 Kọkọ parí gbólóhùn tó wà nísàlẹ yìí: Kí àwọn ará Yúróòpù tó bẹrẹ sí í gbé ibẹ, ibẹ ni àwọn ará Amẹríkà ìbílẹ tó ń gbé ní àgbègbè Mississippi ti ń gbé. St. Louis ni a da ni Kínní 14, 1764, nipasẹ awọn oniṣowo awọ ara Faranse Gilbert Antoine de St. Maxent, Pierre Laclède ati Auguste Chouteau, ti o pe ni fun Louis IX ti France. Lọdún 1764, nígbà tí ilẹ Faransé ṣẹgun wọn nínú Ogun Ọdún Méje, wọn fi àgbègbè náà fún orílẹ-èdè Sípéènì. Ni ọdun 1800, o pada si Ilu Faranse, eyiti o ta ni ọdun mẹta lẹhinna si Amẹrika gẹgẹbi apakan ti rira Louisiana; ilu naa jẹ lẹhinna aaye ti gbigbe ọkọ fun Corps of Discovery lori : Ìrìn Àjò Lewis àti Clark. Ní ọrúndún kọkàndínlógún, St. Louis di èbúté pàtàkì kan ní Odò Mississippi; láti ọdún 1870 títí di ìgbà ìkànìyàn ọdún 1920, ó jẹ ìlú kẹrin tó tóbi jù lọ ní orílẹ-èdè náà. Ó ya ara rẹ sọtọ kúrò nínú St. Louis County ní 1877, ó di ìlú tí ó dá dúró tí ó sì dá ààlà òṣèlú tirẹ mọ. Ìlú St. Louis wà fún ìgbà díẹ gẹgẹ bí ìlú tó gbajúmọ lágbàáyé ní ìbẹrẹ ọrúndún ogún. Ní ọdún 1904, ó gbàlejò fún Louisiana Purchase Exposition àti àwọn ìdíje Òlíńpíìkì Òṣùpá. 