 Pari gbolohun yii: Ninu Destroy All Humans! 2, Crypto ni anfani lati lọ si San Francisco Bay City, London Albion, erekusu Japanese ti o da lori Tokyo Takoshima, Siberia  : Tunguska, ati Soviet Òṣùpá ipilẹ Solaris. Ní báyìí, Crypto lè gba ara àwọn èèyàn, kí ó sì fi wọn ṣe ìbòjú. Láfikún sí i, àwọn ohun ìjà tuntun ni wọn ṣí sílẹ nípa wíwá àwọn ìsọfúnni tó jáde láti inú ọkọ ojú omi náà kí wọn tó pa á run. Àwọn ibi tí àwọn àwo pẹtẹlẹ tuntun ti ń dé ni a ṣí sílẹ nípa kíkójú àwọn ìpèníjà tí àwọn òrìṣà Furon ìgbàanì tí wọn ń pè ní Arkvoodle. Olùṣeré náà lè pe àwo rẹ láti ibi tí kò sí ọkọ láti lè yọ ìtọjú kúrò, UFO náà sì lè fara pa mọ fún àkókò díẹ. Ni afikun, Abducto Beam gangan mu awọn eniyan sinu UFO fun lilo ninu Gene Blender, eyiti o ṣe igbesoke awọn agbara Crypto. Destroy All Humans! 2 ní co-op multiplayer mode, nítorí náà, olùṣeré lè ṣeré nípasẹ ìtàn mode, free roam papọ àti minigames, irú bíi PK Tennis àti Duel, pẹlú ọrẹ. Àṣejèrè tuntun Ìfẹ Ọfẹ jẹ kí Crypto lè fi ipá mú àwọn tí ó ń pa láti máa kọrin sí orin tí ó ń múni ronú lọnàkọnà, nípa bẹẹ ó mú kí wọn gbàgbé pé wọn rí òun. Agbára tuntun yìí tí wọn ń pè ní Mind Flash máa ń sọ gbogbo èèyàn tó wà lágbàáyé dàrú fún ìgbà díẹ. Batiri Jetpack náà máa ń pẹ gan-an. 