm3)应中止治疗。至少待不良反应降至2级(血小板计数≥mm3)后,方可将骨髓毒性药物减量后重始化疗。 肾功能衰竭 mm病人常见肾功能受损。肾衰的发病因素中包括免疫球蛋白轻链的聚集导致近端小管受损、脱水、高钙血症、高尿酸血症、感染以及肾毒性药物的使用。肾功能不全病人在使用沙利度胺和硼替佐米时无需调整剂量。雷利度胺可以使用,但应密切注意其造血功能,尤其在化疗的前几个疗程。剂量调整应严格参照肌酐清除率(clcr):如果clcr为30~60mlmin,推荐剂量为每天10mg;若clcr低于30mlmin,但患者不需透析,那么推荐剂量为隔日15mg;如果clcr低于30mlmin且需要行透析治疗,推荐于透析后当日给予5mg药量。 周围神经炎 周围神经炎是硼替佐米及沙利度胺的常见不良反应。目前尚无药物可有效减轻神经炎症状,治疗过程中迅速降低或调整药量为最有效的处理办法。就硼替佐米而言,出现1级伴疼痛或2级的周围神经炎,剂量应降至1.0mgm2;出现2级伴疼痛或3级的周围神经炎,应立即中止用药,待周围神经炎症状缓解后以0.7mgm2的剂量重新使用;若出现4级的围神经炎,应立即停用。对于沙利度胺,患者应学会认识周围神经炎,若出现复杂的感觉障碍伴疼痛,运动障碍或干扰日常活动应立即减量或停用。可参照如下实用法则:对于规定药物剂量,若出现1级周围神经炎,维持原量;2级,剂量减半;3级,停用,待其缓解至1级,减量后恢复使用。 dvt 使用免疫调节剂的患者采用何种抗栓药物取决其化疗相关性的vte风险。选择抗栓剂时考虑如下危险因素:个性化危险因素(年龄,肥胖,vte病史,中心静脉导管置入,并发症诸如心脏病、慢性肾病,糖尿病,感染,制动,外科手术及先天性血栓形成倾向),骨髓瘤相关性风险(诊断依据中各项指标及高粘血症),治疗相关性风险(大剂量地塞米松,多柔比星或多药化疗)。阿司匹林被推荐用于无危险因素或仅有一项个性化或骨髓瘤相关危险因素的患者。lmwh或全量华法令被推荐用于存在至少两项个体化或骨髓瘤相关性危险因素及所有使用大剂量地塞米松或多柔比星或多药化疗的患者,独立于附加危险因素之外。表5对于新药治疗时常见副作用的管理作了总结。 结论 常规化疗或低剂量地塞米松与新药联用从根本上改变了mm的治疗模式。随机试验显示mpt及mpv均优于mp方案,并作为目前老年患者的治疗标准。初步研究结果显示:rd,ctd,或mpr可作为固定的备选方案。为每位患者选其最佳治疗策略时,应以科学随机试验研究结果为基础,在综合考虑患者生物学年龄,并发症及不同方案预期毒性后制定。 复发骨髓瘤的新疗法 a. keith stewart 【摘要】复发骨髓瘤需要行个体化治疗以反映先前治疗的效果和毒性,还要考虑到一些实际的问题例如复发的速度,患者的年龄,可用的药物以及患者的选择。一般来说,联合治疗可以达到更高的缓解率,延长无进展生存期,同时在需要达到快速缓解时可能更为适用。尽管如此,对于复发速度较慢的患者,尚不清楚是否序贯给药或者多种药物联合应用可以提高总体生存。幸运的是有效的新药已经进入临床试验,这些药物能够为一些骨髓瘤患者提供进一步治疗的可能性。在这篇综述中,我们将对正处于试验阶段中的多种新药以及临床前实验的利与弊进行阐述,同时重点强调一下carfilzomib(一种蛋白酶体抑制剂)和pomalidomide(一种免疫调节剂)这两种药物在骨髓瘤中的单药疗效。 蛋白酶体抑制剂硼替佐米和免疫调节剂沙利度胺及雷利度胺的使用极其显著地改善了骨髓瘤患者的生存状况。尽管如此,这些药物的单药活性只有25%到50%,同时对于只有某种亚型的骨髓瘤患者用药后才能达到缓解的细胞机制还有很多尚未知晓。此外,大部分病人(甚至那些达到缓解的病人)经过一段时间后会对药物产生抵抗,此机制也尚未弄清。因此,尽管无复发间期延长了,大部分骨髓瘤病人的病情仍会出现复发,且会出现越来越严重的药物抵抗。对某些患者来说,除了药物本身疗效较弱以外,这些药物的副作用也非常明显,并由此限制了药物的有效治疗窗。因而,寻找及开发出具有新的疗效机制的药物或者对已知靶点的药物改良以获得具有更高疗效、更少毒性的第二代药物成为目前探寻骨髓瘤可行治疗的急迫问题。这篇综述强调了近来报道中作用于已知靶点的药物在临床试验中得到的疗效证据,也涵盖了正在经后期临床试验研发的作用于新靶点的的药物,并且讨论了当前临床前模型的应用及其价值。 多药联合应用对比常规给药及序贯治疗 疾病复发时,应用多药联合方案还是序贯治疗方案是在治疗策略的选择上最为急迫的问题。常规给药方案与所有有效药物联合应用方案相比,二者谁更具价值这个问题至今尚不能解决。然而对于骨髓瘤,所有已知有效的药物其单药疗效都是有限的,大部分情况下,联合治疗比单药治疗显示出更高的缓解率和更长的生存时间(例如硼替佐米脂质体阿霉素对比硼替佐米;雷利度胺地塞米松对比地塞米松;马法兰、泼尼松和硼替佐米对比马法兰泼尼松;马法兰、泼尼松和沙利度胺对比马法兰泼尼松)。据报道3种或4种药物联合应用与历史对照相比也同样可以进一步提高缓解率,可以达到80%-90%缓解,至少在小规模的ⅱ期临床试验中表现出了这种效果,但是尚无随机试验的数据能够为多药联合对复发病人生存情况的作用提供依据。当然复发的速度以及患者具体的条件例如年龄,可能会指导治疗的选择,对于复发速度慢或者年长的患者,采用1种药物或者2种药物联合应用更为适宜;对于年轻患者中复发速度快或者具有较高终末器官损害风险的高危骨髓瘤患者,采用3-4种药物联合应用来治疗这些更具侵袭性的疾病。 虽然对复发患者进行联合治疗可以在早期缓解上取得很好的效果,但是当高遗传风险因素存在时,病人会继续复发,并且通常速度很快。可见还需要继续研发具有更多更好疗效的药物。 作用于已知途径的有效药物 近来文献报道了第二、三代免疫调节剂,蛋白酶体抑制剂和烷化剂的早期ⅰ期和ⅱ期临床试验结果,这些药物在活性和毒性方面均显示出了令人振奋的结果。 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米是第一个批准用于治疗骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的蛋白酶体抑制剂。虽然这种药物是骨髓瘤治疗用药中最有效的药物之一,在复发时也只有40%至50%的病人可以通过单药治疗达到缓解。近来一项超过600名患者的研究表明即使在硼替佐米单药治疗效果不佳时加用地塞米松,也只有54%的病人可以达到缓解。 硼替佐米作用于蛋白酶体。蛋白酶体负责降解细胞中泛素化的肽。这个活性是通过6个催化活性位点赋予的。其中3个活性位点形成了广泛表达的构体蛋白酶体。另外3个活性位点形成了相对由造血细胞表达的免疫蛋白酶体。尽管近来研究证实免疫蛋白酶体是一个有效的靶点,但大部分现有的蛋白酶体抑制剂特异性较小,对构体蛋白酶体和免疫蛋白酶体均发挥作用。 新的蛋白酶体抑制剂已经进入了临床或者可能在不久后进入临床。这些新药包括carfilzomib(pr-171),salinosporamide(npi-0052)和cep。尽管最终效果均是抑制蛋白酶体,这些药物在化学性质和蛋白酶体特异性上各有不同,这可能会带来临床效果上的不同。当前可以将这些药物分为三个结构组:含硼酸组(硼替佐米和cep),基于β-内酯组(salinosporamide)和基于环氧化酮组(carfilzomib)。虽然一些新的蛋白酶体抑制剂或者与其紧密相关的类似物尚不能在临床上口服给药,但现正准备进行口服蛋白酶体抑制剂і期临床试验。目前关于npi-0052和cep的临床信息还非常少,但是已经出现了关于carfilzomib的早期临床数据。 carfilzomib 属于蛋白酶体抑制剂的carfilzomib是一类新的化合物,称为肽酮环氧化物。这种药需要与n端苏氨酸残基结合,因此只限于与蛋白酶体结合。这种高度的选择机制消除了潜在的与其他细胞蛋白酶结合的靶点外活性。 carfilzomib是一种不可逆的抑制剂,蛋白酶体活性的恢复完全依赖于新的蛋白酶体的合成。正常的细胞通过合成新的蛋白酶体来恢复蛋白酶体的功能,然而易感的肿瘤细胞发生凋亡。诱导凋亡所需的时间长短依肿瘤细胞的类型而定,而那些来自血液系统肿瘤的细胞对于此药物最为敏感。 一项і期临床试验在血液系统恶性肿瘤病人中比较了两种每天连续给药的carfilzomib治疗方案。一种carfilzomib给药方案以2周为一个周期,前5天每天给药(qd×5),后9天停药休息。另一种carfilzomib给药方案以4周为一个周期,前3周于每周的第1天和第2天连续给药(qd×2),随后是12天的停药休息。在两组试验中,大于80%的蛋白酶体抑制剂达到了能够良好耐受的剂量。两组研究中在药物的浓度变化范围内均见到了临床缓解,提示carfilzomib的治疗指数宽。在qd×5试验中,缓解(轻度缓解[mr]或更好疗效)分别见于8例(819)多发性骨髓瘤患者和1例华氏巨球蛋白血症患者。缓解的病人中不少人接受过大量的先前治疗(4-10个先前疗程),并且硼替佐米耐药的病人也出现了缓解。缓解效果持久,在一些病人中效果持续超过一年,同时严重的周围神经病变(一种采用硼替佐米治疗时所见的剂量限制性毒性)其发生率也明显减少。 目前已经有两个关于carfilzomib的ⅱ期临床试验被报道。两组研究中的病人初始治疗均采用20mgm2的carfilzomib,按照qd×2方案进行。 第一个试验针对复发难治的病人,46名患者采用20mgm2的carfilzomib治疗。初步的疗效数据显示临床受益反应达到26%(1039)包括7例部分缓解,3例轻度缓解,总缓解率(完全缓解、很好的部分缓解及部分缓解)为18%。此外,难治的病人中有41%(1639)处于疾病的稳定状态,多数病人的持续稳定期长于4个月。对于达到轻度缓解或部分缓解的病人,其中位缓解持续时间为7.4个月,10例病人中有8例在第一个疗程就达到了缓解。达到缓解的病人中有5例在入选试验前最后接受的是应用硼替佐米的治疗方案,但治疗后出现了疗效。所有的缓解都是持续的,即使经先前平均5个疗程的治疗(包括先前的硼替佐米治疗和免疫调节剂治疗)失败的病人也得到持续缓解。中位的肿瘤进展时间(ttp)(n=46)为5.1个月。这与应用硼替佐米治疗的summit试验和apex试验的ttp相似。summit试验针对复发和难治的病人,中位ttp为7个月,而apex试验针对复发的病人,中位ttp为6.2个月。 在一组先前治疗用药较少的病人中,患者在入选前曾接受过1-3个疗程的治疗。31名患者的情况被分析记录。 14名患者(45%)先前未用过硼替佐米,17名患者(55%)曾接受过硼替佐米治疗。在先前未用过硼替佐米的患者中,总缓解率为57%(814),包括1例cr,2例vgpr和5例pr。本组病人的中位ttp为11.1个月。在入组前曾接受过硼替佐米治疗的患者中,总缓解率为18%(317,皆为部分缓解)。此外,3例病人(18%)达到轻度缓解,8例病人(47%)病情保持稳定。虽然相对于先前未用硼替佐米治疗的病人,本组的缓解率降低了,但是本组患者的中位ttp仍可以达到8.3个月。7例病人(41%)至试验结果报道时一直处于疾病无进展状态,6例病人已经完成了12个疗程的carfilzomib治疗,提示先前的硼替佐米治疗并不会妨碍carfilzomib治疗的临床受益。 本组患者出现的原发的34级血液系统不良反应主要为贫血(37%)和血小板减少(26%),而34级中性粒细胞减少只有4.3%。原发的非血液系统不良反应为疲劳和上呼吸道及胃肠道症状。由治疗引起的周围神经病变发生率低(2.2%,3级),而本组患者中78%的人在入选试验时就有12级的神经病变,98%的人曾有过药物或疾病相关的神经病变史。一些病人出现了非积累的肌酐升高,特别是在第一次给药后。在两例病人中观察到了肿瘤溶解的表现,但是自从常规采取预防措施以后就没有出现这样的病例。 免疫调节剂 进入临床的第三代免疫调节剂为pomalidomide(cc4047)。pomalidomide在结构上与沙利度胺和雷利度胺非常相似。 pomalidomide是更为有效的免疫调节剂,至少体外研究可以说明这一点。免疫调节剂具有很多生物化学作用,但其中大部分的活性机制始终尚未被弄清。假定的活性机制包括抑制wnt途径,通过核因子-κb阻断信号转导,通过半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8死亡受体途径促进凋亡。抗血管生成,下调肿瘤坏死因子,增强自然杀伤细胞的活性及刺激细胞毒t细胞。确实的数据提示pomalidomide是最为有效地免疫调节剂。 і期临床试验得出pomalidomide能够被患者良好耐受的剂量范围为1-5毫克天。第一个关于pomalidomide的ⅱ期临床试验对复发和难治的多发性骨髓瘤患者进行了pomalidomide联合低剂量地塞米松治疗。共有60名患者入选本试验。以28天为一个疗程,pomalidomide按照口服2毫克天,第1至28天每天给药。地塞米松按照口服40毫克天,于每个疗程的第1,8,15,22天给药。每日口服阿司匹林325毫克作为血栓栓塞性疾病的预防用药。采用国际骨髓瘤工作组的标准来记录缓解情况。 38例病人达到了客观缓解(63%)包括3例病人(5%)完全缓解,17例病人(28%)很好的部分缓解,18例病人(30%)部分缓解。 完全缓解+很好的部分缓解率为33%。在20例雷利度胺难治的患者中8例(40%)得到缓解。16例沙利度胺难治的患者中6例(37%)得到缓解,10例硼替佐米难治的患者中6例(60%)得到缓解。13例具有高危的细胞遗传或分子标记的患者中,11例(85%)得到缓解。毒性表现为原发的骨髓抑制。34级血液系统不良反应包括3例病人(5%)出现贫血,2例病人(3%)出现血小板减少和21例病人(35%)出现中性粒细胞减少。1例病人(1.6%)出现血栓栓塞。由此得出pomalidomide联合地塞米松在治疗复发的多发性骨髓瘤上是有效的,同时在其他新药难治的患者中也有高的缓解率。 烷化剂 烷化剂苯达莫司汀(bendam stine)在结构上与烷化剂和嘌呤类似物均有相似性,并且体外研究表明其与烷化剂和其他药物没有交叉抗药。在对先前未经用药的慢性淋巴细胞白血病患者的治疗上,苯达莫司汀的效果优于苯丁酸氮芥,因此最近本药在美国获批成为慢性淋巴细胞白血病的治疗用药。苯达莫司汀也对多发性骨髓瘤患者有效。pönisch等人将131名病人随机分配为苯达莫司汀组(苯达莫司汀于第1、2天按照150mgm2给药)和马法兰组(马法兰于第1天按照15mgm2给药),两种方案每个疗程均为4周。两组病人均联合给予泼尼松(于第1至4天按照每天60 mgm2给药)。在出现进展的3个月之内允许交叉服药。总缓解率在苯达莫司汀-泼尼松组为75%,在马法兰-泼尼松组为70%。然而苯达莫司汀组的完全缓解率达到了32%,而马法兰组只有13%(p=0.007), 苯达莫司汀组达到最大缓解所需的时间也较短,为6.8个疗程,而马法兰组需要8.6个疗程(p0.02)苯达莫司汀组的治疗失败时间(ttf)长于马法兰组,分别为14个月和10个月(p0.02),而两组在总生存率上无差异。此外两组的药物的副反应相同。尽管得到了这个初步的疗效证据,这项研究尚缺乏说服力。此研究中马法兰的完全缓解率要高于通常的预期值,而静脉给予马法兰并不规范,尚需要更大规模的确证性研究来证明此试验的结论。进一步来评估苯达莫司汀对于多发性骨髓瘤的作用是合理的,这种药物目前正在被检测与其他有效药物联合应用的效果,如将苯达莫司汀与硼替佐米连用。 作用于新途径的药物及早期临床试验结果 一篇文献综述揭示了超过180种不同的药物,临床前实验结果提示这些药物可能对骨髓瘤有效,值得继续进行临床试验来验证。这些药中大约有30种已经进入了临床试验阶段。目前只能得到少数关于这些药物的临床数据。令人遗憾的是,除了上述提到的蛋白酶体抑制剂、烷化剂和免疫调节剂以外,尚无试验报道这些作用于新途径的药物具有显著的单药活性。这些新药中有些已经在ⅰb或ⅱ期临床试验中与硼替佐米或雷利度胺联用。但是当新药与有效药物联用时,在缓解率上没有明显的改进。对这些结果进行交叉比较研究非常困难,因为不同的病人在入组之前所接受的治疗量不同,在复发时对药物的"抗药"程度也不同。 样的分析时,需要记住的一点是现在定义难治性疾病时,包含了那些可能仍对药物有反应的情况,例如对硼替佐米(另一种新药与之联合)仍有反应,但是在中止硼替佐米治疗的60天内已出现进展。部分处于这种情况的患者可能在初始进行含有硼替佐米的鸡尾酒疗法时仍有反应。因此,判断一种新药的疗效变得很困难。尽管如此,当对那些定义为单独应用硼替佐米或雷利度胺出现"抗性"的病人联合应用新药时,确实见到了缓解。这可能证明了在联合用药时,新药可以起协同作用或者克服抗药性。此外,当用新药治疗时很大一部分病人保持了疾病的稳定。事实上一些新药的细胞生长抑制作用可能比其细胞毒性作用更强。下面将对一些已经报道的作用于新途径的药物进行举例讨论。 akt抑制剂 哌立福新(perifosine)是一种修饰细胞内信号转导通路的烷基磷脂。重要的是哌立福新抑制akt的活性。akt在多发性骨髓瘤细胞的生存上发挥着重要的作用,一些研究表明通过哌立福新抑制akt的活性可以成为多发性骨髓瘤的一个新的治疗策略。这些数据为临床试验提供了理论基础,在单独应用哌立福新的试验中,48例患者中1例得到轻度缓解,22例处于病情稳定。在哌立福新联合地塞米松的试验中,31例病人中4例获得pr,8例轻度缓解,15例保持稳定。此外,有两种治疗方案现在正进行试验评估,一种方案为哌立福新联合硼替佐米(合用或不合用地塞米松),另一种方案为哌立福新联合雷利度胺及地塞米松,初步报道这两种方案的缓解率分别为33%和66%。 其他akt或者akt相关上游通路的抑制剂包括雷帕霉素(rapamycin),目前其正处于临床前研究及临床试验阶段。尚未观察到这种药的单药疗效,其与硼替佐米联合应用时缓解率为33%。 热休克蛋白(hsp)抑制剂 第一个进入临床的hsp90抑制剂为17-丙烯胺-17-去甲氧格尔德霉素(17-aag),这是一种格尔德霉素(geldanamycin, gm)衍生物。含聚氧乙烯蓖麻油成份的17-aag已经研发(坦螺旋霉素[tanespicymin],kos-953)。一项ⅰb期的剂量增加试验在复发、难治骨髓瘤病人中评估了坦螺旋霉素联用硼替佐米的效果。在先前未用硼替佐米治疗组,总缓解率(完全缓解、部分缓解及轻度缓解)为47%(919),包括2例完全缓解,1例接近完全缓解,2例部分缓解和4例轻度缓解。在先前已用硼替佐米治疗组,总缓解率为47%(715),包括1例完全缓解,2例部分缓解和4例轻度缓解。在硼替佐米难治组,总缓解率为17%(318),3例均为部分缓解。 坦螺旋霉素已经进入了后期临床测试而其他可能更为有效的hsp抑制剂如auy922正在і期临床测试中。 组蛋白去乙酰基酶抑制剂 组蛋白的乙酰化修饰调节基因的表达、细胞分化和生存。乙酰化过程通过组蛋白乙酰转移酶(hats)和组蛋白脱乙酰基酶(hdacs)的相对活性来调节。抑制hdac可以促使转化的细胞发生分化和或凋亡。有假说认为hdac抑制可以作为一个总开关,能够同时影响多发性骨髓瘤细胞生存所需的多条途径。基于临床前研究的结果,一项і期剂量增加试验对复发难治多发性骨髓瘤患者给予口服vorinostat(200、250和300mg 口服,一日两次,连续5天,随后2天休息),并于每月疗程结束后再次给药。在7例复发难治多发性骨髓瘤患者中,2例观察到轻度缓解,2例病情稳定。两项试验性研究采用了vorinostat联合硼替佐米(两项试验受试者分别为16人和17人)。第一个试验中8例病人(50%)达到pr或ncr,6例病人病情稳定。第二个试验中4例病人达到pr(23%),2例获轻度缓解,11例病情稳定。 一种第二代hdac抑制剂为panobinostat(lbh589)。一项ⅱ期临床试验对其安全性、耐受性和总缓解率进行了评估。受试者按照每天20mg口服panobinostat,于每周的周一周三周五服药(mwf)。在38名受试者中,先前治疗的中例数为5(2-12)。最常见的34级不良反应为血细胞减少。粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率分别为32%、26%和16%。只有2例病人(5%)表现出了对单药治疗的缓解(1例达到很好的部分缓解,另一例为轻度缓解)。 在一项ⅰb期联合研究中,14例病人被分为两组:1组(给予10mg的panobinostat + 1.0mgm2的硼替佐米,n=7)和2组(给予20mg的panobinostat + 1.0mgm2的硼替佐米,n=7)。14例患者中9例患者在入选试验时为难治性骨髓瘤,定义为在最后一次治疗后60天内出现进展。14例病人中观察到1例实现免疫固定阴性的完全缓解,1例实现很好的部分缓解,3例实现部分缓解。虽然这5例病人中有3例(1例完全缓解,2例部分缓解)因第1个疗程时反应差加用了地塞米松。 大型的ⅲ期临床试验正在测试一些作用于骨髓瘤新途径的药物。如伏林司他(vorinostat), 坦螺旋霉素和哌立福新。如上所述,很多药物正在经临床і期和ⅱ期测试,但是至今尚未取得主要的治疗进展。 临床前实验的进展以及对疗效机制的理解 在上述举例说明的临床前实验中,所得到的阳性预计值总体上比较差,这提示需要改进临床前模型或者通过更强的机制在早期临床测试中快速筛查和排除没有疗效的药物。至于临床前实验的阴性预计值,不应只以临床前实验的结果为单一标准来决定是否要进行临床测试。如果真以此为单一标准的话,那么沙利度胺这种在临床前实验中没有显示出疗效的药物就可能永远不会在病人中使用了。 临床上可以不断取得进步,但是一些重要的发现多出于偶然:蛋白酶体抑制剂的疗效是在一个广泛的针对血液系统恶性肿瘤的ⅰ期临床试验中发现的。沙利度胺的疗效是在这种药被用于说明书以外的假定的抗血管生成作用时发现的。因此对临床前实验的提炼过程似乎是井然有序而又过期的。随着技术的发展,新的动物模型以及药物基因组策略的应用可能会以更合理的方式使选择药物进入临床测试这一过程得到一些改进。 作为一个新的临床前动物模型的实例,chesi等人已经成功地建立了第一个具有免疫能力的多发性骨髓瘤转基因小鼠模型-vk*myc。此模型中生发中心散发的myc激活是aid依赖的,并由b细胞的体细胞高突变过程来介导,因而只有拨动开关后,发生体细胞突变的b细胞才能过表达myc。所有的vk*myc鼠到第50周龄时会出现单克隆浆细胞扩增,表现为血清中高水平的igg和血清蛋白电泳结果主要为m峰。vk*myc鼠的浆细胞为完全分化并且体细胞突变的,其具有低的增殖指数,同时只在骨髓中出现。vk*myc鼠会出现与寿命延长相关(中例生存期为661天)的贫血和弥漫性骨病(骨质疏松伴骨质密度降低)可以伴有散发的溶骨性破坏和下肢瘫痪。vk*myc鼠核型的精度说明了其与人类骨髓瘤在治疗上的相似性(至少在现有的少量药物研究中是这样)。vk*myc鼠对已知的临床上有效的抗骨髓瘤药物(硼替佐米、carfilzomib、马法兰和地塞米松)表现出缓解,而对已经显示出单药不具有临床疗效的药物(长春新碱、羟基脲和氟达拉宾)没有反应。此外,只要对vk*myc鼠行4个周期的最适浓度以下的硼替佐米治疗,就可以诱导出获得性的硼替佐米抗药性。同时一项研究正在鉴定与硼替佐米抗药性相关的遗传物质改变。遗传学数据提示这个品系的转基因鼠其基因组的复杂性与多发性骨髓瘤患者相比要简单得多。因此在探寻与多发性骨髓瘤的肿瘤生成和药物抗性有关的关键基因时,使用这个模型可以使问题得到简化。 总结 对于复发的骨髓瘤患者需要进行个体化的治疗以反映先前药物接触量、先前药物的毒性以及缓解情况、地理、年龄,复发的速度以及遗传风险。一般而言,多种药物联合治疗似乎与更高的总缓解率和完全缓解率相关,并且在需要快速控制疾病时可能更为适用。尽管如此,目前尚不清楚是否序贯给药或者多种药物联合应用可以提高总体生存。新药在临床试验中展现出了充满希望的前景,特别是carfilzomib, pomalidomide 和苯达莫司汀(bendam stine),同时另外一些作用于新的分子机制的药物正在经后期临床测试。新的动物模型已经建立,可以用于临床前实验中有效药物的筛选,这使得从实验到临床的过程更有效率并且能够预测临床的成功。很多其他的新药正在早期的临床测试中,很有可能在将来用于骨髓瘤治疗的药物会不断增多,并且病人的预后会不断得到改善。 美国血液学会循证指南:维持治疗在多发性骨髓瘤治疗中的作用 irene m. ghobrial and a. keith stewart 一位51岁男性在出现几个月的背痛后诊断为iga型多发性骨髓瘤。他的骨髓显示浆细胞占30%,伴有 t(4:14) 细胞遗传学改变。确诊时他的β2微球蛋白为6.5mgdl,同时有多发的溶骨性破坏,血肌酐为2.3mgdl,并有明显的贫血。这位病人经雷利度胺、硼替佐米和地塞米松进行了诱导治疗,在治疗4个疗程后达到了完全缓解。之后他接受了高剂量的化疗和单次自体干细胞移植。病人对治疗耐受良好,现在要讨论接下来的治疗计划及维持治疗方案。 尽管近年来多发性骨髓瘤在治疗上已经取得了一些进展,在一些病人中目前的治疗可能是有效的,但是它仍是一种难以治愈的疾病。即使采用了现代的诱导方案和干细胞移植,病情通常也会在3-5年内复发,这提示需要进行维持治疗以控制或延迟疾病的进展。一些研究对复发或难治的骨髓瘤患者采用沙利度胺、硼替佐米和雷利度胺治疗,直至病情出现进展,结果显示这种方案缓解率高,疗效持续时间长。除了这些阳性的结果,诱导后维持治疗并没有被广泛地进行研究。在这篇文章中,我们以"维持治疗,骨髓瘤及临床试验"为范围在medline上搜索了所有的与多发性骨髓瘤维持治疗的临床试验有关的文献。同时我们也对近来被美国血液学会和美国临床肿瘤学会收录的摘要进行了回顾。总计评价了218篇文章。综述文章被排除在外,原始临床试验被纳入在内(表1)。 mandelli等人开展了第一个关于维持治疗的临床试验。他们研究了α2b-干扰素在多发性骨髓瘤中的作用。结果显示干扰素显著提高了缓解持续时间(26个月 vs14个月),但是没有显著改善总生存期(os;52 个月vs 39个月)。然而,随访研究未能证实这些结果。一项真对于干扰素在用于维持治疗或者部分诱导治疗时的情况的meta分析结果显示,经干扰素治疗的病人,其无进展生存期(pfs)和缓解持续时间与未经维持治疗的病人相比提高了。然而,接受干扰素作为维持治疗的病人其总生存期降低了。(p=0.007). 临床观察表明多发性骨髓瘤通常对于激素治疗有效。一项随机试验(西南癌症工作组[swog]no.9210)评估了泼尼松维持治疗在125位患者中的疗效。接受高剂量泼尼松的患者其无进展生存期(pfs;14个月 vs 5个月)和总生存期(os;37个月 vs 26个月)显著延长了。然而,考虑到样本数量小以及观察到的激素类药物的长期毒性,这个维持治疗方案并没有被广泛地使用。一些关于激素联合沙利度胺治疗方案的ⅲ期试验正在进行中。单独的泼尼松隔日疗法比联合应用泼尼松和沙利度胺的效果要差。 沙利度胺已经被考虑用于维持治疗。随机的ⅲ期法国骨髓瘤协作组(ifm-9902)试验在780名患者中评估了沙利度胺维持治疗对干细胞移植术后缓解持续期的影响。一个随机分组(第二次骨髓移植术后2个月分组)后中位时间为29个月的随访表明随机分配到沙利度胺组(arm3)的病人与随机分配到无治疗组(arm1)或者单独应用帕米磷酸二钠(arm2)组的病人相比,无事件生存率(efs)提高了(52% in arm3 vs 36% in arm1 and 37% in arm2;p=0.002)。此外,随机分配到接受沙利度胺维持治疗组的患者与另外两组患者相比,总生存率(0s)也明显的提高了(87% in arm3 vs 77% in arm1 and 74% in arm2;p=0.04)。而那些至少达到非常好的部分缓解的病人却并没有从沙利度胺中受益(p=0.4)。barlogie 等人将入组患者随机分为诱导治疗时经沙利度胺治疗组和不经沙利度胺治疗组,两组病人均在维持治疗时联用地塞米松和干扰素随后都进行双次移植。经中位时间为42个月的随访得到的初步报道显示323名随机分配到沙利度胺组的患者与345名对照组的患者相比,其完全缓解率和无事件生存率更高,而两组在总生存率上无明显差别。进一步72个月的随访显示,沙利度胺组出现了总生存率升高的趋势。在一项post-hoc亚组分析中,沙利度胺在出现异常细胞遗传学改变的患者中可以降低41%的死亡风险(p=0.008)。spencer等人随机将269名自体干细胞移植术后的病人分到无限期的泼尼松维持治疗组(对照组),另将114名病人分到在相同治疗基础上联合12个月的沙利度胺巩固治疗这一组(沙利度胺组),经过中位时间为3年的随访后,对照组和试验组的随机分组后3年无进展生存率分别为23%和42%(p0.001),两组的总生存率分别为75%和86%(p=0.004)。因此,三个ⅲ期临床试验分别证明了沙利度胺能够提高总生存率。但除了这些试验以外,沙利度胺并没有被广泛地用于维持治疗,这可能是考虑到了其积累的毒性。雷利度胺可能会具有相同的疗效但毒性更小,大型的随机试验正在评估其在移植后经马法兰治疗的患者以及在高龄患者中的作用。 硼替佐米在一项大型的ⅲ期随机试验中已经被用于干细胞移植术后的维持治疗,这个研究随机将病人分为长春新碱,阿霉素和地塞米松(vad)方案,或者硼替佐米,阿霉素和地塞米松(pad)方案。干细胞移植术后的维持治疗中,vad组应用沙利度胺(50mg天),pad组应用硼替佐米(2次月)。pad组的缓解率显著升高。近来的一些研究如richardson等人开展的应用硼替佐米、雷利度胺和地塞米松的ⅰⅱ期临床试验,以及k mar等人开展的应用硼替佐米、雷利度胺、环磷酰胺和地塞米松的ⅰⅱ期研究,均在8个疗程的治疗后使用每周硼替佐米维持治疗方案,这将有助于描述硼替佐米在维持治疗中的作用。 这位51岁前来咨询关于维持治疗建议的病人属于多发性骨髓瘤高危患者,但现在处于完全缓解状态,因此,不能确定沙利度胺对他的疗效。现有的数据提示这位病人可能会受益于这个具有更高的缓解率,更长的无进展生存期,以及在一些研究中具有更高的总生存率的治疗方案。这位病人选择参加了一个合作组的干细胞移植术后临床试验。这个试验将对雷利度胺和安慰剂的作用进行比较。以我们的回顾为依据,我们推荐对诱导治疗后没有达到完全缓解的病人进行沙利度胺维持治疗。然而,考虑到沙利度胺的毒性,需要进一步针对可用于选择的新药,如雷利度胺和硼替佐米开展临床试验,以对维持治疗期间药物的疗效、毒性以及多发性骨髓瘤病人的生活质量做出更好的解释。


私人影院致力于打造不同的观影模式,除私密性与舒适性之外,震撼的视听效果也是众多消费者追求的目标之一,所以声学设计对于私人影院来说是重中之重。吸了都少音,每个频段的吸音量是多少........这些都要通过对原始房间的测量与计算,结合各种吸音材料的实验数据进行合理搭配才能达到房间最佳的声学特性。一、声学指标混响时间(t20)余设计预期参数要相符,保证室内整体声场符合标准,125hz~8000hz混响时间的差异不得大于0.05s,保证房间频响曲线平直,500hz以下的驻波点两个以下不能太多,必须保证其位置在座位区域前方、侧方1.5s以外、后方2s以外,避免明显的驻波干扰。二、什么是共振现象声学处理主要有两点,混响与混响时间。混响时间是放映室音质的重要标准,混响时间对人的听觉有重要影响效果,迄今为止仍然是描述室内音质的一个最重要参考指标。混响时间取决于房间的建筑结构、顶部构造、墙面材料以及装饰等,座椅布置以及其他室内装置都会影响到。房间的三维尺寸,长、宽、高有3个基本的固有谐振频率和3个基本固有谐振频率成整数倍频率的谐波存在,这些声波在房间内传播时互相干涉,产生繁杂组合谐振频率,房间可视为共鸣器,当声源频率与由房间三维尺寸决定的股友谐振频率一致时将会产生驻波、产生共振,这就是声共振现象。放映室内的声场均匀度、声染色、频率不规则性都与声共振有关,这种共振将给原始信号加上房间声共振的色彩,造成声染,一般表现为在中低频某段或某段频率响度过度加强,而声学处理就是在保持房间原有三维尺寸下进行合理的布局,使用适当的吸音材料,增加墙壁、地板、天花板等界面的阻尼,使突出某频段共振的强度降弱,让共振波峰拉平拉宽,降低有害共振对整体音效的影响。三、什么是声音扩散许多声音朝着不同方向不规则反射、折射、衍射,使室内的声音变均匀,这就是声音扩散。声音扩散可改善室内声场分布、缩短前后排的声极差、消除回声抑制反馈等,采用声音扩散体的目的是希望通过使用特定的材料扩散体补充放映室内某一声音频段不足,达到平衡的状态。不过选择扩散体也需要注意,扩散体不能同时是吸声体,最好选用一些比重大并由钢制的东西,如混凝土、抹灰砖石体、大理石、花岗石等,如果选择木材要选实心木,柚木、橡木、梨花木这种。如果使用的是薄板制空心体会形成对低频的强吸收,效果会大打折扣,尽量避免使用石膏浇铸,虽然制作成本低但是它会产生金属声染色,对音色不利。四、什么是驻波频率和振幅均匀相同、振动方向一致、传播方向相反的两列波叠加后形成的波,这就是驻波。波在介质中传播时其波形是不断变化向前推进,这种称为行波;上面两列波叠加后形成后不向前推进,这种称为驻波。在一个规则的放映室,如果不做任何的声学设计,屋内的音响在播放时我们听到的声音除了音响发出的声音还有反射声,同时也有驻波所形成的谐音存在,所以一直建议业主小房间的低频驻波决定了低频的整体音色,只有降低低频驻波影响才能改善低频效果,消灭室内的驻波现象针对的是低频。五、什么是遮光隔音其实遮光隔音主要针对的是家庭影院,因为家中窗户比较多,但是私人影院中基本没有窗户,如果你店内的窗户比较少可以忽略,如果有窗户的话最好增添一些遮光物,窗户周围装上隔音或者其他声学材料。而由英嘉尼自主研发设计生产的隐形音响打造的私人影院,则无需声场改造,既不用担心扰民问题,也节省一笔费用。英嘉尼隐形音响颠覆传统发声原理,采用驱动器驱动铝镁合金蜂窝板发声,具备性能稳定、微米级震动、失真率小于0.1%、扩声均匀、声音无谷点、漫射式声波、全频带覆盖、无需声场改造、环境适应能力强等诸多优点,适用于独立影音室、开放的客厅影院、私人影院等场所,深受广大家庭用户的青睐!英嘉尼隐形音响 特别声明:以上文章内容仅代表作者本人观点,不代表新浪看点观点或立场。如有关于作品内容、版权或其它问题请于作品发表后的30日内与新浪看点联系。


关系 的个人理解:关系就是表内数据之间的、表之间的关系。表内数据是严格的对应关系,字段缺一不可,值缺一不可,也就是一致的数据结构,这也就是 django 新增字段时,需要删掉数据,重新 migrate。表之间的关系三种:一对一、一对多、多对多。关系模型指的就是二维表格模型;关系型数据库以行和列的形式存储数据,行和列的形式被称为表,表是由一组相关实体组成的集合。一组表组成了数据库。表中的一行称为关系的一个元组,用来存储事物的一个实例;表中的一列称为关系的一个属性,用来描述实体的某一特征。表内字段的组成一样,即便某个数据不需要某个字段,系统也会强加上这个字段及默认值,这种结构便于表与表之间进行操作,但它也是关系数据库性能瓶颈的一个因素。1.关系型数据库理论 - acidacid,是指数据库管理系统(dbms)在写入或更新资料的过程中,为保证事务(transaction)是正确可靠的,所必须具备的四个特性:原子性(atomicity,或称不可分割性)、一致性(consistency)、隔离性(isolation,又称独立性)、持久性(d rability)。a - atomicity - 原子性 一个事务(transaction)中的所有操作,要么全部完成,要么全部不完成,不会结束在中间某个环节。事务在执行过程中发生错误,会被回滚(rollback)到事务开始前的状态,就像这个事务从来没有被执行过一样。c - consistency - 一致性 在事务开始之前和事务结束以后,数据库的完整性没有被破坏。这表示写入的资料必须完全符合所有的预设规则,这包含资料的精确度、串联性以及后续数据库可以自发性地完成预定的工作。i - isolation - 隔离性 数据库允许多个并发事务同时对其数据进行读写和修改的能力,隔离性可以防止多个事务并发执行时由于交叉执行而导致数据的不一致。事务隔离分为不同级别,包括读未提交(read ncommitted)、读提交(read committed)、可重复读(repeatable read)和串行化(serializable)。


众所周知乙肝病毒的传染性是非常强的,而且属于严重的肝病,尤其是家里有乙型肝炎的患者,要做好预防措施,这样防止家属之间的传染,家庭成员除了做好全面检查以及注射疫苗之外,还要避免三种传播方式。 乙肝家庭成员的传播方式有哪些? 1 母婴传播 若是妈妈患有乙肝的话,那么乙肝病毒会在身体中大量的复制,此类患者必须长期使用药物才能够控制病毒复。孩子出生之后,应该立即注射乙肝免疫球蛋白,出生后的24个小时之内要在医生的建议下接种乙肝疫苗,六个月之后再加强疗程,孩子五岁之后应该去医院检查滴度,若是抗体滴度降低的话应该再次注射乙肝疫苗。 2 性接触 若是家庭里面有乙肝病毒携带者或者乙肝病毒,不仅仅要通过抗病毒药物控制,另外也要接种乙肝疫苗,让身体获得一定的抗体,在进行性生活时尽量是佩戴上安全套。 3 亲密接触 乙型肝炎病毒会通过阴道分泌物,血液,乳汁,唾液来进行传播,另外也有可能会通过口腔黏膜,皮肤粘膜或者皮肤划痕进入到其他人的体内。当家庭里面有伤口感染的患者,应该立即注射乙肝免疫球蛋白。 乙肝患者如何来护理呢? 1 保持规律的生活 乙肝患者要保持规律的生活,要充分的进行休息,减少活动量,这样能够增加肝脏的血流量,有利于肝脏细胞快速的修复,禁止吃辛辣刺激性的食物,合理的补充维生素蛋白质,要保持心情的愉快,尽量要少生闷气,多和其他人进行交流。


研究与开发-具有科学性要求的研究,但有时并没有明确的商业案例,也将塑造未来数据中心的设计和运营。许多新兴技术可能会对运行数据中心的经济性产生重大影响。这些包括量子计算,硅光子学,忆阻器和包括 5g 的高速、高带宽网络。特定的技术趋势数据中心行业更广泛的变革力量与重新设计和运营新数据中心容量能力的一些具体技术和趋势紧密结合。超大规模云 ( 驱动效率和创新 ) -- 企业和托管机构的数据中心运营商们正面临越来越大的压力,以适应亚马逊、facebook、google 和微软等超大运营商所引领的效率和成本优化方面的大趋势。 云运营商们能够利用规模经济和 it 基础设施 ( 计算、存储、网络 ) 方面的进步,以提升虚拟化和利用率,并在数据中心架构中测试和应用创新。 一些竞争对手的运营商必须以争取长远发展合作伙伴关系策略的审慎态度认真考虑这方面的投资是否有意义。pfm 设计-预制模块化数据中心使用一个或多个结构构建块组装,在工厂环境中进行组装和测试,并进行最终的现场集成。已经采用该方法的前瞻性运营商们将享受 pfm 数据中心建设所带来的竞争优势:标准化、压缩时间表、更紧凑的预算控制、降低安全风险,并更好地与业务目标保持一致。软件和数据驱动-越来越多的数据中心正在采用软件控制,以提高利用率、可用性、弹性和灵活敏捷性。尽管早期的采用者们更多的关注数据中心基础架构管理软件部署及其投资回报率,但 dcim 已经开始被认为是软件定义基础设施的一个组成部分。随着云计算数据中心管理服务 ( dmaas ) 的最新发展,dcim 数据的价值在规模上得到了大量的综合和分析。这可能最终推动基于大型数据集使用的数据中心实现数据驱动的、实时、自主的管理 ( 可能只有很少或没有现场工作人员 ) 。


原文地址:中国地方禽畜(黄牛)-11蒙古牛作者:陌上青禾 中国地方禽畜(黄牛)-11蒙古牛 蒙古牛是中国黄牛中分布最广、数量最多的品种。原产蒙古高原地区,现广泛分布于内蒙古、东北、华北北部和西北各地。蒙古和俄罗斯,以及亚洲中部的一些国家也有饲养。以产于锡林郭勒盟乌珠穆沁的类群最为著名。 蒙古牛是长期不断地进行人工选择和自然选择的情况下,形成现在的蒙古牛。耐粗、耐寒、抗病力强,能适应恶劣环境条件。蒙古牛是牧区乳、肉的主要来源,中国的三河牛和草原红牛都是以蒙古母牛为基础群而育成的。 蒙古牛原产于蒙古高原地区。主要产区内蒙古多为高原和山地,现分布在内蒙古和黑、吉、辽等周边的地区,是我国优良的黄牛品种。一般海拔为1000~1500米,为典型的大陆性气候,年平均气温0~6,年降水量150~450毫米,无霜期80~150天。境内土壤由东北向西南依次为黑土、黑钙土、栗钙土、棕钙土、灰钙土和荒漠土。植被组成,大部为干草原、半荒漠和荒漠地带,间有戈壁和少数沙丘。主要牧草为禾本科和菊科,间有豆科牧草。农业主要集中在黄辽灌区、土默川和一些水热条件较好的地区。主要作物有小麦、玉米、大豆、高梁、谷子、莜麦、大麦、糜黍、薯类等。 蒙古牛头短宽而粗重,额稍凹陷。角细长,向上前方弯曲。角形不一,多向内稍弯。被毛长而粗硬,以黄褐色、黑色及黑白花为多。皮肤厚而少弹性。颈短,垂皮小。鬐甲低平,胸部狭深。后躯短窄,尻部倾斜。背腰平直,四肢粗短健壮。乳房匀称且较其他黄牛品种发达。体重由于自然条件不同而有差异,自250~500千克不等。秋季牧草繁生、膘满肥壮时,屠宰率有的可达53%左右。泌乳期5~6.5月,年平均产量500~700千克。 蒙古牛头短宽而粗重,角长、向上前方弯曲、呈蜡黄或青紫色,角质致密有光泽,平均角长,母牛为25厘米,公牛40厘米,角间线短,角间中点向下的枕骨部凹陷有沟。肉垂不发达。甲低下。胸扁而深,背腰平直,后躯短窄,尻部倾斜。乳房基部宽大,结缔组织少,但乳头小。四肢短,蹄质坚实。从整体看,前躯发育比后躯好。皮肤较厚,皮下结缔组织发达。毛色多为黑色或黄(红)色,次为狸色、烟熏色。 蒙古牛役用能力较大且持久力强,能吃苦耐劳。蒙古牛广泛分布于我国北方各省,终年放牧,既无棚圈,也无草料补饲,夏季在蒙古包周围,冬季在防风避雪的地方卧盘,有的地方积雪期长达150多天,最低温度-50以下,最高温度35以上。在这样粗放而原始的饲养管理条件下,它仍能繁殖后代,特别是每年三四月份,牲畜体质非常瘦弱,可是当春末青草萌发,一旦吃饱青草,约有两个月的时间,就能膘满肉肥,很快脱掉冬毛。蒙古牛是我国北方优良牛种之一。


"一个月以来,新型冠状病毒肺炎的扩散在世界范围内引起广泛关注,中国政府和全国民众正全力投入抗击疫情的战斗之中。为推动新冠肺炎疫情的防控,帮助政府、企业、社会妥善应对由此引发的各方面问题,盘古智库迅速反应,组织包括学术委员、研究员等在内的智库专家提出了一系列建议。从1月23日开始,盘古智库陆续向有关机构提交内部建议8份,包括《盘古智库关于武汉新型冠状病毒肺炎的四十五条建议》等。同时,向社会公开发布疫情影响分析和建议30余份,包括《关于疫情期间善于开会的建议》《关于疫期物价合理监管的建议》《疫情过后,中国经济怎么走和我们怎么办》《新型冠状病毒感染肺炎对日本经济的影响》等,得到了各方的积极反馈。本篇系盘古智库印度研究中心研究员、印度大恒竺成律师事务所中国事务部顾问李钦,印度大恒竺成律师事务所顾问韦媛媛撰写的《涉印度合同履行遇上新型冠状病毒肺炎疫情,履行有困难怎么办?》。"2020年1月30日,作为对新型冠状病毒肺炎疫情的回应,世界卫生组织宣布,该疫情构成"国际关注的突发公共卫生事件"(p blic health emergency of international concern,简称"pheic事件")。这是who自2005年通过pheic程序后第6次做出构成pheic事件的决定。随着武汉封城,中国多地宣布延长春节假期,政府呼吁民众不要出门,大量生产企业推迟生产时间。印度有数百名侨民(大多数是留学生)在武汉,其中不少人在中国春节假期返回了印度,而随着新型冠状病毒肺炎疑似病例和确诊病例在印度的发现,印度政府2月2日宣布停止中国居民和来自中国的其他国籍居民使用电子签入境印度,随后又宣布暂停中国居民的纸质签证的申请,部分往返印度和中国的航班停飞,自1月15日起进入印度的中国人可能会被隔离进行医学观察等。因此次疫情和疫情导致的各类防控措施,势必会导致大量在印度有投资、贸易或者工程总包业务的中国企业受到影响,因此,我们将通过本文就这类企业可能受到的冲击以及法律解决方案进行探讨。大体上而言,以下几类中国企业和中资印度企业会受到中国及印度政府相关政策、航空航海国际运输以及人员往来禁令的影响:一是在印度进行投资并购的企业。并购项目一般会对项目交割、境内买方办理备案登记的时限、资金出境与支付时限等约定具体期限,除了中国商务部门和外管部门的登记以及银行汇款等的处理,还包括印度政府相关登记和申报以及与印度标的方的谈判与细节落实。因目前中印两国政府都出台了相关限制性政策,人员来往受到航司停飞的影响,可能无法按照并购协议的节点完成必要步骤,可能会导致违约金、分手费(break p fee)等后果。一些投资项目(比如购买或者租用土地),可能在疫情爆发前双方已经面临签署正式的合同,但因为疫情的发展导致时间上的拖延,从而可能使得地主转卖或者转租已经选好的土地给其他客户。二是对印度有贸易往来的企业。新冠疫情和因疫情导致的中国国内封城、航班停运等措施对货物和货物原材料的生产、运输及清关等方面可能产生负面影响。这些企业将因贸易限制、交货延迟和航线取消或者改变、港口关闭等情况处于不利地位,甚至在背靠背合同的情况下导致连环违约。三是在印度承包工程的企业和驻印度工作的中国员工。印度的电子签证和纸质签证暂停发放,导致工程的主要负责人员和技术人员无法到工程所在地履行重要职责,中方主要管理人员无法到公司主持工作、签署文件等,而某些施工所需的设备也有可能面临清关难度加大的问题。为了解决此类问题,中国贸促会宣布可以为中国企业开具不可抗力事件证明,以减少因此次疫情带来的冲击。我们也建议工程类企业尽快与印度业务联系,保持沟通,积极探讨替代方案,取得延期证明等。那么在印度法下,本次新型冠状病毒肺炎疫情及其导致的各类防控措施是否构成不可抗力呢?该事件导致的合同迟延履行或者无法履行能否免除合同一方的责任呢?针对可能无法按约履行合同义的情况,中国企业可以采取什么措施?01印度法下的"不可抗力一般来说,合同没有按约定履行,需要承担违约责任,但是如果导致合同无法按约定履行的事件属于不可抗力,则违约的一方可以部分或者全部免除承担违约责任。例如《中华人民共和国合同法》第117条规定:"因不可抗力不能履行合同的,根据不可抗力的影响,部分或者全部免除责任,但法律另有规定的除外"。不可抗力是指不能预见、不能避免且不能克服的客观情况。但印度《合同法》(the indian contract act, 1872)中没有关于不可抗力的表述,只有第56条规定了"合同落空"( doctrine of fr stration),即合同的目的无法履行或者出现某些事件导致合同无法履行,或者履行合同会导致违法时,合同无效(void)。虽然印度成文法没有规定不可抗力,但是印度判例法支持不可抗力条款。印度最高院在ind strial finance corporation of india ltd. vs. the cannanore spinning & weaving mills ltd. and ors中认为《合同法》第56条涵盖了不可抗力。法院在esjay international (p) ltd. v. union of india (2011)中认为不可抗力是指不可预见、没有预想到的、突然发生的、个人不可控制的事件。公认的不可抗力事件一般有两类:第一类是"天灾"(act of god),比如自然灾害如洪水、火山爆发、飓风等;第二类则是"人祸"(h man intervention),比如战争、暴乱、政府某些强力行为等。需要格外注意的是,印度法上不可抗力条款的引用的前提条件是,在签署的合同中必须要包含该不可抗力条款。因此,需要诸位确认手里的合同的实体法是否是受印度法管辖,如果是受印度法管辖,且合同中没有包含该条款,则无法引用不可抗力条款进行抗辩。这一点与中国法不同(作者注:但没有引入不可抗力条款不代表无法得到救济,我们在下文中将进行探讨)。对于不可抗力事件,目前印度判例法没有规定非常具体的范围。不可抗力条款应该在合同中予以明确约定,最好在不可抗力的概念下明确指出哪些事件属于不可抗力事件,以及约定出现不可抗力事件导致合同无法履行或者迟延履行时,可以免除责任。不可抗力条款能否免除或者部分免除责任取决于条款的语言表达、具体事件是否构成不可抗力,事件是否导致合同无法履行。所以,各位投资者在签订合同时,一定要重视不可抗力条款,可以很大程度上避免不可抗力事件发生后的合同纠纷。而如果您的印度业务已经受到了本次疫情的影响,请首先查看之前的合同中是否有约定不可抗力条款,以及该条款的具体规定。02合同落空条款如果没有在合同中约定不可抗力,或者不可抗力条款没有指明疫情、流行病等属于不可抗力,但是合同还是因为本次疫情无法履行,则此种情况下可以通过印度《合同法》第56条-"合同落空(fr stration of contract,也可以被翻译成合同受挫)"条款来进行救济。它指在合同成立之后, 并非由于当事人自身的过失, 而是由于意外事件的发生而使当事人一方无法履行合同义务或使得合同订立时所追求的商业目标受到挫折, 则对于未履行的合同义务, 当事人可以免除其责任。(一)以下是可以适用合同落空的条件:(1)双方之间存在有效、存续的合同;(2)有合同义务还未履行;(3)合同签订后无法履行合同义务;(4)无法履行合同义务的事件不是合同双方可以控制的。(二)以下是常见的可以使用合同落空的情形:1. 合同标的灭失(destr ction of s bject matte),例如打算租赁的房屋灭失。2. 情势变更(change of circ mstances),例如需要买方赶在2月10号前收到货物,否则不再需要货物,而可以运输的船只发生爆炸,无法在2月10号前运抵货物。3. 未发生预期事件(non-occ rrence of contemplated event),例如租赁房屋是为了眺望板球决赛,而赛事取消。4. 合同一方死亡或丧失履行能力,例如招聘的员工染病去世。5. 行政命令、立法。例如印度政府禁止口罩出口,或者政府实行封锁禁运和实行进出口许可证及配额制度。6. 爆发战争。例如某地区发生战争,导致当地货物无法运出。03公平原则 如果合同中没有约定不可抗力条款,也不完全符合"合同落空"的情形,则仍然可以基于诚实信用和公平原则来获取救济。印度虽然是英美法系国家,但拥有大量的成文法。成文法和判例法在印度的运用规则是,在有成文法规定时,法官要依据成文法断案,法无明文规定时,法官可以依据公平原则(eq ity)原则,根据或参考本国判例乃至英美法系各国的判例断案。对于显著有失公平的情形,法律可以例外地突破"契约必须遵守"的原则,赋予当事人变更或者解除合同的权利。鉴于这种情况,建议:因新冠疫情和疫情导致的防控措施导致合同义务无法履行的,应该积极和对方协商,向对方阐明本次疫情的严重性,和疫情对履行合同造成的影响。如果合同是适用印度法律(governing law is indian law)的,可以查看合同是否约定疫情属于不可抗力,如果没有明确约定只是模糊约定的,根据一般国际惯例,交易各方一般会接受"国际关注的突发公共卫生事件(pheic)"为不可抗力事件。即使合同没有约定不可抗力条款,仍然可以适用印度《合同法》56条乃至公平原则来获得救济。如果是导致合同义务迟延履行的,应该及时和对方协商,向对方阐明本次疫情的严重性,对履行合同义务造成的负面影响,出示相关公告、通知等证据,和对方协商新的方案。如果是工程类合同,疫情会导致工期延误的,建议提前让律师等专业人士介入。此外,还请注意收集、留存相关证据,如官方发布的通知、公告,于合同履行有关的单位的通知,与对方沟通的证据等。另外,还可以提前咨询相关人士,及时做好应对方案。


23、美丽的小兴安岭 周林婵 设计思想 这篇课文描绘了一个迷人的世界,是一篇值得细细品味的美文。课文讲了我国东北小兴安岭一年四季的美丽景色和丰富物产,表达作者对小兴安岭的喜爱之情。小兴安岭的树多,像绿色的海洋,一年四季又各具特色。作者在课文中把这一特点作为描述重点,运用生动形象的语言描绘出小兴安岭的美丽景色和丰富物产,这是本篇课文表达上的特点。 学习目标 知识与能力 1.能正确认读生字、新词,理解生词的意思。 2.了解有关小兴安岭的内容,自觉地进行语言积累。 3.培养学生自主的学习能力和与人合作意识。 过程与方法 1.通过引导学生抓住重点词句,反复品读,体会小兴安岭的美景这一主体教学环节,扎扎实实训练学生的语感。 2.领悟作者观察与描写景物特点的表达方法。 情感、态度、价值观 1.激发学生对祖国语言文字的热爱之情。 2.培养学生热爱大自然和欣赏自然美的情趣。 教学重点:体会小兴安岭春、夏季节的美和学习积累语言,是学习本课的重点。 教学难点:引导学生抓住重点词句,反复品读,感受小兴安岭的美丽,是教学的难点 教学准备 多媒体课件。 教学过程 一、图片导入 1、今天周老师要带大家去欣赏美丽的风景,请看大屏幕。 (1)从这幅图片中你看到了什么? (2)这么多树木你能送个词给它吗?(数不清) (3)让你想到什么? 2、这样美丽的景色其实就是我们今天要学习的课文,23课美丽的小兴安岭 3、齐读课题,讲解兴多音字 4、接下来周老师要和同学们一起走进美丽的小兴安岭。 二、学习生字词 1、自由朗读课文,标出每段序号,划出生字词。 2、出示生字词 (开火车读) 3、课文是按什么顺序描写小兴安岭的景色? 4、请同学们朗读自己喜欢季节段落。 三、学习春天的小兴安岭 1、 春天的小兴安岭是怎样的一种美丽? 2、 这段里都描写哪些景物? 3、 春天的树木是怎么样?你觉得哪个词用得好?(抽出) 4、 课文把树木描写那么生动,那它又如何描写春水的变化?你觉得哪个词用得好?(汇成)教写"汇" 5、 雪水描绘了春天的图画,还有什么描绘春天图画?出示小鹿句子,从中你觉得这是一只怎样的小鹿? 6、 再有感情读第二自然段 7、 学习这段的写作方法,先交代什么?再写什么?然后又写什么? 四、 1春天过去了,夏天来了,也按刚才方法说说先交代什么?再写什么?然后又写什么? 2、我们看看夏天的树木和春天的树木有什么不同?出示句子,找出表现树木的词语。 3、这么茂盛的树木挡住的人们的视线,教写"挡"。 4、在这个季节中还有哪些景物让你心动? 5、师生配合朗读 五、课外拓展 这么美丽的小兴安岭我们应该怎样去爱护它,让它永远生活在我们的世界呢? 六、小结 小兴安岭是我们祖国的一部分,是一座美丽的大花园。让我们在下一节课继续感受小兴安岭秋冬两季的美景吧。 七、板书设计 23、美丽的小兴安岭 春 夏 秋 冬 季节--树木--其它景物 《 美丽的小兴安岭》教学反思 周林婵 在《美丽的小兴安岭》这篇文章中,作者以细腻的笔触描绘了小兴安岭一年四季的美丽风光及丰富的物产,抒发了对祖国美丽河山的热爱,文章语言生动,文笔优美,学生对学习本篇课文充满了热情。 我在教学本课,首先抓住了文中作者的写作思路,步步深入激发学生与作者产生情感的共鸣,最后使学生达到情感的升华,整个教学过程中感到比较成功之处有: 1、创设情境感受"美"在教学本课时,我先通过视频,让学生一边听着舒缓的音乐,一边欣赏小兴安岭四季的景色,让学生在激情的语言和优美的画片中欣赏、感受小兴安岭的美,然后把文章的中心问题抛给学生:"你觉得小兴安岭是个什么样的地方?" 2、情感朗读品味"美" 《课标》中指出,"语文教育是审美的诗意的,充满情趣的。"为了达到这一目的,我创设了美的情境,引导学生分层次的朗读,在读中品味小兴安岭的美。读中找景,读与评相结合。使学生在品评中,提高自己的朗读能力,同时进一步感受小兴安岭的美丽。 3、抓住词句体味"美":课文描写小兴安岭的春天时有这样一句话:春天,树木抽出了新的枝条,长出了嫩绿的叶子。在学习这句话时,我问学生:"如果用一个词替换抽出,你会用哪一个词?"学生说:"长出。"我马上问:"那么作者为什么不用长出呢?"有学生说:"在这里用抽出比较恰当,它写出了新芽长得很快,另外还给我们一种动感。"有的学生说:"抽出要好,如果一个句子中用两个长出,读起来就比较单调。"通过词语的比较,让学生体会文章中用词的精确性和重要性,感受小兴安岭勃勃生机的春景。 4、知识延伸创造"美":教学过程的最后一个环节让"学生以自己喜欢的方式来表达对小兴安岭的喜爱"。这一设计充分体现了学生的自主性,顿时课堂活跃起来,朗诵诗的、写小文章的、唱歌的、画画的、...将课堂的气氛推向了高潮。 在整个教学过程中,也有不足之处,例如:对课文的理解只停留在文字的表面上,没有让学生抓住字词的深刻内涵,展开想象,深入体会。学生对小兴安岭的美景了解不够,在加上学生的朗读水平还不高,对朗读的指导还需加强,以情动人的"品读"还不够,大胆放手的"自读",读写结合的"创读"等还不够,教师的范读对学生朗读的启示不大。在资料汇报方面,许多学生家庭没电脑,可查文字资料或图片资料有限,不能让学生对兴安岭有更多的了解。 《美丽的小兴安岭》评课稿 张月霞 这篇课文描写了小兴安岭春、夏、秋、冬四季不同的景物,表现了小兴安岭如诗如画、非常诱人的自然风貌,显示了它的美丽的特点。课文把小兴安岭写得如此美丽,但是实际上怎么美,学生就很难想象了。周老师就发挥了个人特点,运用自身优越的素质,通过全身心地投入,富有激情的导语,梦幻般的朗读,并借助课件有声有色地向孩子们再现了小兴安岭的美丽风光,把他们领入了小兴安岭的美丽景色中,使他们的情感得到激发,从而形成了真实的个性化的朗读。 构建了开放、主动的课堂,突破原有学科教学的封闭状态,把学生置于一种开放、主动、多元的学习环境和学习态势中。在品读课文时,教师并不是自定教学内容,而是将学生视为学习的主体,将课堂还给学生。"假如你有机会去小兴安岭,你会选择哪个季节去呢?"一句平淡又亲切的话语,激起了学生无限的兴趣,每个学生带着各自不同的内心感受去选择最想了解的内容。温州的孩子生活在洋溢着春色的环境之中,几乎没有看见过雪,因此他们对"雪"充满了好奇与向往,大部分学生都选择了冬天,老师就顺着学生所选择的内容采取机动的教学,这样开放式的教学是顺着孩子的心理来教学,符合学生的求知欲。又如在感受冬天的美时,教师问:"冬天什么最吸引你?"由于每个学生都有自己的感官,自己的思想,教师充分顾及到学生阅读态度的主动性,阅读心理的独特性,让学生在阅读中自我发现,自我充实,真正做到以生为本,进入学习状态。 小兴安岭的四季虽有不同的美,但有一个共同的特点-树木,以此为中心来写,美得真是生机勃勃、实实在在,小兴安岭是美丽的,诱人的。林老师紧紧抓住这一主线,请学生找出描写树木的句子,每个自然段都是以写树木开始,树木的变化美的景色,让学生对整体有个把握。但中高年级的阅读教学应深入篇章,而不仅仅停留在朗读上。文章到底怎么写?为什么写的这么美?,描写春夏秋冬有很多方面都可以写,为什么要抓这一点?如果这里再对小兴安岭的春夏秋冬进行比较,将文章的分支和整体有一个更好的融合,让学生更清晰地认识到文章抓变化来写,通过抓变化赞美美丽的小兴安岭,这样是否会让学生从整体上再有一次审美层次上的提高? 学校校本培训活动记录表 (项目负责人填写) 工作单位: 凤巢小学 项目名称 "一人一课"教研活动 项目负责人 周林婵 活动时间 2016年10月10日 活动地点 三(1)教室 活动主题 一人一课活动 主 讲人 周林婵 参加对象 全体语文组老师 申请学时 主备2成员1 活动内容 及进程 1、周林婵老师执教《美丽的小兴安岭》 执教班级:三年(1)班 2、张月霞老师进行评课; 3、集中评课交流。 活动反思 与建议 周老师这堂课注重孩子的学,重难点清楚,让孩子们感受小兴安岭一年四季的美。


有内容,有见地,慢慢学习原文地址:【摄影小品与感悟】在水一方作者:四海心情 "蒹葭苍苍,白露为霜,所谓伊人,在水一方。" 和所有的艺术形式一样,摄影创作也遵循着创作的一般规律。从过去到现在,人们喜欢把摄影和绘画放在一起比较,公认的结论是"绘画是由简入繁的艺术,摄影是由繁入简的艺术",也有观点认为摄影是绘画的衍生品。这些都是创作手法上的探讨。我在这里想尝试的是,通过文学创作看摄影创作,试图找到一些摄影创作的规律。当然在这个平台的探讨很浅,就像小虫刚刚探出洞口的须,希望能引起共同爱好者的兴趣。 一、题材和主题 文学创作中的题材是指创作时所用的材料,是经过作者选取、取舍、看出了它们的意义的材料。在这些材料中共同表达的就是主题。摄影创作也完全相同。 上周六早上,我骑着我的自行车在包头市的城中草原赛罕塔拉中漫游,眼见了草地、树林、晨练的人和挖野菜的人等等很多很多景象,最后在这片水洼前停了下来,对它产生了兴趣,开始充分利用镜头的局限性"选取、取舍"、"看出了它们的意义",最后才有了"在水一方"的主题。 请注意,这里的题材、主题的关系,是先有题材,后有主题。"主题先行论"在文学创作中一直被视为凭空设计主题的错误创作方法,是一种脱离生活的伪文学。但在摄影中,这种主题先行的创作方法非常多见,表现在,一个老师带着几个学生一起去拍花,"表现微距之美",或什么地方有表演,大家一窝蜂地地拍美女。我们认为,这些活动最多只是一种摄影技法训练,相当于一个老师带着一群孩子学习作文,绝不是摄影创作。 那么如何发现题材,有怎样从题材中提炼出主题,成就令人难满意的作品,说起来简单、做起来难,我推崇摄影圈子里的一句话:"开阔眼界,提高个人修为"。至于摄影器材和技巧对摄影创作的作用,有公认的结论可以说明:好的作品=30%的器材+20%的技术+50%的创意+后期。 二、种类和体裁 文学作品的种类和体裁分别是文学性质和形态的区分。文学作品的种类是从性质上区分的,而文学作品的体裁要从形态上区分。现代文学史上把文学作品分为小说、戏剧、诗歌、散文四种。我们完全可以按照这种分类去搞摄影创作。如我的《夏天的味道》、《晚秋》就是诗歌的创作方法,我的《桃花依旧笑春风》、《野樱桃也有春天》就是散文的创作方法。我在网上看到牧马人和阿纲等人的优秀图文就是使用纪实文学的创作方法。这就是我推崇的用照片讲故事。 三、创作方法 高尔基曾说过:在文学史上,主要的潮流只有两个:"浪漫主义"和"现实主义"。那么在摄影创作中,同样也有浪漫主义和现实主义两种创作方法。那些表现山川秀美、河山壮丽、花草鱼虫的摄影作品大多使用了浪漫主义创作方法,那些关注疾苦,反映老人孩子、市井生活、古城旧貌的作品大多使用了现实主义创作方法,而那些"专业"摄影师的摄影活动只是一种商业活动,和创作无关。 四、后期 我在摄影活动中,最不理解的是有些摄影爱好者声称的"本照片未经任何后期处理",这在文学创作中相当于"本小说未经任何修改"。我们知道,好文章是修改出来的,鲁迅先生自己说,他的每一篇文章都至少修改5遍才能定稿。对于摄影创作来说,后期就是文学创作中的修改,是一种严肃的创作精神,也是创作的基本要求。摄影是一种严肃的创作活动,通过准确的光影表达动人的主题,而不是摄影技巧的炫耀。所以不但不要莫名其妙地拒绝后期,还有专业学习后期技巧,后期制作和摄影技术同样需要专门学习。 话说到这里,我看可以打住了。对于大多数摄影爱好者来说,摄影毕竟只是一种娱乐活动,要求所有拿相机的人都去搞摄影创作,就好像要求所有拿笔的人都去搞文学创作一样,不切合实际。还是回到《在水一方》的主题吧。我们可以从遥远的《诗经》中获得创作的灵感,用我的摄影再现我的《在水一方》。 蒹葭苍苍,白露为霜。所谓伊人,在水一方。 溯洄从之,道阻且长。溯游从之,宛在水中央。 蒹葭萋萋,白露未晞。所谓伊人,在水之湄。 溯洄从之,道阻且跻。溯游从之,宛在水中坻。 蒹葭采采,白露未已。所谓伊人,在水之涘。 溯洄从之,道阻且右。溯游从之,宛在水中沚。


汉语现代诗歌第一课 诗歌就是说出最内在的心声 什么是诗歌? 很简单,就是你触摸内心,能说出最真诚的话。 比如,失恋 强者的失恋 你离开我 十年之后一定肠子都悔青了 弱者的失恋 我对你这么好 你为什么为什么还抛弃我? 最真实的内在声音,就是诗歌。 人们一般被各种世俗功利所遮蔽,听不到自己的心声。诗歌训练,就是不断擦洗尘垢,在情感和意愿上,接近了解自我。 了解自我,这是哲学,也是诗学。谈何容易? 不过,无论诗歌多么复杂高深,她有一个基本起点,就是说出最内在隐蔽的心声。 现代汉语诗歌第二课 诗歌是情欲和意欲的美妙乐章 人类有情感和志向,我称之为情欲和意欲。诗歌是人类的歌喉,不外情和意的表达。古体诗歌也是如此:归来海角求凰日,恰似隆中抱膝时。牵情儿女风前烛,草檄书生纸上功。曾因醉酒鞭名马,唯恐多情累美人。等等,郁达夫的诗歌,比比都是这样的句子,他深谙情欲和意欲乃诗歌基本元素的道理,所以,才是懂诗歌的才子。 诗歌,抒情言志之绝顶语言也。 现代汉语诗歌,更复杂更隐秘,但是,万变不离其宗,也是如此。 南风未改支离态,画角中含激楚音。汪精卫狱中囚歌,也感人肺腑。 世界上最好的诗歌,其一,壮士囚歌,其二,女子望夫诗。干戈刑天与回文织锦,皆人类情与意之极品也。 现代汉语诗歌第三课 诗歌是自己写给自己的一封烽火家书 在每个盛世和衰世,人类都存在超越世俗的灵魂之旅,这是艰险危难的旅途。 诗歌,是诗人将最卓越的情智,写给灵魂的一封信。 信者,信也。诚信,信义,情书。。。 诗歌,这封信,是写给自己的,也是写给爱人,写给人类的。 在这个危机四伏的人间,诗歌就是一封烽火家书,深度安慰。 这封信,穿越的是灵路迷宫,好比鸿雁传书,珍贵无比。 传邮万里,国脉所系。 因此,每一个时代每一个民族,诗魂即是国魂。 现代汉语诗歌第四课 诗歌是对世界的陌生化 语言是人们交流的工具,也是自我表达观念情感的工具。日常用语,散文语言,属于普通人的习惯语言,有约定俗成的语法和规则。 诗歌语言,却是诗化语言,一种崭新的语言形式。这种语言高度凝练,语法也非习惯定式,而是对世界陌生化的全新审美境界。 红楼梦里几位姐妹联诗,黛玉出口一句:寒潭度鹤影,冷月葬诗魂。 诗魂是一种抽象概念,只可意会不可言传。 黛玉这句诗,比较形象描述了诗歌的那种情感陌生化地带的情景。 诗人写诗歌,经过相当一段时间后,会进入情感陌生化地带,也就是过去习惯的世界,突然变得很陌生,人陷入一种漂泊流浪的旅人处境,黛玉便是红楼里的诗人,这种陌生化特别显著,那个时候,心轮打开,有强烈的流血感,遇到情感创伤,真会呕血。 茨维塔耶娃,诗歌里也经常出现这种流血感,被称为俄罗斯白银时代最好的诗人。 诗歌,对现实习俗世界进行的陌生化,也是对习惯世界的出走。 这种抽离和叛逆,便是艺术先锋精神和革命动力的源泉,这是离群索居的大孤独,诗歌也是血泪之书。 好的艺术家,一般会经历几次这种蜕变,自我破除,从熟悉世界出走,渐渐身心得到精华,艺术得以升华。 对世界陌生化处理,实际乃诗歌的本质之一。 睹花落泪,闻角伤心。诗人们很敏感,洞悉无常,他是半个先知,即使没有爱恨,他也会忽然不理你,因为,他跟你只是有一半在这个熟悉的世界有瓜葛,还有另外一个心灵语言世界,属于他自己,以及懂那个空间频道的人。 现代汉语诗歌第五课 诗歌是具有形而上背景的美学 在贝里珍珠《黑下去的诗歌100首》的长达两年的解读评论里,我一直存在一个困惑,这首长诗到底是道学美学和文学? 止息不念,才能沉隐,才能是隐性灵魂的自白。这分明是道学。但是,贝里珍珠的孕育,分明是珠光宝气的灵魂美学。这首长诗,又存在文学性的解决动机,事实上诗人后来开始创作小说。道学美学和文学的纠葛和冲突,始终内化于作者的潜意识里。 也就是说,原生态作者的写作,三者的冲突是潜在的,隐性的。 但是,我得到一个概念,诗歌是具有形而上背景的美学。形而上者为道,将诗歌发生的背景,置于宇宙造化的演进中,这种美,乃道之美。 我从巴蜀回到长江边的故乡,隐居两年,在摸索诗歌边城的轮廓。 春天,马拦头成片的江边小草原,江州石,牧羊,养蜂人,石菖蒲,傍晚时分,回归潘阳湖的大雁。 掌灯了,该回家了。 诗歌,是寻找故土,也在游离故土,寻找远方。 远方,故土,总是很迷离,纠结。如同爱人的怀抱,那里有未解之迷,生与死的宿命。 但是,诗歌不是文学的,不是宿命的代名词,不是道学,不是没有地气的风筝。 脚踏大地,仰望星空,诗意的栖息是语言的美,精神的美。 诗歌,只是呈现人类语言曲折暧昧的蜜汁。不是道学,也给不了文学的出路。 美,无需出路。 汉语现代诗歌第六课 关于诗歌的不确定性和确定性 我曾经有漫长时间自我孤独的文本建设, 后来,走出自我接触不少诗人的文本,见识了不少奇花异草。最后,锁定几位诗人,进行了文本细读。 我发现确定性和不确定性,实在也是诗歌的一个重要特征。 我一旦感觉确定性和明晰性的快感,随即就被否定和颠覆。这种否定和颠覆,有时候是同一个诗人完成的自体运动,有时候来自别的诗人。 象太极图,灵魂胎息,以及天空飞行的鸟儿。诗歌,是一种艰难的高难度平衡,滑翔和飞行的翅膀,这种平衡能力和动力,来自心灵的敏感。 这是精神净化和语言净化后,升华的一种奇异能力,类似预警机。他本来就是半个先知,在爱与美的空域游走,语言精神最终会指向预警和预言能力。 一语成谶,其实是心灵的能力。 否决权是诗人的特权,这跟对世界的陌生化血脉相连。他是一个天生的革命者,总是对一切确定性和明晰性规则习惯,提出抗议,发出质疑。他不是堂吉柯德似的,而得到未来之神的默许 这个精神的脉动,也许乃宇宙的最深沉的脉动,所以,任何时代诗歌都没有死亡,只是芸芸众生听不到她的暧昧委婉无助的声音。 她在隆冬雪夜流亡,在边城阁楼奋起,发出异样的声音。那是哀嚎,也是预警生物发出的信号。这样的预警生物,一旦成群,便构成未来盛世的轮廓。 那是我们无力抵达的真正故乡。 现代汉语诗歌第七课 语言内化与精神结晶 有句话叫诗无达沽,大意是诗歌没有一定标准,仁者见仁,智者见智。 这真是令人尴尬,因为,这句话本来就是个套话,客气话,应酬话,聪明话。 据我的经验,诗歌不但有标准,而且,还非常的清楚。只是这个标准,属于手艺标准,不能工业量化,如同中医。 一般来说,从一个人的文字语言可以看出他的文化程度人生阅历,更重要的是能看出诗龄有多长。 一个只有几个月诗龄的人,无论她怎么被人吹嘘成横空出世的诗歌女王,她也是个新手,雏鸟。 她的语言是散的,她顺我者昌逆我者亡,她一会老师一会老鬼,她。。。 诗歌语言的内化,是一个精神沉淀的漫长过程。 这是人性最深沉最细腻最精致的历练。你可以有自己的独特个性,远大抱负,天赋才华。但是,语言内化的过程伴随精神价值的沉淀,如同爱情和友情,需要沧桑打磨。 一年诗龄与五年诗龄,只要看一句,就一目了然。这如同收藏家鉴别文玩,新东西和老东西,怎么可能走眼? 诗人的语言和灵魂通道的走动练习,精气神的净化提炼,应该也能结丹。估计诗人舍利子,一般在心轮和喉轮和顶轮中间,舌头最有可能。 人类的夜莺,确实是下一个春天的使者,他们是没有使命的天使,游戏在这个风尘红灯区。 现代汉语诗歌第八课 词语的碎片化和诗歌的玉化 汉语文字是象形文字,每个字都有音和义,每个字都有一定的内涵和外延。现代汉语诗歌将字词从传统规范里解放出来,拥有自由身,这种字词的解放,是中国近代革命和文化运动的先锋。 现代汉语诗歌,词语的意义会降低,会出现服从诗歌创作需要的变体,成为糅合的面。当诗人创作达到一定境界,随着情感陌生化的是词语的陌生化,以及诗歌的质地形态凝固,这就是诗歌的玉化。 我在同体长文里,对这个问题进行了探讨,这里不再展开。 我们已经失去了先人的风雅,自然和人文环境都已经面目全非。 但是,中华文明依然存在,我们是在这里,在这里重新延续这一脉书香,因此,诗歌和其他艺术一样,不会是对古人的模仿,而是时代要求的新的脉动。 在废墟上重新孽生的,依然是中华文明。但是,心态会不一样,如同唐朝与汉朝不一样,而且,差距会更大。 但是,这是同一条河流。 诗歌是什么?文明。诗歌,语言之花,也是文明之花。


【泽辉泥浆】缩径问题(三) 陕西泽辉油气化工有限责任公司 一、缩径和坍塌皆因泥页岩水化但防治办法却载然不同,为什么? 缩径地层含粘土矿物主要是蒙脱石且胶结性很好,吸水晶格增大膨胀后连结力仍然很强,导致井径缩小,上下钻遇阻。而坍塌地层含粘土矿物主要是伊利石且胶结性差,吸水晶格增大后失去连结力而发生剥落、掉块,出现超径。因此,二者防治办法会载然不同。 预防缩径需要较低的比重和粘度,不控制失水量,重要的是矿化度,高的k+、nh4+含量才是预防缩径的根本所在。让井壁表层充分水化膨胀而较深层不水化,二层之间失去连结力,最终表层岩石剥落而恢复原来径井。一旦发生缩径,就采用划眼或上下串动办法处理,不用处理钻井液本身。 预防坍塌需要低的失水量,适当的比重和粘度、高的矿化度和滤液粘度。井壁一旦发生坍塌,第一要做的事就是调整钻井液性能,如增加比重和粘度,降低失水量等。 二、砂岩本身不水化膨胀,可为什么砂岩井段还发生缩径? 砂岩不含粘土矿物,不存在水化膨胀,也就不存在缩径了。 但砂 岩 含有孔隙,具 有渗透性,钻井液内的岩屑 被吸 附在砂岩井壁上。如果钻井液内固相含量超过5%,失水 量大于10ml30min,井壁上的泥饼厚度就会大于3毫米,井径就会缩小到小于钻头外径,上下 钻就会遇阻。 因此,在长段砂岩钻进,钻井液比重不要超过1.10,固相含量不要超过10%,如此,砂岩就不会出现假缩径。 三、为什么好多缩径卡钻发生在油层段? 油层段砂岩中夹的泥页岩含有较高的蒙脱石粘土矿物,吸水膨胀率是自身的1.5-3倍,且连接力很强,不易脱落,极易发生卡钻事故。 再一方面就是油层段砂岩渗透性特强,在几分钟内就能形成很厚的泥饼,使井径缩小。 因此,进入 油 层 段 时一定要 将钻井液比重、固相含量、失水量降下来,将k+、nh4+含量 提 高,尽可能 减少泥页岩吸水深度和膨胀率,减少砂岩泥饼厚度。 四、为什么在缩径严重井段要每钻进20分钟划一次眼? 由于液敏性泥页岩所含蒙脱石粘土矿物多少不一样,因此,缩径的程度和快 慢也不一样。当 蒙脱石在岩层中含量≥70%时,井壁在20分钟内就会膨胀2-3毫米,井径缩小到小于钻头所形成的井径,上钻就会遇阻。 所以,在缩径严重井段要每钻进20分钟提钻划眼,在膨胀引起的缩径还未小于钻头外径时,就提钻划眼消灭掉已缩小的井径,恢复钻头原已形成的井径。这一处理井壁膨胀措施可避免缩径卡钻及其诱发的许多井内事故。 五、起下钻遇阻,是缩径还是掉块,该怎样判断? 起下钻遇阻,应及时判断出缩径还是掉块,及时做出处理,否则,会引起埋钻事故。例如,上钻遇阻是由于井壁掉块引起,如果未及时开泵循环并调整泥浆比重和粘度,仍采用象处理缩径一样的办法上下串动,那就很快发生掉块埋钻事故。 起钻遇阻,如果是掉块造成的,那它遇阻的位置就不固定,而是每上下串动一次,遇阻位置下降一小段,当合上方钻杆,开泵循环时,上钻就畅通无阻。如果是缩径造成的,那它遇阻的位置就是固定的,每上下串动一次,上升一小段,当同样开泵循环时,遇阻位置不变。 下钻遇阻,如果是缩径造成的,那开泵划眼,遇卡的井段是断断续续的,返出井口的钻井液无大的岩屑和掉块,加杆能下到已划眼的位置甚至更深一些。如果是掉块造成的,那开泵循环后,泵压会略有上升,井口有大的岩屑和掉块的,划眼后加杆下不到已划眼的位置,无法加杆,卸掉方钻杆后,钻杆内喷浆。 判断出遇阻原因后,要很快拿出解决方案。对于缩径遇阻,就不用处理钻井液,只需上下串动,划眼即可。对于掉块遇阻,就需 要开泵循环,在钻井液循环的过程中,加防塌剂、钠土、硅酸钾等材料,快速提高钻井液比重和粘度,稳定住井壁不再坍塌掉块并且将已落于井内的岩块携带出井外。 六、为什么说80%井队在防缩径问题上陷于误区 预防液敏性页岩水化膨胀,需要降低钻井液失水量,减少井内水份进入井 壁 岩石 的数量,井 壁水化膨 胀自然也就少了,我们的老师是这样说的,教 科书也是这 样 写的。为了降失水,我们用了降失水剂(如cmc、pac、k-pam)、优质钠土,将 钻井液性 能 调 配 得 称 心如意,结果怎样呢?低的失水,钻井液的粘度必定较高,对井壁的 粘附性一定很强,对岩屑的吸 附和悬浮能力也一定很强,如此岩屑在地面的沉淀性肯定很差,岩屑参与造浆,钻井液比重和固 相含量越来越高,井壁泥饼越来越厚,井径越来越小,这样一来,起钻 遇阻也就自然而然了。为什么?是老师说错了吗?教科书写错了吗?都 没有错!这是陕北独特的地层造成的,陕北地层是负压地层,砂岩占65%,具 有极强的渗透性,泥岩层理发育,钻井液内的固 相极易在压 差作用下被吸附 在井壁上,砂岩段出现"假缩径"。泥岩膨胀(失水量不可能降为零)加泥饼,再 加上钻头泥包,这就是起下钻困难的根原所在。 因 此,为了防治缩径,最好使用钾基、铵基阳离子无固相钻井液,使砂 岩 段无泥饼,膨 胀的泥 岩 脱落,钻头干干净净,起下钻也就畅通无阻了。 七、广谱护壁剂ⅰ型防治井壁缩径机理剖析 广谱护壁剂之所以能成为陕北王牌产品,根本原因就在于它神奇的疗效。安塞县的郝家坪,子长县的寺湾、安定、李家岔,这些都是陕北缩径最为严重的矿区,因为缩径,起钻遇阻,在某一位置要上下串动几天,起钻需要十天半个月,一旦拉死卡钻,那不知道需要处理多少天,因为缩径卡钻而使全井报废的实在太多。一口井一个月能完钻,那都是高水平。 自从2000年井 队 用上广 谱 护 壁剂ⅰ型后,原来 缩 径的井段不缩径了,起下钻畅通无阻,更不用说卡钻了,整得吊锤下岗了,反扣钻 杆睡大觉。井内安全了,钻速成倍增加,现在一个月完成2口井都是慢的。 广谱护壁剂是科技创新的结晶,其作用机理与众不同。 广谱护壁剂中的k+、nh4+、na+及阳离子 聚合物 被 井壁水敏性泥页岩吸附后,井 壁表 层 与 较 深 层产生脱离,表层(厚3-4毫米)脱落于井内,较深层被加固,不 膨胀不剥落,保 持 钻 头 原已形成的井径。而不是象普 通 钻井 液一样,在井 壁 上形成泥饼,靠泥饼减少进入井壁岩石的水份。由 于失水量只能减少,而不能完全减到零,井壁必然还要膨胀,而膨胀的岩石又被泥 饼紧紧包裹起来,反而增加了膨胀的厚度,使井径缩小,起下钻遇阻。再一个就是广谱护壁剂配出来的 钻井液是无固相钻井液,在砂岩井段不形成泥饼,也就无所谓假缩径了。


英语是小学最难的学科,大多数小学生在复习英语的知识都没有正确的方法。针对这个问题,我们学大教育专家为同学们带来了,四年级英语上册复习计划怎么写的方法总结。希望你按照我们的方法制定自己的学习计划。 一、复习指导思想: 本学期的四年级英语教学工作已经进入了尾声阶段,老师、同学们都投入了紧张的复习工作,对于每个年级的老师和学生来说,这是最繁忙的季节。复习能让学生巩固所学知识,还能进行查漏补缺,使学生顺利完成本学期的学习任务,能在期末考试中取得好成绩,同时也为今后的学习打下良好的基础。因此对于老师和学生来说,最后总复习显得尤为重要,在复习过程中要避免把复习课变成背诵课堂,使复习失去真正的意义而变得枯燥乏味,复习应从学生实际出发,要因地制宜,因材施教,有的放矢。 二、复习时间:十二月上旬至一月中下旬 三、复习目标: 1、按照要求背诵和认读一些单词,能完成单词默写,分类的练习。 2、认读教材中出现的一些词组的用法,能完成英汉互译的习题。 3、掌握教材中出现的句型,和一些简单的与教材内容有关的语法知识;能够区分教材中出现 的句型,运用翻译补充所学句子。 4、能够认读教材中的短文,能独立完成一些较容易阅读题。 四、复习内容及要点: 1、单词。单词是英语的基础和复习的重点。 1)按词性归类复习单词。 2)按词汇表复习单词。 2、词组。词组是学习英语的关键,它是复习英语的良好途径,同时又是学习句子的基础,把词组归类,分类掌握。 3、句子。句子是学习英语的重点,也是本册教材的重点和难点。 1) 指导学生在语境中复习句子。 2) 根据句子类型指导学生在比较中复习句子,教给学生适当的语法知识。 3) 指导学生在表演中运用句子,这样的复习课也不缺趣味性。 4、阅读。阅读虽然对学生来说很困难,可是教材中已经出现了比较复杂的英语短文。 五、复习方法及原则: 1、加强单词的朗读和默写,给学生明确的任务,使他们也能尽自己最大能力过好单词关。将词组复习与单词分类复习相联系。把单词、词组、句子和阅读作为一个有机整体,在复习过程中将它们紧密联系起来,合理安排复习内容,提高学生整体运用知识的能力。 2. 以听说读写为主要途径,让学生多读,在复习中培养学生朗读英语的习惯,在学生多读多说的基础上不断提高听和写的能力,听说读写要有机结合,才能相辅相成。学生基础差,见过的英语习题比较少,因此要从习题入手,让学生尽可能的做出比较多的习题,这样在初次考试中不至于束手无策。 3. 注意复习过程中的趣味性,充分调动学生的学习积极性。我们有些学生对学习英语缺乏一定的兴趣,所以要选择适当的形式和内容,控制好内容的难度,要学生获得成功的机会和感受,尽量提高他们的兴趣,使他们也能投入到紧张的复习中,并在复习中获得进步。 4. 注意因材施教,采用分层分类教育,帮助不同层次的学生获得不同的提高和收获。学生两极分化想象严重,那么对不同层次的学生就要提出不同的要求,对于成绩较差的学生复习重点放在单词,句型等基础知识上。 5. 注意做好学生的心理调试工作,让学生在平静宽松的氛围中进行有序的复习,较好的完成任务。对于没有投入到复习的学生来说要给于适当的压力。 六、应注意的问题: 1、教师在复习过程中,要特别注意留一定的时间让学生记忆单词,这是不可或缺的。因为学生下去后没有时间进行口头练习,而且上课时,也没有多余的时间给学生记忆单词。 2、复习时,对于每一个语法现象,教师不必给予太清楚的说明了,只要学生能够会运用,这就达到了目标。 3、课本中出现的动词的语法知识,一定要求学生记住并且会运用。 4、课文中的句子,学生要知道它的汉语意思,这要花一定的时间给学生进行复习,对于我们班的特殊情况,逐句逐词进行讲解,直到学生掌握为止。 七、综合模拟练习 根据学生的情况出2到3张综合练习卷,提供给学生一个模拟实战的机会,并根据考试情况及时巩固学生某些语言点或者练习上的不足,迎接考试! 这期间主要是补差工作,本年级英语学习中两极分化特严重,因此根据这个情况,复习期间应该进行因材施教,特殊情况采取特殊复习的方法,主要抓后进生的单词、词组、句子的过关情况以及课文的认读,一些语法知识让他们记会做题的方法,出一些相对比较简单的题目,让他们体会成功的快乐,并对考试充满信心。 总之,紧张的复习工作已经全面展开,我们要以学生为主体,以求从实际出发,让所有的学生都获得一定的提高和进步,不但在考试中取得好成绩,也为以后的学习打下坚实的基础。


当世界上其他国家都在大力发展互联网时,中国也不例外,据有关调查显示,中国在2009年的网民人数达到了2.98亿,而在2010年,中国的网民更是激增到了4亿人。在感叹网民人数的飞速增长时,从另一个侧面也在告诉我们网络中潜在着一个巨大的消费市场,这个市场里拥有着庞大的消费人群,这对企业来说无疑是一个巨大的 "蛋糕",谁能最先走在最前面,谁才能争取分到最多的"蛋糕"。 但是,企业要如何才能获得最多的利益,争取到最多的消费者,成为这场"蛋糕游戏"的最大赢家呢?网络营销这一营销方式便是其中获得成功的关键,充分利用这一新的营销方式,从而获得最大的功效,对于企业的经营发展有着至关重要的作用。 那网络营销到底是什么意思?要如何去理解呢? 网络营销就是以国际互联网络为基础,利用数字化的信息和网络媒体的交互性来辅助营销目标实现的一种新型的市场营销方式。 从广义方面来说:网络营销概念的同义词包括:网上营销、互联网营销、在线营销、网路行销等。笼统地说,网络营销就是以互联网为主要手段开展的营销活动。网络营销具有很强的实践性特征,从实践中发现网络营销的一般方法和规律,比空洞的理论讨论更有实际意义。"中国网络营销网"汇集了最新最全最完善的网络营销资讯。因此,如何定义网络营销其实并不是最重要的,关键是要理解网络营销的真正意义和目的,也就是充分认识互联网这种新的营销环境,利用各种互联网工具为企业营销活动提供有效的支持,这也是为什么在网络营销研究必须重视网络营销实用方法的原因;从狭义角度理解:狭义的网络营销是指组织或个人基于开放便捷的互联网络,对产品、服务所做的一系列经营活动,从而达到满足组织或个人需求的全过程。 作为随着互联网的发展而衍生出来的营销方式,它拥有着许多比传统营销方式所不具备的优势:首先,网络营销的相对成本低,相对于平面媒体广告,网络营销的价格优势是个大企业看好网络的立足点;其次,时代发展的需要,现在已步入了网络化时代,电子商务飞速发展,国外80%以上的销售都依靠网络营销实现。随着国际网络营销技术的成熟,我国企业为了站稳脚跟,就得保持竞争力,网络营销自然成为了必修课;还有就是可以大面积、无地域限制地全方位推广网络营销,相对线下推广来说,不受地域限制,可以大面积宣传公司。尤其对于中小企业,由于经营资源的限制,发布新闻、投放广告、开展大规模促销活动等宣传机会比较少,因此通过互联网手段进行网站推广的意义显得更为重要,这也是中小企业对于网络营销更为热衷的主要原因,即使对于大型企业,网站推广也是非常必要的;同时,网络营销与传统营销模式不同还在于它特有的互动方式,传统营销模式人与人之间的交流十分重要,营销手法比较单一,网络营销则可以根据自身公司产品的特性,根据特定的目标客户群,特有的企业文化来加强互动,节约开支,形式新颖多样,避免了原有营销模式的老套单一化等等。正是这些优势,让网络营销逐渐成为各企业纷纷进行产品宣传、提高自己知名度和吸引消费者的重要手段,使得网络营销得以迅速发展。 但是到目前为止,虽然网络营销作为一种新型的营销方式在国内企业中的应用正逐步走向深入,但是相比国际优秀企业,国内的网络营销应用才算是刚刚起步,其中还存在着许许多多的问题,例如:企业网站优化设计的基本思想和内容没有得到起码的体现;企业网站访问量小,急需有效的网站推广策略;企业网站过于追求美术效果,美观有余而实用不足,甚至影响正常浏览和应用;企业网站在网络营销资源积累方面缺乏基本支持;企业网站服务尤其是在线顾客服务比较欠缺;企业网站对销售和售后服务的支持作用未得到合理发挥;企业网站促销意识不够明确;企业网站栏目规划不合理、导航系统不完善;企业网站总体策划目的不明确,缺乏网络营销思想指导等一系列的问题,这些也是许多企业在为什么不能充分利用网络营销这一手段,甚至在这一过程中取得适得其反效果的原因。 因此,企业要想真正取得自己预期或超预期的目标,那么企业就不得不正视这些问题并着手去解决,只有这样才能在激烈的市场竞争中形成自己的优势,最终赢得胜利。然而企业又该如何去做呢? 首先是使用产品策略。一个企业要使用网络营销方法就必须明确自己的产品或者服务项目,明确哪些是网络消费者选择的产品,然后将其定为目标群体,因为产品网络销售的费用远低于其他销售渠道的销售得费用,因此企业如果产品选择得当可以通过网络营销获得更大的利润。 其次,在利用网络营销过程中要以互动与自动化为核心进行客户关系管理。在网络营销中,通过客户关系管理,将客户资源、销售、市场、客服、决策集成为一体,将原本疏于管理、各自为战的销售、市场、售前和售后服务与业务统筹起来,既规范销售行为,了解新老客户的需求,提升客户资源的整体价值,并可跟踪订单,帮助企业有序地监控订单的执行过程,同时有助于避免销售隔骇,帮助企业调整营销策略。收集、整理、分析客户反馈信息,支持企业管理层的决策行为,帮助提升企业的核心竞争能力。 企业还可以选择比较有优势的地址建立自己的网站,建立后应有专人进行维护,并注意宣传,这一点上节省了原来传统市场营销的很多广告费用,而且搜索引擎的大量使用会增强搜索率,一定程度上对于中小企业者来说比广告效果要好。未来的营销是品牌的战争,拥有市场比拥有工厂更重要。如何从零开始开发市场并占据更高的市场份额,知名度的扩散与深化无疑是一把利剑。传统营销体系中,知名度往往都是通过户外广告、电视广告等方式实现,随着互联网与网络营销的出现与应用,品牌知名度寻找到另外一种杀手级的传播通路。一些浮出水面的网络营销案例在某种程度也已经证明,只要操作得当,互联网对品牌的塑造、传播、核心竞争力提升,具有其它媒体不可替代的效果和作用. 同时,网络营销还有自身的促销策略,这个可以以网络广告为代表。网上促销没有传统营销模式下的人员促销或者直接接触式的促销,取而代之的使用大量的网络广告这种软营销模式来达到促销效果的。这种做法对于企业来说可以节省大量的人力支出、财力支出等。通过网络广告的效应可以与更多人员到达潜藏市场去挖掘潜在消费者,可以通过网络的丰富资源与非竞争对手达到合作的联盟,以此拓宽产品的消费层面。网络促销还可以避免现实中促销的千篇一律,可以根据本企业的文化,以及帮助宣传的网站的企业文化相结合来达到最佳的促销效果,这也正是网络营销能够迅速成长并为许多企业所关注重用的原因。 综上所述,网络营销对于现代企业的发展壮大有着无比巨大的影响和作用,倘若能够运用得当,充分将其潜在的能力功效发挥出来,那么企业才能在成千上万的竞争对手中脱颖而出,成为激烈的市场竞争中的佼佼者。因此,随着电子商务的不断发展,在网络中进行营销将成为企业在市场上一种具有相当潜力和发展空间的营销策略。


影响耳鸣的因素有哪些?耳鸣指病人在没有外界声音的刺激下也主观感受到声音的存在。耳鸣令患者心烦意乱、狂躁不止。严重的耳鸣还会使人耳聋,使人生活在无声的世界,要想有效地预防耳鸣的发生,就需要掌握影响耳鸣的因素。影响耳鸣的因素有哪些?由权威耳鸣治疗专家来为大家详细的介绍。 一、心理精神因素。受到意外事件突然强烈地刺激可触使耳鸣发生。情绪或精神紧张、情绪低落、忧郁、情绪波动、过度疲劳等均可以加重耳鸣,而耳鸣本身又可使患者出现不良的情绪和心理状态,相互影响,出现恶性循环。轻松、愉快等良好的情绪和心理状态可减轻或缓解耳鸣。 二、噪声因素。经常处于噪声环境中发生耳鸣者增多,接触噪声的时间增加,发生耳鸣率增加。噪声可加重原有的耳鸣,但也有使原耳鸣减轻或缓解的,或促发另一种耳鸣声与原有的耳鸣声混合。因而临床上可采用掩蔽声以治疗耳鸣,使患者听不到原有的耳鸣。 三、体位因素。大部分患者卧位比立位时耳鸣加重,但有少数患者感到耳鸣减轻。临床中还可见到有的患者仅在头部向一侧运动、低头或身体做某种扭转时才出现耳鸣。 四、饮食及烟酒因素。食用高胆固醇及高盐饮食,可引起或加重耳鸣;某些食物过敏使机体产生变态反应而致耳鸣;减肥食品可使耳鸣症状加重,但也有少数可使耳鸣缓解;饮用浓茶、含咖啡因的饮料、饮酒均可加重耳鸣。此外,过度吸烟也会引起或加重耳鸣。 五、其他因素。眼球运动:少数患者在眼球运动或眨眼时出现耳鸣,后者可能为面神经与镫骨肌支同时兴奋所致。另外,月经期的妇女可感耳鸣加重,妊娠期妇女中有小部分人自觉耳鸣加重。 只有了解和掌握上述影响耳鸣的因素,我们才能有效的来预防耳鸣的发生。生活中一定要加强对于上述因素的关注。


老金按:阐述车床装夹方式的书籍很多,但大多脱离实际。干脆自己编写一份车床工件夹紧方式教材,供公司内部培训使用,随便也和大家共享。 本文是专业文章,老金尽量讲的通俗一些,小白慎入。 车床夹紧工件的目的是固定住工件,让工件在切削力的作用下不要产生位移和变形。说起来很简单,做起来其实很难。想想看,要固定住你家爱动的小孩子还要做到让他纹丝不动,是不是一件难以完成的任务? 工件有圆的,方的,长的,短的,多边形的,不规则的,实心的,空心的,各种各样,千奇百怪,为了达到定位同时不产生位移和变形的目的,便要用上各种各样的手段和方法,对应到车床上就是夹具,车床夹具也可以叫机床附件。每当看到设计巧妙的夹具,向设计师们献上五体投地的佩服是必须的。 车床装夹方式可分为单夹、一夹一顶、一夹一顶一撑三大类。此外,还有一些天马行空般的装夹方式,这一般是天才做的事,普通用户还是不要效仿为好。 单夹就是工件的一端在机床主轴端部夹紧,另外一端悬空,无需尾座顶尖帮忙。单夹一般适用于长度直径比(简称长径比)小于5倍的工件,如果工件比较软,长径比要小于5倍。单夹可以使用的通用夹具有卡盘、弹簧夹头、花盘等,特殊夹具有心轴、定制工装。 一夹一顶的概念是工件的一端在主轴端部夹紧,夹紧方式和单夹相同,另外一端用尾座顶尖顶紧,目的是防止工件受到切削力作用而产生径向变形。单夹一般适用于长度直径比大于5倍、小于10倍的工件。根据不同情况,尾座顶尖可以使用固定顶尖(死顶尖)、回转顶尖(死顶尖)、反顶尖(凹顶尖)。 两顶尖顶紧装夹属于一夹一顶的特殊情况。工件一端用鸡心夹夹紧,另一端用顶尖顶紧,主轴通过拨杆驱动鸡心夹,带动工件转动。 一夹一顶一撑适用于长径比大于10倍的情况,工件的一端在机床主轴端部夹紧,另外一端用顶尖顶紧,中间部分加上一个支撑,目的也是防止工件受到切削力作用而产生径向变形。这个支撑可以是中心架、跟刀架、v型垫铁、数控自定心中心架。 接下来,老金将详细向大家介绍车床工件夹紧中常用的一些机床附件。掌握了这些机床装夹附件的原理和用法,工件的稳如泰山方有可能。 卡盘 卡盘是装夹世界中当之无愧的当家小生,五成以上的车床配备了卡盘是毋庸置疑的。 卡盘根据爪的数量可分为两爪卡盘、三爪卡盘、四爪卡盘、六爪卡盘等;根据卡爪开闭的驱动形式可分为手动卡盘、液压卡盘、气动卡盘、电动卡盘等; 三爪卡盘是卡盘王国中的绝对主力。手动三爪卡盘和液压三爪卡盘最常用。 三爪卡盘一般是卡爪联动的,即自定心,手动和液压都是。 手动三爪卡盘由卡盘体、活动卡爪和卡爪驱动机构组成。三爪卡盘上三个卡爪导向部分的下面,有螺纹与碟形伞齿轮背面的平面螺纹相啮合。用扳手通过四方孔转动小伞齿轮时,碟形齿轮转动,背面的平面螺纹同时带动三个卡爪向中心靠近或退出,用以夹紧不同直径的工件。换上三个反爪,可用来安装直径较大的工件。三爪卡盘的自行对中精确度为0.05-0.15mm,高精度的三爪卡盘可以达到0.03mm内。用三爪卡盘加工工件的精度受到卡盘制造精度和使用后磨损情况的影响。 液压三爪卡盘的工作原理是由液压工作站提供工作动力,驱动回转油缸完成伸缩动作,从而控制液压卡盘的夹紧与松开。一种是前置式的液压卡盘,卡盘和回转油缸一体化,此安装简单方便,但主轴容易发热,液压管路会对工作造成一定的干扰;一种是后拉式的液压卡盘,卡盘安装于车床主轴前端,回转油缸安装于车床主轴后端,相对防水防切屑能力较好。建议选用后拉式的液压卡盘。 液压卡盘还分为中空和中实两类,回转油缸也有中空和中实两种。中空对应的是长棒料,中实对应的是短工件,这点要注意。试想一下,如果车床上装着中实液压卡盘,却想直接车削一根两米长的棒料,你会发现无从下手,刹那间,对采购的抱怨犹如滔滔江水... 手动四爪卡盘有自定心和单动两种,一般是单动的。而液压四爪卡盘是自定心的,毕竟四个爪都用液压单独控制的话,机构复杂的同时造价高昂。 手动单动四爪卡盘是由一个盘体、四根丝杆和四个卡爪组成的。特点是每一个卡爪都可以移进移出而不受其他三个爪约束,这就叫单动,因此可以夹持住四面体、椭圆体等特殊形状的工件。 一般的场合使用三爪卡盘居多,什么时候选用四爪卡盘呢? 手动单动四爪卡盘通过人工的微量调整,可以实现圆形工件的零跳动装夹,即完美定心。手动单动四爪卡盘是目前唯一可以消除百分百跳动的装夹方法。四爪夹紧力比三爪卡盘更强,多一个卡爪,多一个夹紧力。其三,可以夹持一些三爪卡盘不能夹持的工件。 但手动单动四爪卡盘调整速度较慢,不适合高效率加工场合。 卡爪根据材料和硬度可分为硬爪和软爪。硬爪磨损小,经久耐用,一般用来夹持毛坯。软爪比较适合夹持软性金属,也可以经过镗削用来夹持半精加工过的产品。 卡爪还有正爪和反爪之分,卡爪一般有三个台阶,最高的台阶靠近卡盘中心的是正爪,最高台阶在卡盘外圆的是反爪。正爪能夹住直径不太大的圆棒料,而反爪则可以夹住直径比较大的圆形工件。 卡盘常用的品牌有德国雄克、日本北川、台湾千岛、佳贺,韩国三千里,国内的众环(即环球)、建华、圆牌等等,各有特点。附件和机床一样,没有最好的,只有最合适的,大家根据自己的实际需要选用。


广东gdp20%由与稀土有关产业带动,这一数字在5-10年内将达1万亿元以上。为实现这一远期目标,我省将在中短期内,重点规范稀土资源开采,同时将重点突破稀土功能材料的制备、应用和产业化关键技术难点以更好地实习广东稀土行业的深度发展。 如今,许多人都知道稀土的珍贵和稀缺。但很少有人知道,广东gdp20%由与稀土有关产业带动,这个比例随着一大批战略性新兴产业的兴起将逐步扩大。 "稀土合金材料、稀土精细化工、稀土掺杂特种功能材料及相关应用产业初具规模。稀土新材料对下游产业的支撑和保障作用明显加强。"历时一年零三个月,由30位核心专家和20家企业联合制定的《广东省稀土产业技术路线图》为广东在"十二五"期间稀土发展设定了以上目标。 此路线图为国内乃至全球第一部指导稀土产业发展的技术路线图,在契合广东产业实际情况的基础上,特别提出了要与战略性新兴产业紧密结合。也就是说,从"十二五"开始,广东将从我国重要的稀土开采省份转而成为最重要的稀土深度开发应用省份。 "十二五"重点突破稀土功能材料 广东gdp20%由与稀土有关产业带动,这一数字在5-10年内将达1万亿元以上。所谓稀土应用产业,就是包括电子信息、半导体照明、汽车、石化、新能源等需要应用稀土的产业。《广东省稀土产业技术路线图》在提出这一目标的同时,希望在5到10年内广东能打造1~2家具有国际竞争力的大型综合性稀土企业集团和若干"专、精、特"的稀土分析、新材料生产及贸易企业,形成在国内处于优势地位的稀土产业链。 为实现这一远期目标,广东省将在中短期内,重点规范稀土资源开采,同时将重点突破稀土功能材料的制备、应用和产业化关键技术难点以更好地实现广东稀土行业的深度发展。 功能材料应用广成粤产业升级突破口 "长安、奇瑞a5、一汽奔腾、通用君越等大部分混合动力轿车采用的都是镍氢动力电池,这种电池在混合动力汽车驱动电池领域占据主要位置。而决定电池制作的核心材料则是稀土储氢材料。"广州有色金属研究院稀有金属研究所肖方明所长向记者介绍道。据肖所长介绍,稀土功能材料产品主要有稀土发光材料、稀土磁性材料、稀土储氢材料、稀土精细化工材料等,这些产品广泛应用于计算机、彩电、白光led、数码相机、光纤通讯、it终端设备、汽车等领域,对于我省战略性新兴产业的发展意义重大。 "广东省目前已初步形成从稀土采选、冶炼分离、深加工到新材料及应用产品的产业体系,具备发展成为全国乃至全球有重要影响力的集科工贸为一体的稀土新材料"。《广东省稀土产业技术路线图》如是分析道。 "事实上,广东除了拥有大量的稀土资源,特别是中重稀土外,在主要稀土功能材料应用产业总体规模和应用水平方面更居全国首位。"肖所长告诉记者。据肖所长介绍,广东在稀土功能材料生产的企业在国内有举足轻重的影响力:"从事稀土发光材料生产的企业像江门市科恒实业股份有限公司,稀土三基色荧光粉产销量连续几年位居全国第一。又如从事储氢材料生产的四会市达博文实业有限公司主要客户为gp、比亚迪等全球知名的镍氢电池制造商,销量连续几年位居国内前列。" 稀土功能材料的大发展离不开广东近几年来对战略性新兴产业的重视。生产彩电的康佳、tcl;生产硬盘驱动器的希捷、迈托;生产显示器的美格、飞利浦、明基;生产汽车的丰田、东风日产、本田;生产电池的比亚迪、超霸均在广东布局。 据了解,随着经济的发展以及对战略性新兴产业发展的需求,2010年中国稀土消费结构中新材料就占到61.9%。其中储氢材料就占7.2%,而广东对稀土储氢材料的应用占全国的60%以上。"广东已是全国稀土功能材料应用第一大省,这是其他同样拥有资源优势的省市所无法比拟的。在广东省优化升级以及大力发展战略性新兴产业的进程中,稀土功能材料的发展和应用将成为广东省经济发展的后劲和竞争力的突破口。"肖方明告诉记者。 ■相关 开发力度不足致稀土科技落后 稀土大国、科研弱国、技术受制,肖所长用短短十二字总结出当前我国稀土发展的现状。"中国的稀土开发长期以来处于生产无序、竞争无度的混乱状态,稀土价格低位徘徊、科研开发力度不足,导致中国的稀土科技远远落后于发达国家。"中国稀土学会秘书长林东鲁如是总结中国稀土发展当前的现状。 广东也无法幸免。除了在矿产的勘探和开发上相对滞后外,产业规模化集约化发展程度不高也成为制约广东稀土产业发展的一大瓶颈。 "稀土新材料及元器件产业发展仍然比较薄弱,自主创新能力不强。整个稀土产业链条的连接性、协调性以及产业集聚化程度都比较低,产业化的规范可持续发展机制尚未完全形成。"《广东省稀土产业技术路线图》道出了广东省稀土产业所存在的问题。 挑战总是与机遇并存的。据广州有色金属研究院研究员孙泰博士介绍,随着稀土应用的发展,需求将有明显的增长趋势,特别是新材料于高科技领域。日本、美国、德国等企业纷纷在国内设厂也增加了这一趋势。在政府的高度重视和积极推动产学研合作的基础上,我国稀土产业集约化、集群化势在必行,我国开发稀土新材料的水平、稀土消费规模将有进一步的提高和发展。"孙博士告诉记者。 《广东省稀土产业技术路线图》正是广东先试先行的成果。中科院院士苏锵认为,《广东省稀土产业技术路线图》的发布对推动广东省传统产业的升级,促进广东省稀土产业的可持续发展,提升广东省稀土企业的综合竞争力必将发挥重要作用,也将启迪业界对未来发展路径更为丰富的思考。


在学者们能够反思新政"秩序"之前,罗斯福及其同时代人所说的只是新政:罗斯福在前两届总统任期内制定的一系列政策,直接应对大萧条的蹂躏。大多数立法都是两次爆发之一。第一次跟随罗斯福于1933年3月4日就职,在上任后的几天内,新总统将国会召集到特别会议。当国会在一百天后休会时,罗斯福签署了十五项法案。总的来说,他们重组了美国经济的大片区域,并授权数十亿美元的联邦支出,用于从大坝建设和农作物补贴到失业救济等各方面。罗斯福提议,并且国会在第一个"百日"期间通过了如此多的立法,时间框架成为所有后来美国政治领导人的基准。第二次立法爆发发生在1935年的前九个月。去年11月,总统的政党通过在中期选举中赢得而不是失去席位来逆转历史趋势。胜利是一场压倒性的事件:当新一届国会于1935年1月召开时,民主党人在众议院和参议院中占据了三分之二的席位。选举标志着创建新政联盟的政治调整,并赋予罗斯福一项授权。第二次立法爆发促成了新政中一些最令人记忆的政策,包括工程进展管理局,联邦政府对有组织劳工的支持以及社会保障计划。当代记者将这两种立法称为第一次和第二次新政,历史学家一般都追随他们的领导。几十年来,无论是学者还是大众作家都认为新政的两个阶段在意识形态上是截然不同的,尽管他们经常不同意这种差异的确切性质。近年来,历史学家认为,1933年至1935年间的任何意识形态转变都被夸大了。许多人已经接受了大卫肯尼迪提出的论点,即新政政策的设计首先是为了给"弱势群体"以及资本家,消费者,工人,农民,房主,银行家和建筑商提供安全保障。肯尼迪写道:"工作安全,生命周期安全,财务安全,市场安全,无论它是如何定义的,实现安全都是新政尝试的几乎所有事情的主旋律"。罗斯福1933年3月就职时遇到的最紧迫问题是银行危机。自1930年底以来,国家的银行系统一直处于崩溃的边缘,因为可怕的国内外投资者争相将其黄金和货币存款从美国机构中撤出。就职典礼前一个月的新一轮恐慌促使州政府关闭银行以防止罢工。罗斯福当上任总统,这样的"银行假期"已关闭了32个州的所有银行。在另外六家银行中,绝大多数银行都被关闭了。在其余部分,存款人只能提取其资金的5%。一些政治家和政治观察家敦促罗斯福将银行系统国有化。相反,新总统宣布全国银行假日,称国会进入紧急会议,并说服他们通过紧急银行法。该法案肯定了临时银行的关闭,授权美联储发行更多货币,并采取其他措施来恢复该系统的流动性。随着银行将于3月13日重新开放,罗斯福接受了电视广播,提供了第一个被称为"炉边谈话"的广播地址。罗斯福使用简单的语言和权威但有声的说话,解释了两种工作方式。银行系统以及联邦政府为保护它而采取的措施。"我可以向你保证,"总统告诉他的6千万听众,"把钱留在重新开张的银行比在床垫下更安全。"罗斯福将快速行动和平静的解释结合起来。正如他的顾问雷蒙德·莫利后来所写的那样,"资本主义在八天内得救了。"支持银行系统的新政努力并未以这些紧急措施结束。几个月后,国会通过了"格拉斯 - 斯蒂格尔法案",该法案将商业银行业务的投资分开,以确保银行不会对存款人的储蓄进行投机。该法案还设立了联邦存款保险公司,该公司保证银行存款最高可达2500美元。虽然罗斯福最初反对存款保险,但它几乎立即停止了银行挤兑。这两项举措大大稳定了银行体系。即使在繁荣的20世纪20年代,每年仍有600多家美国银行倒闭。在20世纪30年代早期,这一数字攀升至数千人。从1934年开始,每年不到一百家美国银行倒闭。其他新政的财务措施旨在稳定证券市场或更普遍地加强经济。在1933年春天,罗斯德跟随英国的领先优势,使美国脱离了黄金标准,允许美元的汇率下跌。总统的一位顾问警告说,这一举动将意味着"西方文明的终结",但它通过试图刺激通货膨胀,使新经销商更具灵活性,以打击低价格。再加上欧洲的政治不稳定,黄金标准的终结也促使海外投资者开始以换取黄金换取美元,进一步增加美国货币供应量并支持银行。1933年的"证券法"试图通过要求公开交易的公司披露财务信息来终止股票市场的内幕交易。次年,国会成立了证券交易委员会,以防止市场操纵。最后,1935年的"银行法"将美联储的公开市场委员会由总统任命的理事会直接控制。这一举措有助于集中国家的银行系统,并提高了美联储塑造商业周期的能力。


最新的一项重要研究表明,睡眠过多或过少都会增加罹患心脏病的风险。 研究人员对超过46万名英国成年人进行调查后发现,即使对于经常锻炼、无心血管疾病遗传倾向的非吸烟人群,睡眠不足或睡眠过多都会增加心脏病发作的机率。 这项发表在 elsevier 旗下期刊 jo rnal of the american college of cardiology 上的研究表明,每晚 睡眠不足5小时 的人患心脏病的风险 比平均值 高出52% ;而每晚 睡眠超过10小时 的人患心脏病的风险要 比平均值 高出一倍 。而对于心脏病遗传风险较高的人来说,每晚睡 6至9小时 可以 降低18% 的风险。 科罗拉多大学博尔得分校的研究人员表示,一方面,睡得太多会提高体内的整体炎症水平;而另一方面,睡得太少会损害身体组织,引发不良饮食习惯,从而增加心脏病发作的风险。 该研究的资深作者、科罗拉多大学博尔得分校综合生理学助理教授celine vetter博士表示:"我们的研究为一个普遍适用的结论提供了迄今为止最有力的证据,即 睡眠时间是影响心脏健康的关键因素。 " vetter博士及其曼彻斯特大学和麻省总医院的同事以46.1万名年龄在40岁至69岁之间、无心脏病史的英国人为样本展开研究,对他们的基因信息、自述睡眠习惯和医疗记录进行分析,并坚持长达7年的随访研究。 在研究期间,与每晚睡6至9小时的人相比,睡眠不足6小时的人心脏病发作的机率要高出20%。而每晚睡眠超过9小时的人心脏病发作的机率要高出34%。 该研究的第一作者、哈佛大学的iyas daghlas表示:"这是一个令人振奋的发现,不管你患遗传性心脏病的风险有多高,健康的睡眠都有助于降低风险,就像健康饮食、不吸烟及其他良好的生活习惯一样。" 之前有研究显示睡眠和心脏健康之间存在联系,但那些都是通过观察不同人群的睡眠习惯和患病情况而得出结论,却很难确定两者之间的因果关系-到底是睡眠不足引发心脏问题,还是心脏问题导致睡眠不足? 在这项新研究中,研究人员采用了英国生物库中的大量数据,并结合观察和基因研究,以不同的方式探索这个问题。在考虑了身体结构、运动量、社会经济地位和心理健康等其它30个因素后,他们发现, 睡眠时间本身对心脏病发作风险的影响独立于其它因素 。 如果将6-9小时作为标准睡眠时间,那么人们越偏离标准,患病风险就越高。例如,每晚睡5小时的人患心脏病的风险比睡7-8小时的人高出52%,而每晚睡10小时的人的心脏病风险较之要高出一倍。 随后,研究人员观察了调查对象的基因图谱,以确定那些天生睡眠不足的人是否更容易患心脏病。结果发现,受基因影响的短睡眠时间也是诱发心脏病的一个危险因素。vetter博士说:"这让我们更加确信这两者之间存在因果关系- 影响心脏健康的是睡眠时间,而不是其他因素 。" 这项研究并没有深入探究短时间睡眠或长时间睡眠增加心脏病发作风险的机制,但之前曾有研究提供了一些解释。睡眠过少会影响动脉内壁或内皮细胞,以及炎症细胞在骨髓内的发育,同时还会导致不良的饮食习惯和时间,进而影响体重和心脏健康。 研究人员透露,过多的睡眠还会提高体内的整体炎症水平,而炎症也与心血管疾病有关。vetter博士补充道:"不仅健康饮食和锻炼习惯可以降低罹患心脏病的风险,良好的睡眠同样也可以。" jo rnal of the american college of cardiology editor-in-chief: valentin f ster issn: 0735-1097 citescore: 6.43 impact factor: 18.639 本文主体内容来自daily mail. 中文内容仅供参考,一切内容以英文原版为准。 头图来自unsplash,作者j an garcia。 点击"阅读原文",即可了解期刊更多详情!


odr路由协议有的人甚至学到ccie都没接触过,甚至听都没听过。odr技术(ios 12.0.5t)能够使h b and spoke网络结构中的h b路由器自动地向spoke路由器(又称为st b站点)提供缺省路由,st b站点路由器不需要运行动态路由协议,也不需要配置任何的静态路由,几乎没有系统资源的占用,就能够实现本地所有的直连子网向h b路由器的自动通告. 实验拓扑: 实验配置: step1:确认设备的连接(查看cdp的运行状态) 注意:isp下联接口的cdp被手工关闭的(全局no cdp r n;接口:no cdp enable) step2:在中心点r3上启用odr(全局模式下:ro ter odr),r5关闭了cdp,r2与r3之间有交换机对odr是有影响的。 配置命令: r1: interface loopback0 ip address   interface serial1 ip address   r2: interface loopback0 ip address   interface ethernet0 ip address   r3: interface ethernet0 ip address   interface serial0 ip address   clockrate  interface serial1 ip address   clockrate  no cdp enable ro ter odr 运行odr。 ip ro te    配置默认路由,使r3与r5之间能互相通信。 r5: interface loopback0 ip address   interface serial0 ip address   ip ro te   serial 0 配置一条静态路由,使得r5和r3之间能够通信。 实验结果: r1#show ip ro te codes: c - connected, s - static, r - rip, m - mobile, b - bgp d - eigrp, ex - eigrp external, o - ospf, ia - ospf inter area n1 - ospf nssa external type 1, n2 - ospf nssa external type 2 e1 - ospf external type 1, e2 - ospf external type 2 i - is-is, l1 - is-is level-1, l2 - is-is level-2, ia - is-is inter area * - candidate defa lt, u - per- ser static ro te, o - odr p - periodic downloaded static ro te gateway of last resort is  to network  c 24 is directly connected, serial1 c 24 is directly connected, loopback0 o* 0 [1601] via , 00:00:39, serial1 由于r3上运行了odr,所以会向内部的网络通告一条o*的默认路由。 r2#show ip ro te codes: c - connected, s - static, r - rip, m - mobile, b - bgp d - eigrp, ex - eigrp external, o - ospf, ia - ospf inter area n1 - ospf nssa external type 1, n2 - ospf nssa external type 2 e1 - ospf external type 1, e2 - ospf external type 2 i - is-is, l1 - is-is level-1, l2 - is-is level-2, ia - is-is inter area * - candidate defa lt, u - per- ser static ro te, o - odr p - periodic downloaded static ro te gateway of last resort is not set c 24 is directly connected, ethernet0 c 24 is directly connected, loopback0 r2上没有o*的路由是因为r2和r3中间有交换机,所以不能学到带o的路由。 r3# show ip ro te codes: c - connected, s - static, i - igrp, r - rip, m - mobile, b - bgp d - eigrp, ex - eigrp external, o - ospf, ia - ospf inter area n1 - ospf nssa external type 1, n2 - ospf nssa external type 2 e1 - ospf external type 1, e2 - ospf external type 2, e - egp i - is-is, l1 - is-is level-1, l2 - is-is level-2, ia - is-is inter area * - candidate defa lt, u - per- ser static ro te, o - odr p - periodic downloaded static ro te gateway of last resort is  to network  24 is s bnetted, 1 s bnets c  is directly connected, serial1 c 24 is directly connected, serial0 c 24 is directly connected, ethernet0 o 24 [1601] via , 00:00:12, serial0 运行odr能看见的路由。 在r3上没有收到的路由是因为r3和r2并不是直连,中间有台交换机。 s* 0 [10] via  r5#show ip ro te codes: c - connected, s - static, i - igrp, r - rip, m - mobile, b - bgp d - eigrp, ex - eigrp external, o - ospf, ia - ospf inter area n1 - ospf nssa external type 1, n2 - ospf nssa external type 2 e1 - ospf external type 1, e2 - ospf external type 2, e - egp i - is-is, l1 - is-is level-1, l2 - is-is level-2, ia - is-is inter area * - candidate defa lt, u - per- ser static ro te, o - odr p - periodic downloaded static ro te gateway of last resort is not set 24 is s bnetted, 1 s bnets c  is directly connected, serial0 24 is s bnetted, 1 s bnets c  is directly connected, loopback0 s 16 is directly connected, serial0 r3#show cdp neighbors capability codes: r - ro ter, t - trans bridge, b - so rce ro te bridge s - switch, h - host, i - igmp, r - repeater device id local intrfce holdtme capability platform port id 0050f03625c0 eth 0 173 t s 1900 12 r1 ser 0 125 r 2500 ser 1 实验说明: 1. odr之间是介于cdp来运行的。 2. 要使得odr能在路由器之间正常运行,必须每一台spoke端的路由器都和hub相连,中间不能够有任何的其他设备。 3. odr用于最简化的网络中。


公元976年,宋太祖赵匡胤突然暴毙而亡,赵光义在第二天就顺利继承皇位是为宋太宗。七百多年后的1643年,满清皇帝清太宗皇太极也是突然暴毙,而手握重兵的多尔衮却只能俯首称臣。赵光义和多尔衮有很多相似的地方,都是对国家的建立立下了不朽的功劳,都是手握重兵的权臣,自己的皇帝哥哥都是突然暴毙并没有留有遗诏明确谁继承大统。多尔衮剧照在皇位争夺战中,结果却有天壤之别,赵光义顺利登基,而多尔衮俯首称臣。小编查阅相关史料觉得多尔衮和赵光义之间主要差了一个字-"势",这种势可以是一个整体,也可以是个人,可以是优势,也可以是劣势:一、国际形势宋朝初年,北有北汉和辽国虎视眈眈,南有吴越割据称雄,宋朝的终极目标就是统一,宋朝这时候需要的是一位能力强者来率领大家实现这个目标。宋太祖的儿子们寸功未立,更没有卓越的政治才能,相反弟弟赵光义立国有功,常年南征北战,宋朝要完成统一大业,赵光义更合适一些。赵光义剧照清朝和宋朝的形势不一样,清朝当时最大的愿望就是想统一东北而已,至于后来入主中原完全凭的是运气。清朝不需要后继之君都多大作为,只要能守住脚底下站的这块土地即可,那谁当皇帝还不一样。二、兄长之势赵匡胤剧照赵匡胤欺负孤儿寡母夺取皇位,在当时来看,很多人都不齿这种行为。当赵光义登基的时候,人们只当是又一次"黄袍加身",反正天下都姓赵,谁做皇帝都一样。皇太极是清朝王公大臣推举登上皇位的,在人们心中是有很高的威望的,他们只知道皇位是属于皇太极一脉的,因此当多尔衮想要夺位的时候,很多人都会站出来反对。三、个人之势赵光义随着兄长南征北战,宋朝建立后,逐渐成为皇帝之后的二号人物,可见其权势有多大,即使有人想反对自己登基,自己也可以轻而易举的除掉眼前的障碍。多尔衮也是跟随兄长南征北战,功劳甚大,但是自己拥有的两白旗还不能对抗其余的六旗。四、对手之势宋太祖的儿子们虽贵为皇子,但并未有多大的权势,面对自己位高权重的叔叔,只要能保命即可。皇太子的儿子豪格,征战四方,为清朝的建立立下了大功,功劳还不在自己叔叔多尔衮之下。历史并没有清楚告诉我们为啥两者结果为啥不同,我们只能根据相关史书进行猜测。


"科学"二字已经成为了目前我们经常挂在嘴边的一个词,但是在日常生活中用它的时候,往往前面要加一个"不"字,对于不好的事情,我们说它不科学,对于不合理的事情,我们说它不科学。但是如果问一句,那什么才是科学的,什么才是科学,可能就会有很多不同的答案。 之前的推文中曾经讨论过转基因、中医与农业科技推广,这个话题必然绕不开什么是科学这个重要定义,所以一直也在寻求一个很好的答案。 中科院高能物理所张双南教授在中科院self(science  ed cation  life  f t re)论坛上讲出了他对科学的看法。 self论坛为了增加可看性,搞了一次"煮酒论坛",据说是取了"青梅煮酒论英雄"的意思,请来了两位大教授分别作为正反两方辩手,另一位大教授充当主持人,制定了时间控制等辩论规则,就是一个很像样的辩论了。题目也很有意思,是"阴阳五行是否应该纳入《公民科学素养基准》。 要问阴阳五行是什么估计不难回答,很多电子游戏、动漫和影视作品里都有这个元素,但是要问它是否应该纳入科学素养基准,可能就有难度了,因为要先定义什么是科学。 正方的清华大学教授孙小淳在理论陈词中认为它应该纳入,理由是阴阳五行虽然粗糙质朴,虽然不是西方现代科学所接受的,但它是用来解释事物关系和变化的理论,是认识世界的语言,是康德口中的一套先验的概念,一个框架。它可能会被人用来指导迷信和巫术,但不能否认它是历史上曾经存在过、曾经发挥过重要作用的科学理论,况且它至今仍然指导着诸如中医这样有效的实践活动。 孙小淳教授说,任何科学都必须在原来的基础上延伸、构造、猜想、假说,才是科学,古人就这样构造了一个范式。现代科学中诸如暗物质、高能粒子等一些内容也是在理论的基础上猜想和构造的,尚未经过充分的实证。今天我们不承认阴阳五行的价值,那么我们现在的一些研究是不是也是伪科学呢?不能因为后来证明是错误的,就斥为伪科学。把阴阳五行写入《基准》,就是要让大家听到不同的观点、不同的表述,有所争论,这样才不容易被误导。它被利用来搞封建迷信,就是因为人们不了解,就如同有人搞量子养生等等。了解科学发展的历史,是对科学最好的理解方式。 反方的张双南教授则认为阴阳五行不应该写入基准,他没有给出他对阴阳五行的理解,他认为孙小淳教授已经对阴阳五行做了最全面最精彩最正面的解读,但是他非常明确的表示,阴阳五行不是他理解的科学。 他的立论陈词明显要更清楚一些,直接给出了他对科学的定义。 张双南教授认为,科学有三个要素,缺一不可。 科学要素之一是科学的目的。 张双南教授说,一句话"科学就是刨根问底、发现规律。"(思考:与儒家的格物致知、穷理尽性能否等同?)。他是研究物理的,于是从古希腊地心说、托罗密本轮说、哥白尼日心说、伽利略相对性原理、开普勒定理一直到牛顿三定律的发展过程,证明了牛顿三定律的发现就是一代代科学家不断刨根问底、不断发现规律的过程。 科学要素之二是科学的精神。 科学的精神是三个词,质疑、独立、唯一。"质疑"是最基本的科学精神,要对以前的结果、结论、甚至广泛证实和接受的理论体系以怀疑的眼光审视,质疑不是怀疑,更不成全面否定,要批判地学习和接受,以发现缺陷和不完善,经不起检验或不能完全适用的地方。"独立"有两个层面的意思,一是研究对象独立于研究者和研究手段,二是研究者要有独立的思想。"唯一"是科学的唯一性,无论是谁在哪里都应该得出相同的结论。 科学要素之三是科学的方法。 也就是研究方法,包括逻辑化、定量化,实证化。 张双南教授认为,按照他的三要素标准,阴阳五行是文化、是哲学,有优秀的元素,有伟大的思想,但一定不是科学,没有产生科学,将来也不会产生科学。更进一步,中国的传统文化和传统哲学里面就没有科学。那么哪里才能找到科学的发源地呢?请听下周分解。


《不动产登记暂行条例》公布的当天,房地产股反应较为明显,那么,房价会不会下跌呢?其实这背后无异于是对两个问题的判断:一是对反腐的预期,二是对房产税、遗产税的预期。很多人据此认为房多者以及贪官们会集中抛售,而无房者会降低买房热情,从而影响市场供求,以此调节房价。真的会这样么? 先来看第一个问题-关于"反腐利器"的说法 这要从两个角度来说,第一,贪官们是从《条例》公布以后才怕怕了么?2013年3月10日《国务院机构改革和职能转变方案》提出"建立不动产统一登记制度,以更好地落实物权法规定.."。2014年5月经中央编办批复,国土资源部正式挂牌成立不动产登记局。这一步步的走来,贪官们一直都在坐等么?月晕而风,础润而雨,想必该抛的早抛了,该转的早转了吧。 第二,之前图说不动产登记的那篇文章已经写了,只有三种人能查人家的不动产,所以,如果你不是贪官本人,又不是他家的亲戚,也没和贪官有什么利益瓜葛,普通群众是不可能利用这个制度去监督官员们的不动产的。而对于公检法这样的公权力来说,如果说有了不动产登记制度,才可以查清官员到底有多少房子,那你也忒小看我司法系统的执法能力了吧。难说没有这个制度之前,想查谁就查不到么?别说在国内的了,就是你在法国有一套别墅,不是照样能查出来么? 如果贪官是因为不动产登记而露出了小尾巴,那不是不动产登记制度的功劳,而只能说是贪官们的智商太成问题。呵呵,不是共军太狡猾,而是国军太无能。 再来看第二个问题-有关"两税"。 以我们看来,中国在通往征收房产税和遗产税的路上,必然是茫茫然而荆棘满途,怏怏然而步履维艰,施施然而蹒跚辗顾,匆匆然而奔走恓惶。说白了,就是挺难的。 第一、打基础很难 开征房产税和遗产税的靴子其实早就起举起来了,只是因《条例》的出台,可能举得又稍稍微微的高了一点点。因为登记是自愿的,短期内不可能实现全部登记。另外根据官方的时间表,到2017年不动产统一登记体系才基本形成。事实上形成全国联网很难,即使联上了内容也是残缺的。更何况这只是第一步,等这一切都弄好了也只不过是打了个基础而已。从这个角度看,谈到两税起码2018+了吧。 第二、真正的开征很难 打基础是一码事,开征两税是另一码事,这就好比说你把的书房都装修好了,书也都买齐了,这就意味着你一定要开始读书了么?你可能还要加班、要应酬、甚至要玩网游,也许三年、也许十年,也许...,可能仅仅是你一辈子的梦想而已呢。不说别的,就一个官员财产公示制度,说了几十年都没有成形,房产税、遗产税真的就那么容易么?自古是斤斤自守易,革故布新难。中央地方、利益集团难免还会再博弈一场吧。 第三、开征两税,对房价的抑制也很难。 即便开征了房产税,又如何呢?上海和重庆从2011年就试点征收房产税了,结果呢?《人民日报》近日有篇文章,标题为"房产税试点三年,难撼房价",就可见一斑了。不动产登记制度只是在信息系统方面的整合,本身并不涉及房地产市场整体供求。那些限购限贷等直接针对房地产的政策都没能把房价弄下来,更何况是这种意在遐矫的长期制度。也许随着《条例》的出台,可以说亚马逊雨林里已是蝶动蹁跹了,但这能说德州的飓风就必然会刮起么? 当然从市场层面上看,近期一二线城市都出现了大户型、二手房上市增加的现象,这只能说,还是恐慌了一些不明真相的群众。随着不动产登记、两税开征这样的消息层层曝出,此前这种抛售也已经出现多轮了,其效果却在逐渐衰减。只是从长期来看,可能会促使有产阶层财富结构的调整和年轻人置业观念的改变,这样的影响,的确才是真真切切的。但这已是后话。 不日,会出台不动产登记的相关细则,到时再看吧。 另外,因为本文的作者是个学法律的,所以不免会教条一些,按《条例》最后一条的规定"本条例施行前公布的行政法规有关不动产登记的规定与本条例规定不一致的,以本条例规定为准",而如果与之前公布的法律相冲突,又该如何适用呢?我们看到《条例》中涉及九大类不动产,之前是分别由农业部、住建部、渔业部门、海洋部门等多个部门管理的,有了冲突后这其间的利益又如何协调呢? 如果阅读本文的小伙伴也有学法的或者法律爱好者,可以直接留言,一起来探讨。


中国文字博大精深,有时候一个文字,就能道出事物的本质,反应出一个王朝的兴衰。如果用一个字概括一个朝代,你会选什么字呢?接下来,就让我们看看各个王朝一个字评价的几个版本,你认可吗? 第一个版本 夏朝-古。 中国第一个王朝,欧美很多专家认为这个朝代不存在,因为没有实物证据。 商朝-奇。 商朝的青铜器非常精美,另外甲骨文等,很让人惊奇。 周朝-雅。 孔子向往,《诗经》美好描述,可谓礼制最好的时代。 春秋-争。 思想争辩、利益争夺、百家争鸣、百花争艳。 战国-战。 烽火连天、硝烟不断、互相征伐。 秦朝-壮。 横扫六国,北驱匈奴,南逐百越,建立了首个大一统封建帝国。 汉朝-武。 靠军武第一次打下民族的伟业,从此"汉"成为炎黄子孙的标签。 三国-逐。 汉失其鹿,天下共逐之。三个国家,你争我抢。 晋朝-暂。 短命王朝,但这个王朝的不作为,让汉人遭遇了五胡乱华的黑暗。 南北朝-均。 均势维持了很久的时间,直到隋朝才完成一统天下。 隋朝-狂。 虽然短暂,但却如昙花一样,非常灿烂,修大运河、征高丽,功绩大, 失败也大。 唐朝-盛。 全方位的强盛,无论经济军人文化政治各个方面都牛叉。 五代十国-乱。 朝代变更太频繁了,城头变幻大王旗。 宋朝-富。 都知道,富的流油。 元朝-征。 今天打这个,明天打那个,非常嚣张。 明朝-坚。 不和亲、不割地、不赔款,天子守国门,君王死社稷。 清朝-衰。 封建社会末期,和国外签订上千个不平等条约,从来没有王朝如此衰过。 第二个版本 强汉、盛唐、文宋、暴元、刚明、辱清 第三个版本 雄秦,强汉,乱晋,盛唐,弱宋,大元,刚明,伤清 第四个版本 商朝-名,重占卜 周朝-礼,重礼法 秦朝-刑,重刑罚 汉朝-名,重名望 魏晋-门,重门阀 隋唐-容,重容纳 宋朝-文,重文化 元朝-蛮,重狩猎 明朝-故,重复古 清朝-奴,重奴才 列位看官,对于一个字概括历朝历代,你最认可哪一朝的评价?


经文:太18:21-35 在马太福音第十八章第二十一节至三十五节经文之前,耶稣给门徒讲述了一个人如何与得罪自己的弟兄和好如初的问题。之后,彼得很快向老师提问:"主啊,我弟兄得罪我,我当饶恕他几次呢?到七次可以吗?"(太18:21)耶稣十分肯定地回答:"不是到七次,乃是到七十个七次。"(太18:22)然后讲了一个比喻,对其中的原因给予充分说明。宽恕不仅是当时门徒们所要学习的功课,也是今天的基督徒得享平安的路径。 一、不宽恕带来的伤害 从来没有一个人愿意他人给自己添麻烦,也没有一个人愿意和自己过意不去。人们都喜欢广交朋友,与人和睦相处,一生平安,凡事顺利。可是,生活中难免磕磕碰碰,人与人的关系不可能一直是和谐的,面对别人给我们的伤害,有时想释怀却没有那么容易。但是主却让我们学会宽恕,因为他深知,不宽恕会给我们生命带来更大的伤害。 一是失去亲情、友情。如果凡事斤斤计较,我们就不会有任何朋友,而且还会树立很多对立面。因为当我们只看见别人眼中有刺,或者只感觉到他人在许多方面对自己"不义",可能就会误会朋友,看不起朋友,甚至拒绝朋友,因而也就失去了这些朋友。圣经说:"遮掩人过的,寻求人爱;屡次挑错的,离间密友。"(箴17:9)高朋满座和孤家寡人对我们来说,绝对是两种不同的感觉。 二是失去神公义的赏赐。耶稣说:"怜恤人的人有福了,因为他们必蒙怜恤。"(太5:7)雅各也说:"因为那不怜悯人的,也要受不怜悯的审判,怜悯原是向审判夸胜。"(雅2:13)恨人就是杀人;恨人的也就是杀人的。要不嫉恨人,我们只有用爱心去弥补,因为爱能遮掩人的罪。只有怜悯、动了慈心,才会原谅、宽恕他人对我们的过犯。我们若要逃脱将来在这方面的审判,就要努力用爱去怜悯、宽容和饶恕他人。 三是失去心里的平安。有人说:"人生最大的快乐是饶恕,人生最大的幸福是超脱。"不宽容和不饶恕他人的人,心里整天装着别人的不是,自己的正确;认为自己多有委屈,这样的人绝无幸福和快乐可言。一个内心没有平安的人,是一个十分痛苦的人,也是一个不幸福的人。一个老姊妹生病了,牧师去探访她,谈话中,老姊妹说她把自己的丈夫恨了三十多年。她痛苦了三十多年,没有平安,这实在是一件憾事。如果"有平安在我心",我们生活将会变得更加精彩。 二、宽恕带来的平安 常言道:善待别人就是善待自己。宽恕他人当然也就是宽恕自己。退一步海阔天空。如果我们在日常的生活中能够真正宽恕他人,就会获益良多。 一是自己被主宽恕。"主祷文"说:"免我们的债,如同我们免了人的债。"(太6:12)这句话里有一个明显的逻辑关系:如果我们免了人的债,天父才会免我们的债,换言之,天父免我们的债是建立在我们免了他人之债这个基础上的。圣经中"你们要饶恕人,就必蒙饶恕"(路6:37)这句话和"你们饶恕人的过犯,你们的天父也必饶恕你们的过犯;你们不饶恕人的过犯,你们的天父也必不饶恕你们的过犯"(太6:14-15)有异曲同工之妙。 二是生活会轻松愉快。宽恕人的人是一个毫无重担、如释重负的轻松人。有一个信徒,从心里宽容、饶恕得罪自己的人后,非常得释放,编了一首歌,道出了当时的感受:"饶恕实在好,这是主教导,饶恕人心灵像只鸟,唱着胜利的歌调飞上云霄。无俗虑,无罪绕,你看多逍遥。十架上的饶恕是宝中宝。天父饶恕了我,饶恕人我记牢。这是主的规律,这是主的大能,把魔权消。" 三是充满喜乐和平安。耶稣说:"我留下平安给你们,我将我的平安赐给你们。"(约14:27)我们若宽恕他人的过错,不计算人的恶,做到无怨无悔,就能享受神"所赐出人意外的平安"(腓4:7)。保罗和西拉在腓立比被囚,他们没有憎恨当时的当权派,埋怨狱卒,而是在狱中"祷告唱诗赞美神"(参徒16:16-34)。有人说,一个人拥有钱不如拥有健康;有健康而没有平安和喜乐是不健全的人生。这个认识是很有道理的。 三、如何饶恕? 一是学习主的饶恕。神是怜悯饶恕人的神。"主,我们的神,是怜悯饶恕人的。"(但9:9)救主耶稣基督也不例外。在比喻里,那个仆人欠主人一千万两银子,数目实在不小(一千万两相当于一千万他连得,一他连得相当于90斤。有圣经学者计算过,一千万他连得比当时一般省份的预算还要多。当时的以土买、犹大与撒玛利亚,三个省份的财政总收入才600他连得银子),但主人却"动了慈心",释放了他,而且也免了他所欠的债务。保罗说:"世人都犯了罪,亏缺了神的荣耀。"(罗3:23)"罪的工价乃是死。"(罗6:23)这是多么大的债务?!但耶稣"被挂在木头上,亲身担当了我们的罪,使我们既然在罪上死,就得以在义上活。因他受的鞭伤,我们便得了医治。"(彼前2:24)在客西马尼园,大祭司的仆人要捉拿他,门徒着急万分,彼得为了保护朝夕相处的老师,拔出腰刀,削掉了这个仆人的耳朵。但主宽宏大量,宽恕了这个人,好像没有发生任何事情一样,慈爱平和地说:"收刀入鞘吧!"(太26:52)在十字架上,面对下边那些冷讽热嘲、拈阄分他衣服和用刀枪刺他的人,耶稣完全可以求天父差遣十二营的天使解救他。但他宽容、饶恕了这些人,且替他们求情:"父啊,赦免他们!因为他们所做的,他们不晓得。"(路23:34 )这是多么宽广的胸怀啊!主赦免了我们的罪,饶恕了我们的不义。别人对我们的"罪过",在主的面前真是无不足道,根本不足挂齿,念念不忘、割舍不掉,实在不应该。"主怎样饶恕了你们,你们也要怎样饶恕人。"(西3:13) 二是从心里宽恕他人。耶稣说:"你们各人若不从心里饶恕你的弟兄,我天父也要这样待你们了。"(太18:35)宽恕人不是形式,作表面文章,而是从心灵深处去宽容和饶恕,表现出来就是与人为善、与人合作,共担风险和责任的姿态。心里的饶恕,具体表现为真诚。真诚就是不欺骗自己和别人,对得起自己和别人。具体就是:第一,不报复,即"不以眼还眼,以牙还牙。"(太5:38)这句话的解释,就是爱仇敌,为那逼迫我们的祷告和善待恨自己的人。我们爱漂亮的、英俊帅气的,喜欢和自己合得来的人很自然,也非常容易,可若要爱自己的对头,或为对不起自己的人祷告,实在不容易,但圣经要求我们"攻克己身,叫身服我"。第二,不恨人,因为恨人就是杀人。第三,宽容人,要换位思考问题。我们若站在自己的位置上思考一些人际关系,觉得别人实在对不起自己,但若站在别人的角度再思考这个问题,好多气可能自然就消了。 三是不能得理不饶人,要认识自己。耶稣说:"他若懊悔,就饶恕他。"(路17:3)在比喻里,主人因看见仆人的哀求就懊悔,释放了他,也免了债。但遗憾的是,同伴只欠这个仆人十两银子,十两银子和他所欠主人银子相比微不足道,只是他所欠主人银两的百万分之一,根本不值得一提。他却不肯宽容与饶恕,竟大打出手,把人下在监里,实在过分。这个仆人是一个毫无人情味,心地刚硬,没有怜悯之心的忘恩负义之人。因此他受到主人严厉的惩罚。若有人作了对不起自己的事,说了对不起自己的话而哀求懊悔,主动和我们求和,寻求和睦,我们就当放下架子,趁机和他和好,以便得着他们。千万不可得理不让人,把那些愿意与自己和好的人拒于千里之外。 四是彼此宽容和饶恕。宽容是相互的,你宽容了别人,别人也会为你留有余地。我们要用爱心互相宽容(参弗4:2)。保罗说人与人之间"要以恩慈相待,存怜悯的心,彼此饶恕"(弗4:32)。俗话说:一个手拍不响,两个手都有过。这话一点不错,只是错多错少而已。我们总不能希望别人饶恕、宽容我们,而自己却总是不好意思,摆架子,我们也要去理解、宽恕别人,做到互相恩待,彼此怜悯,彼此饶恕。"倘若这人与那人有嫌隙,总要彼此包容,彼此饶恕。"(西3:13) 五是永远宽恕。有人认为,彼得提出饶恕七次是有原因的。有解经家说,犹太拉比根据《阿摩司书》前几章内容及"三番四次"等字眼,教训犹太人要饶恕人四次。四次以后不饶恕人者可以不定罪。应该说,彼得提出七次已经进步了许多。一方面,彼得的七次比四次多了三次,另一方面,犹太人看中七这个数字,认为七是一个完全数。主耶稣没有肯定他的提问,是因为他所要的是七十个七次,是四百九十次,是无条件地、永远地饶恕。我们要永远宽容和饶恕别人一切的错误、失误甚至有意的伤害。 总而言之,宽容是一种润滑剂,可以消除人之间的摩擦;也是一座桥梁,沟通彼此的心灵。饶恕是一种对"执着"的放弃,可以收获轻松、平安与和谐。宽恕人是我们属灵生活中的重要部分。因为我们若不宽恕他人,就会失去许多宝贵的东西,若宽容、饶恕他人,就会得到许多意想不到的平安。求神加添力量给我们,使我们真正成为一个"动了慈心"而宽恕他人的人,从宽恕中享受平安!


1615 品牌是打出来的,华为老员工的品牌观 阅 读 梦田咨询 分享 对于华为的品牌观,有观点认为,华为既要有过硬的技术也要有高超的销售手法,如果不注重宣传,华为想成为第一最起码要十年,华为的cp 多少有一些硬伤,所以宣传与营销就得下功夫,以技术为主,以宣传营销为辅,还要让利于民,民可使,由之,不可使,知之。 不说华为的品牌好还是说华为的品牌不好,只是想尽可能陈述一个品牌的事实。 华为是一个有意思的公司,做任何事情之前,先要有一个假设,然后根据这个假设来设定自己的做事情的步骤。如前一段时间任老板在一篇文当中说:未来的电信网络和太平洋一样的粗管道,然后华为研发就是围绕这个假设去做的。 华为的品牌的假设是什么呢? 1.品牌就是一种承诺; 2.品牌不是宣传出来的,而是打出来的; 3.品牌也是有投资收益比的。 以上的这些假设也是在这几年逐步清晰起来,而且被公司的各个层面所认同。华为是从电信业务做起的,所以所有的品牌的理念也是从这开始的。 早期华为对于电信的设备的定义,大约是可靠性,因为电信网络的复杂和可靠性要求高,但是由于技术的积累,和能力的限制其实的华为的早期的产品可靠性肯定不会高到什么地方,所以最初华为应对电信网络的高可靠性的要求就是二点: 1、靠人海战术去堆,如果出了什么问题,先是服务的人有一小时之内可以到达,如果不行的话,研发在用最快的航班到达,通宵达旦的把网络的设备给恢复过来。 2、免费换,把出了故障的设备用新设备免费给换过来。 早年的华为基本就是这样传播自己的,原因有两个,一个是当时电信利润比较高,可以支撑这样的大花费,二是当初的华为的网络地位比较低,客户对于网络的稳定性要求低于大城市。人心都是肉长的,大部分客户也被华为这个精神感动了,虽然觉得有问题,但是华为还是一个可靠的供应商。 后来华为发现这个传播比较慢,就用非常精美的铜版纸印刷华为的产品介绍,以及网络应用案例,并在每个案例之尾留一个客户的联系方式,大体上通过这些手段,华为当初给县电信局留下的印象是:做事效率高,比较重信用,不是一个骗子公司,可以信赖。 这个阶段形成华为品牌最初的概念:品牌就是一种承诺。 再往后,华为的电信网络设备就开始往市局方向去走,这个时候面临的困难不是你随叫随到,把故障换回去就可以了,市局对地网络的稳定性,以及网络可扩容性要求高出很多,而且可以参考的厂商,全部是:七国八制了。市局对于华为的要求一般情况是就是比照当时的七国八制的八家公司要求华为。 首先要有突破口,突破口一定要选在和华为关系相对较好的市局。当初的突破口就是实验局,一方面实验局可以检验出华为设备不足的地方,快速加以改进,一方面也可以让市局看到华为拼的决心。 但是实验局就是一个自我的测试的地方,真正的要开商用局的时候,当时的市局还是不放心的,特别到网上运行。后来没有办法,华为就想出来和外资电信设备商进行比拼测试,来自我证实能力。 这个在华为内部最为著名的案例就是1998年中移动(当时还是中国电信,没有分家)stp项目,华为的价格当时只有上海贝尔的一半,再加一些国产的因素,中移动冒着非常大的见险给华为一个平面,另外一个平面给了上海贝尔。当初在给一个平面给华为的时候,中移动的有三分之一的高层反对,甚至有高层说,投票给华为的人,以后是中移动的罪人。但是半年之后,华为顶住当初中移动上上下下不信任的眼光,成功地交付stp。特别割接的当天,大约有上海贝尔有5、6个城市过载而当机,华为单个平面承接了所有的信令,没有发生一个中断的事故。使得当初不信任华为的中移动高层迅速改变对于华为的看法。二期招标的时候,华为就把价格拉到和上海贝尔一样的价格。 华为也有反面的案例:1996年花了很大力气承接大连电信的寻呼排队子的项目,因为华为的能力不足,华为的寻呼排队机造成了整个大连电信网络的瘫机事件,对于华为的品牌造成了极坏的影响,使得在后面的三年当中,华为几乎没有卖过设备给大连电信。 大体上就形成了另外一个概念:品牌是打出来的,而不是宣传出来的。 虽然华为对于品牌形成初步概念:品牌就是一种承诺;品牌是打出来的,不是宣传出来的;但是你的品牌怎么让别人知道,这个就是品牌传播;品牌传播对于华为最为头痛的一件事情了。 最初,华为就是抱着一个投影仪,带着幻灯片(内部称为胶片)到处给客户宣讲,从讲华为公司,公司的产品,售后政策,研发,不一而足;开一个玩笑说:电信人说:当初看着一群人穿着深色西服,带着投影仪的,肯定就是华为的,后来变成了穿着深色西服,背着便携电脑的人,肯定是就是华为人。 后来发现做完这个以后,还是有一部分将信将疑,偶然的机会,发现客户对于客户的影响最为重大,所以华为就开始在全国各地竖立样板点。所谓样板点就是华为在一个地方成功开局以后,和客户商量允许其他地方客户来参观,并且参观的时候,要求局方参与接待,说华为的好话。这样又打消了一部分客户对于华为的疑虑。 还有一部分对于华为是一个私营公司还是不信任,华为就把客户请到深圳部部来参观,看华为的展厅,研发,并和高层交流;这样基本就是奠定了华为在中国是一个可靠的合作伙伴的形象。 基本上华为在国内市场上的品牌传播就成型了,公司内部总结叫151工程。但是对于品牌成本还没有什么概念,以及品牌形成溢价也没有什么概念。 从1999年开始开拓海外市场,华为在海外的新革命遇到了老问题:就是华为是谁,值得信任吗?当时还有一个新情况就是,中国在海外大部分就是低端货的代名词,有一个所谓高科技的华为是不是在开玩笑。 华为基本上继承国内的做法,依然坚持:品牌就是承诺,品牌是打出来的,而不是宣传出来的,同时增加了一个:先国家品牌,而后公司品牌。只是在传播的路径上有创新。 如:华为提出来的新丝绸之路,也就是把客户带到北京,上海,深圳,香港参观,让客户了解中国不是一个非常落后的国家,同时在客户在参观公司的坂田总部,大部分客户参观一圈以后,基本上在一到二年就会采购华为的设备,当然前面的实验局和样板点也是少不了的。 后来公司发现这样做法效果很好,但是问题是花费太高,当初的机票,宾馆人均要5万人民币左右;如果是拉美回来的客户,估计还要再高很多;公司在对于客户高中层,和关键的客户基本上就是新丝绸之路,但是普遍客户关系,公司就是采用用户大会的方式,特别是对于客户的维护口工程师,也就是在一个区域,把客户的维护口召集起来,交流维护华为的设备的心得,给华为设备不足提意见,这个效果就迅速拉近和华为忠实的粉丝。 同时,客户的cxo这层客户迫切想了解华为未来几年要做什么,怎么帮客户成功,最初有西班牙电信提出来要和华为开高层峰会,交流双方的战略;华为发现高层峰会也是品牌传播的一种形式,总结一下经验,并固定下来,然后与各个大运营商来开高层峰会,来确认双方未来几年的相互承诺。 这时候有人提出来:品牌传播要进行滴灌模型,简单的说:让应该知道华为品牌的人群知道华为品牌,这样可以节省品牌传播费用,提升品牌的溢价。 在2010年时候,华为总结过20年品牌的经验,基本上形成一个自己的品牌的理论,大体上就是前面的三点。 对于华为的品牌观,有观点认为,华为既要有过硬的技术也要有高超的销售手法,如果不注重宣传,华为想成为第一最起码要十年,华为的cp 多少有一些硬伤,所以宣传与营销就得下功夫,以技术为主,以宣传营销为辅,还要让利于民,民可使,由之,不可使,知之。做为宣传,洗脑很重要。 其实我觉得公司认为:品牌是一种承诺,这个是公司的角度来说的,如果从顾客有角度来说:品牌就是一种信任;就是顾客能相信你能做到你的承诺,如苹果:创新。建立在承诺和信任之间,就是品牌传播,但这个绝对不是洗脑;品牌传播实际上就是一次次加深客户对于你承诺的信任。 华为面向运营商品牌,简单说就是:值得依赖的合作伙伴,运营商基本上还是相信华为的承诺的,所以华为初期人海战术来维护网络,后来免费更换有问题的设备,请客户到公司,组织海外客户的新丝绸之路,以及用户大会,提升研发能力,所有这些动作,都是逐步加深运营商对于华为的信任:华为是一个值得依赖的合作伙伴。即使运营商对于华为手机的诉求就是:价格便宜,质量可靠;华为也做到了让运营商值得依赖。2011年之前,华为的品牌传播实际上做非常成功的。 成立三个业务群(carriernetworkb sinessgro p,enterpriseb sinessgro p,cons merb sinessgro p,简称三大bg)之后,华为的这个老革命遇到了新问题。 首先在三个bg的架构之下,华为传播出去的承诺是什么? 从公司的最近一段时间来看,估计公司也没有想清楚新时期华为品牌定位。原因很简单,三者各自的诉求不同,很难同用一个品牌来定位,而且也互相制约。例如:如果你打开百度(或是google)搜华为,99%是关于华为的手机新闻,但是对于同样需要搜索渠道来传播华为企业业务的品牌,就无形被挤到了一个起眼的地方了。通过内部的反馈来看,通过搜索渠道找到华为企业bg的订单,实际上比较余承东上任之前还少了。 再都同时华为传播出去的承诺还被客户信任吗? 但是多bg的情况下,华为这个老革命就遇到新问题了,因为三个客户群对于华为的诉求是不统一的,运营商要求是:值得信赖的合作伙伴;企业业务要求:理解他们的行业特征,提供一揽子解决方案;个人消费者诉求:看着顺眼,时尚,创新,简单,易用...... 看到很网友反应说:华为为什么不赞助"中国好声音"之类的节目,我想原因有两个:前一篇文章说过,原因之一品牌的是有投资收益比的,公司觉得可能不合算;另外一个原因是:不能和运营商bg和企业bg的品牌协同。 同时在手机上估计也不能用"值得依赖合作伙伴"来对于消费者来进行"承诺",如果按国内2000万部的手机的销售,按1%的故障,就是20万人,如果20万人在网上形成的口水就足够淹死人,而且这样反过来会侵害企业业务bg的业务。 华为可以用"创新"来对外进行"承诺"吗,估计也不容易,不要说华为,整个中国,谈原创创新的其实很少的,这个环境不是华为一个公司在短时期可以改变的,其实这个世界上,可以用创新来进行承诺的公司,基本上就是美国公司。在这个方面华为估计也会让大家失望了。 而且在中国的这个环境下,只有谁比谁价格更低的情况下,华为"性价比"的"承诺"也不可能对外传播。 那么华为手机对外界承诺是什么(品牌定位)? 之前华为在2009年时候,就分析了华为的手机的竞争力在什么地方。按当初的分析,手机的核心控制点在:工业设计(外观),操作系统,生态系统,芯片,屏幕,ui,销售渠道。按这样的分析,华为和中国的手机厂商其实是非常悲观的,如果说华为还有一点竞争力的话就芯片了。这就是余承东上任以后,公司在工业设计,芯片(海思k3,巴龙芯片),屏幕(合作),ui(emui),以及渠道上进行发力,如果和国内的厂商的相比,华为和国内的手机厂商不一样的地方就是芯片和屏幕了。 苹果对外的"承诺"是"创新",三星对外的"承诺"是"科技和时尚",相比手机领域前二位领袖而言,华为唯一不同的地方就是投入的研发人员比重最多,同时在芯片和屏幕不依赖于高通和三星,很容易在高中低端都能形成系列精品手机。想清楚这些之后,公司的品牌传播就容易用"最"字战略了,因此公司就产生了:最薄,最快等品牌传播方式,在英文下:就是makeitpossible.余大嘴的封号也从侧面证实了华为手机"最"信息。 余下的问题:华为如何把这"最"传播出去,并让消费者信任?


人民币升值与否再次成为坊间热议的焦点话题,温总理在十一届全国人大三次会议记者会上答记者问时强调:人民币币值没有低估;在国际金融危机爆发和蔓延期间,人民币汇率保持基本稳定对世界经济复苏作出了重要贡献;一国的汇率形成机制是由一国的经济决定的,汇率的变动也是由经济的综合情况决定的;人民币将继续坚持以市场供求为基础、有管理的浮动汇率制度,我们将进一步推进人民币汇率形成机制的改革,保持人民币汇率在合理均衡水平上的基本稳定。 但作为媒体,我们有责任向投资者指明任何一条可能的经济趋势,详解每一个可能的经济走向引发的投资策略。在市场消息已经被机构和有关海外专家散布的升值预期占据时,投资者更需要了解-- 投资的艺术在于成功判断出方向,而市场的魅力则在于往往出人意料。作为媒体,我们能做的无非是猜测方向、给出意见,但这种情景假设的条件有可能是相反的。在这期的财智周刊热点中,我们就猜测一下人民币汇率,并向投资者给出一些建议。 分析师表示,总体来讲,人民币升值有利于进口,减轻外债压力,增强国内企业的海外投资能力,并对境内股票市场、债券市场、房地产市场产生有利影响。一般来说,人民币升值对进口比重高、外债规模大或具有高流动性和巨额人民币资产的行业比较有利,而对出口行业、外币资产高或产品由国际定价的行业冲击较大。 人民币升值的可能有多大 自2005年汇改以来,人民币大幅升值,2006年升值3 .35%,2007年和2008年升值均接近6%。这一脚步直到在去年才开始放缓,但外界抨击人民币的声音却越来越大。 尤其是在后危机时代,基于贸易平衡、就业保护等经济和政治因素,美国国会、美国政府反复敦促人民币升值。世界银行也对人民币升值问题给出了另一番解释,即:人民币升值有利于中国控制通胀预期,同时可以降低中国的进口成本。 这一声音在美国经济学界也颇为响亮,诺贝尔奖得主斯蒂格利茨(josephstiglitz)表示,尽管人民币汇率并不是美国贸易帐失衡的全部因素,但人民币汇率仍需要调整。以"谁来养活中国人"这一伪问题在中国出名的美国彼得森国际经济研究所所长弗莱德·伯格斯坦(fredbergsten)甚至称,人民币相对美元汇率已低估了40%左右。 但是,可以肯定的一点是,中国政府短期内是不会屈于外国的政治经济压力而将人民币升值的。道理很简单,在外贸仍是三驾马车的主力时,任何一个国家不会以牺牲本国出口为代价。不过,从中国的结构调整大局考虑,提前讨论、着手准备人民币升值也未尝不可。 耶鲁大学金融学教授陈志武表示,抛开美国的因素,只从中国利益考虑,人民币适当升值,对中国长远发展和产业结构调整都不是一件坏事,短期也能起到降低通胀压力的效果。 银河证券最新一期的宏观经济报告也表示,人民币升值不改变中国出口的长期趋势。在劳动力供给出现拐点、原材料供给全面供不应求的情况下,人民币升值不会出现福利损失。同时,人民币升值可以改善宏观调控,降低宏观调控的难度。 银河证券研究所所长滕泰认为,人民币对美元的升值弹性为,中国经济增长率每比美国高3.21个百分点,人民币升值1%。到2010年底前人民币升值压力不超过6%。如果人民币一次性升值8%,可有效缓解未来两年的升值压力。当今世界汇率安排日益弹性化。与日元早期升值比较,人民币可以容忍更大的波动幅度。 股市受益 升值预期热钱流入 在作出人民币升值的预期后,分析我们的投资逻辑,第一条便是热钱流入。国泰君安的最新一期策略报告表示,资金面上超预期的可能性在于人民币升值引发的热钱流入。 国泰君安分析师张堃认为,升值一方面可以防通胀,为货币政策退出留下更大余地,有利于今年"调结构"的大背景,另一方面可以通过我国的出口将通胀压力输出,使得其他国家紧缩提前,且在外交上也获得更多谈判筹码。今年5 月中美战略经济对话中增加了人民币汇率议题有可能是信号。从人民币n d f上看,升值幅度约3%左右,如果是渐进式升值,市场可能是先涨后跌,如果是一次性升值到位,市场有可能随即便面临一波调整,最为受益人民币升值的行业是航空、资产类和原材料进口类。 同时,历史经验表明,本币的升值往往导致以本币计价的资产升值,特别是以股市为代表的虚拟资产,其升值幅度将远远超过本币升值的幅度。日本、韩国、台湾等经济体在本币升值过程中,均出现了一轮波澜壮阔的牛市行情。 具体到行业中,五大板块投资价值将显现。其一、人民币资产重估增值的行业,最典型的就是房地产和商业地产行业,其他还有机场、港口、铁路、高速公路、电力、供水、有线电视等基础设施与非贸易的不动产行业。其二、产品销售价格以人民币结算,而原材料主要从境外采购的行业。目前,我国进口依存度较高的行业主要有石油及天然气开采业、造纸、钢铁、石化、航空、交通、电力设备等,人民币的适度升值,有利于增强我国对原材料物资的购买力,减轻石油和原材料价格上升对国民经济的影响。其三、外债比例较高的行业,主要包括航空等行业。其四、金融服务业。其五、产品以美元标价的公司,人民币升值就意味着美元的相对贬值,相应地,以美元标价的产品价格就将上涨。 据测算,人民币升值1%对三大航空公司2010年业绩增量在0.03-0.04左右,2011年业绩增量在0.02-0.04左右,因此如果人民币升值5%将有望给三大航空公司今年两年业绩都增加0.1-0.2元,对其原有业绩增厚较大。以增厚幅度从大到小排序分别是:东航、南航和国航。但须注意到,东航之所以增幅较大主要是由于其原有业绩很低。 天相投资分析认为,目前n d f市场预期人民币升值约3%。以此计算,升值将分别增厚新东航、国航、南航eps0.068元、0.063元、0.092元。南航的受益敏感性最大。行业目前处在持续景气中。从业务量、载运率、票价、油价等主要指标看,航空业目前处在持续景气中。在量价提升和成本压力不大的预期下,航空公司今年的主业盈利能力应会进一步改善。 在整体受益升值预期的前提下,机构也提醒投资者注意个别板块的风险。湘财证券提醒,纺织服装板块的投资者要重点关注人民币升值预期。由于我国纺织服装企业以中小企业为主,对人民币升值的敏感性非常强烈,在利润率已经逼近盈亏平衡点之际,如果今年人民币升值重新启动甚至加速上升的话,大多数企业都将"无利可寻"。预计今年人民币升值幅度在3%-5%之间,这一升幅对大多数企业来说已是其可承受范围的上限。 升值预期推高中国资产价格 摩根大通中国证券和大宗商品主席李晶认为,在人民币升值预期下,中国资产价格将继续被推高。同时,在目前中国的海外并购和投资活动持续增加的背景下,资源类板块将成为人民币升值预期的一大受益板块,其中最重要的受益者是煤炭板块。 在谈论人民币升值的时候,不能不提的莫过于资产类行业,包括金融股和房地产业。根据上一次人民币升值的经验,资产类行业受益于人民币升值主要有两个原因:一是资产价格重估,人民币升值将使得中国非可贸易的土地、房屋、股票等资产在国际市场上价值增加,因此持有人民币资产较多的行业将普遍受益;二是流动性溢价,因为热钱进入中国后偏向于配置在流动性较高的资产上,这但当中楼市和股市是首选,而股市中的金融类大盘股是相对不错的标的,因此人民币升值会增加资产类行业相对于其他行业的流动性溢价。 上海证券宏观分析师李剑峰表示,在人民币升值预期下,一方面资产价格要面临重估,另一方面升值预期下,国际资本流入对资产价格例如房地产具有推高利好作用。长城证券首席房地产行业分析师黄清林则表示,房地产市场作为外资进入中国市场后转换成人民币资产的天然媒介,成为外资追捧的对象,外资通过持有房产享受房价上涨和汇率上升的双重收益。外资投资房地产,就算价格不涨,人民币汇率上涨也能实现资本保值升值的目的。 而且,值得注意的是,据日本、韩国经验统计,汇率的变动大体上是和房地产价格成正相关关系的。在升值初期,经济形势良好,需求增加,特别是外资投资需求增加,导致房价上涨;升值过程中,房价在不断上涨,泡沫形成,但支持房价的宏观经济却受到越来越大的负面影响;最后,币值升至最高时,房价到了最高点,但出口受到重大影响、外资撤退,宏观经济开始走向衰退,这些因素反过来进而导致房价下跌。 期货市场 对金属影响更大 由于国内期货市场与国际市场价格关联度高,考虑到国际市场上的原材料基本都是以美元为计价单位,如果人民币相对美元升值,这对商品期货市场的影响首当其冲。 就国内期货市场而言,大部分商品是需要大量进口的大宗原材料商品,其中,大豆、铜、天胶等品种的进口依存度较高。人民币升值对进出口贸易会带来较大影响,进而影响商品期货价格,尤其是对进口依存度较大的商品期货价格。 且需要注意的是,在人民币升值的预期下,进入中国的大量资金中有一部分是活跃在期货市场中。一旦投机资金享受完人民币升值的利益之后,在撤离中国市场期间,将大量抛售人民币资产,包括期货合约,投机力量的抛售将导致国内期货市场价格的大幅震荡。 分析师表示,不同的商品期货价格,受人民币升值的影响程度大不相同。总体而言,工业品受到的影响大,农产品受到的影响小;进口量大的品种受到的影响大,进口量小的品种受到的影响小。具体而言,铜受到的影响最大,大豆、豆粕、棉花、天胶、燃料油受影响较大,铝和玉米受影响不大,小麦受影响最小。 人民币升值拼不过黄金涨价 虽然人民币升值对国内黄金价格造成一定负面影响,由于黄金所特有的货币以及保值功能,黄金价格走势除了受黄金供需基本面的作用外,还受到其它金融资产,如股票、债券、外汇等价格、通货膨胀、官方售金和地缘政治等因素的影响。 而且,众所周知,黄金价格的定价权在国际市场,国际黄金价格对国内黄金价格具有很强的导向作用,并且我国对黄金原料以及标准黄金的进口实行无关税、免增值税的政策,因此,长期以来国内黄金价格与国际市场价格基本一致。 民族证券的研究报告认为,当前促使黄金牛市继续前行的多重因素仍然存在,金价有望涨的更高。那么,国际黄金价格的涨幅也将远超过人民币升值幅度,这样将有效对冲掉人民币升值给国内金价带来的负面影响,最终仍将推动国内金价上涨。 而且,从供应角度看,矿产金产量增长缓慢。世界黄金供应主要来自于新开采的矿产金约占60%、官方售金约占10%、再生金约占20%、和净投资减持等。自1997年以来,世界黄金供应量一直在4000吨上下徘徊。这主要是由于黄金供应中最主要部分的矿产金产量增长缓慢。尤其是2001年以来,虽然金价稳步上涨,但矿产金产量仍持续低迷。


一个编译原理语法分析器的实现与设计 编译程序一般由词法分析程序、语法分析程序、语义分析程序、中间代码生成程序、目标代码生成程序、代码优化程序、表格管理程序和出错处理程序等成分构成。在编译原理的教学过程中,算法的讲解都需要对算法进行详细的分析,包括算法条件的判断,文法分析表的构造过程,文法分析表的具体生成,针对文法的句子的分析过程等,这些过程往往需要占用大量时间来分析、制表等。本软件的主要任务就是利用程序来完成算法的上述相关过程,以达到高效,直观的效果。本文旨在介绍语法分析方法中的一种自上而下的分析方法ll(1)分析法。所谓ll(1)分析法是指语法分析是按自左至右的顺序向前查看一个输入字符串,并分析过程中产生句子的最左推导。 摘 要 关键词:编译;语法分析;ll(1)算法;演示 1引言 《一个编译原理语法分析器的设计与实现》 编译原理是计算机专业中最难的一门课程,在理论上它要求学生掌握有关形势语言和自动机的抽象概念,在技术上要求学生能够熟练地利用各种数据结构进行编程。 1.1项目背景 在编译原理的教学过程中,语法和语义分析阶段关于算法的讲解都需要对算法进行详细的分析,包括算法条件的判断,文法分析表的构造过程,文法分析表的具体生成,针对文法的句子的分析过程等。这些过程往往需要占用大量时间来分析、制表等。教学主要是对这些过程的讲解和分析,没有必要花这么多的时间来做这些工作。本软件的主要任务就是利用程序来完成算法的上述相关过程,节约教学时间。 2.判断文法是否符合ll(1)的要求 6.根据文法分析表判断输入的句子是否符合文法 1.主要通过文本方式获取相关文法,并实现以下相关操作: 1.2目标 3.获取文法的终结符和非终结符 4.求文法的select集(其中包括first集和follow集的求解)并判断select集是否符合ll(1)算法的要求 编译程序是现代计算机系统的基本组成部分之一。编译程序一般由词法分析程序、语法分析程序、语义分析程序、中间代码生成程序、目标代码生成程序、代码优化程序、表格管理程序和出错处理程序等成分构成。


前言 :近期在更新pmi-pba课程的ppt,深度阅读并思考《商业分析指南》这本书,较之几年前的《商业分析实践》来说,内容优秀的太多了 。料想,对周围学习项目管理(pmp acp pba pgmp pfmp prince2 msp mop p3o等)的朋友们肯定有帮助,于是策划做一系列关于有关商业分析的文章。希望大家跟读,并欢迎讨论。 作者 l 孙志斌 来源 l 孙志斌(微信id:xiangshi1001) pmi, pmp, pmi-acp, pmi-pba and pmbok are registered marks of the project management instit te, inc. 01 需要评估知识领域 02.评估当前状态 核心理念 定义 :检查所分析的 当前环境 以了解组织内部或外部的重要因素的过程,这些因素可能是问题或机会的原因。 关键效益 :它提供了对组织 现有状态的充分理解 ,并且提供了关于确定当前状态中 哪些元素将保持不变 ,以及 哪些变更 是实现将来状态 所必需的背景信息 。 评估当前状态(包括研究和分析现有组织环境的各个方面),以了解商业所关注或感兴趣的情境。 分析领域可能涉及 项目组合、项目集或项目、组织内的部门或业务单元、竞争环境的一个方面、特定的产品,或者其他一些领域 。可以分析 各种因素 ,如 组织结构、当前能力、文化、过程、政策、企业与商业架构、人力 资源与资本等能力,以及外部因素 等。 在通常情况下,作为该过程的一部分所获得的信息比作为定义问题或机会的一部分而分析的 信息更加详细 ,因为正在进行的 启发活动能持续不断地生成信息 。 捕获任何限制因素及与这些因素相关的根本原因,并且适当地记录为解决这些问题所需的能力或特性。 执行当前状态评估是为了 充分了解问题或机会 ,以便充分了解情境,而 不需要对需求进行全面分析 。 关于当前状态的信息,可以通过如文件分析、访谈、观察和调查等各种启发方法获得。 商业分析活动的 重点 应该是: 分析与定义情境说明书相关的领域 ,并且要小心,以 避免 分析那些 超出范围的领域 或 对将来状态的最终定义没有帮助的领域 。在当前状态已经被充分评估的情况下,有时可以将该知识作为定义将来状态的基础,而不进行另一次当前状态评估。 在一些组织中,执行当前状态评估的分析资源可能与在获批并启动的项目中执行商业分析的分析资源不是同一个团队。 02 ito图 数据流向图 03 典型输入 输入:企业和商业架构 enterprise and b siness architect res 企业架构 : 运作企业 所必需的一系列商业及技术组件的集合 。 企业架构是以示意图或模型的形式组合的。可以对模型进行分析,以 了解变革对企业各个方面的战略和运营的影响 。 商业架构 : 企业架构的一个 子集 ,它包含 组织的商业功能、组织结构、位置和过程等组件 ,还包括这些元素的文件和描述。 企业和商业架构是对当前状态评估的基本输入,因为它们从 整体上直观地描述 了企业和组织架构的不同方面,这些方面需要在将来的商业分析工作中加以理解。 这些架构在当前的情况下提供了最大的价值,但即使是过时的模型也可以被利用,并且作为与商业相关方进行对话 的起点。 当架构模型不存在时,可以实施商业分析,以对所分析的情境最相关的模型的各个方 面进 行开发。 除了架构模型,系统支持的实际系统或数据也可以从高层级进行审查,以理解关键数据组件、当前关系和商业规则。 该工作可以借助 企业或商业架构师 的支持来执行。 输入:组织目的和目标(goals and objectives) 组织目的 :定义了企业 为实现其战略而建立的可衡量的目标 。 组织目标 :是旨在 指导本组织的行动以达成其目标的声明 。 目的通常是 广义的 ,并且其过程 跨越一年或更长时间 。 目标则是为了 成就目的 ,它 更具体 ,而且其过程的时间跨度 往往更短 ,通常其持续时间为一年或更短。 目的和目标为决策哪些项目集或项目最应该被执行 提供了应用标准 。 现有的组织目的和目标可以 作为当前状态分析的一部分来进行审查 。 组织目的和目标通常在 公司内部的战略文件和商业计划中有所体现 。可以审查这些文件和计划,以获得对该行业及其市场、竞争、现有产品、 潜在新产品,以及发展组织战略中使用的其他因素的了解。 如果无法对公司的战略文件和计划进行审查,则可能需要与相关方进行面谈以确定这些信息。 输入:情景说明书 sit ation statement 情境说明书提供了关于商业部门要 处理的问题或机会的客观陈述 ,以及 情境对组织的影响和冲击 。 将 当前状态的评估与情境说明书进行比较 ,以 确定问题或机会对现有组织环境的影响。 04 典型输出 输出:当前状态评估 current state assessment 当前状态评估是: 对当前运营模式或组织初始状态的理解 。它是在对现有组织环境的审查中所取得的分析结果的 最终展现 。在分析当前状态时,捕获的典型信息可能是对现有商业背景的 高级别的概述 。示例包括关于现有商业过程、关键相关方、企业和商业架构、现有产品的模型和文本描述,以及这些项目是如何受到情境说明书中出现的问题或机会影响的。当前状态评估 可能只是对当前状态的理解,并不一定包括正式的文件 。根据 问题的规模、项目和行业的类型和复杂性 ,以及各种其他因素, 可能不需要记录 当前状态评估的结果。ss 如果组织保持了完整的企业和商业架构,它也可以充分利用这些组织过程资产来代替为项目创建额外的现状文档。 05 典型工具技术 工具技术包括: 注 :工具技术过多,只选择典型介绍,如有兴趣,详情请参阅《商业分析指南》。 工具技术:能力框架 capability framework 能力框架提供了关于 组织的关键技能、知识、行为、能力、系统及整体价值竞争力 的一系列描述。 被分析的这些能力可以用于 人员或产品 。能力框架可能包含有关 实体、财务、信息或智力能力的信息 。 一些能力因为支持它 们的资产而变得可用。 实体能力 可以是使用建造机械的能力,这需要机械本身和具有操作能力的个人; 智慧能力 可以是版权和知识产权。 人员能力 通常按照角色或职位列出。在培训、招聘,或者将人力资源分配到过程或项目时,该信息支持改进的决策。 呈现能力信息有许多不同的格式,表4-2 和表4-3 分别展示了关注人员和关注产品的两种讨论。在任意一个表中的行和列均可以更改或切换。一些组织将这些类型的框架称为 成熟度模型 。 工具技术:能力表 capability table 能力表被用于 分析当前或将来状态的能力 。 在 将来状态 的分析中,该模型可以用来显示解决问题或抓住机会 所需的能力 。该技术可用于描述情境、其根本原因和解决情境所需能力之间的 关系 。 该模型可以提供一种简单的方法来 可视化 当前的问题、关联的根本原因,以及如果执行所提议的新能力或特性。 如今,存在不同形式的能力表。 06 裁剪考虑因素 07 协作点 商业相关方 提供了深入的商业知识并提供了对当前状态的整体观点,包括了商业分析专业人士在开始对当前状态评估前所需的历史信息。 与这些相关方 建立关系是商业分析专业人士的第一步 。如果项目启动了, 商业相关方和商业分析专业人士应该 在整个产品开发生命周期中保持协作 。 08 建议 本篇文章我们分享的是需要评估知识领域第2个过程:评估当前状态 。其实,本过程我在课上多次提及,没有当前状态asis的评估,就没有与将来状态tobe的差距分析的前提。而《商业分析指南》还算有指导性的描述了如何评估当前状态,其中能力框架和能力表工具是非常好的。 以下是对于本篇内容的思考建议: 建议1: 请思考你所在组织,是 如何评估当前状态 的? 建议2 :请评估 你个人的当前状态 。 建议3 :请 写出你个人的能力表或能力框架 。 欢迎大家探讨。


原文地址:齐鲁名碑-北齐郑述祖夫子庙之碑作者:清净流芳 北齐郑述祖夫子庙之碑,北齐乾明元年(560年)刻,碑存孔庙汉魏碑刻陈列馆。又名"郑述祖碑"、"郑述祖夫子庙碑"。圭形,通高176厘米,宽95厘米,厚25厘米。有额,额部为等腰三角形,有穿,穿径12厘米,额刻"夫子之碑",篆书,阳文。碑文隶书,19行,行24字,剥蚀严重。南宋绍兴甲寅四年(1134年)成书的《东家杂记》,即记为"乾明元年夫子碑,隶书,磨灭,字不可读"。清乾隆时,孔继汾识得102字。无篆书者姓名,宋代王寀《汝帖》,据碑字题为北齐樊逊书,翁方纲也认为樊逊书,阮元据拓本中的"公道昭之弟□子也。公乃□忠八帝,职历九州"、"命工人重为镌"等语及郑述祖曾任兖州刺史,定为郑述祖书。 郑述祖(485-565年),郑义之孙,郑道昭之子,曾官尚书侍中、兖州刺史等。《北齐书》、《北史》均有传,但二传中均无有关孔庙的记载,现已无从知道此碑的内容。 郑述祖工隶书,据《寰宇访碑录》载,除此碑外,尚有"天柱山铭"、"题云居官石刻"、"重登云峰山记"等。其书沿袭北魏书风,率意古拙,用笔方整,结体严谨。杨守敬《平碑记》评价说:"所作皆有矩度,笔法不类汉人而笔意绝佳。以其意作楷书尤妙,褚河南、颜鲁公皆此法也。"此碑存字不多,但书法严谨,仍可窥见书法特色。