La bactérie utilisée dans le botox est également responsable de quelle maladie
botulisme
L'infection par la bactérie peut entraîner une maladie potentiellement mortelle appelée botulisme. Le botulisme est la toxine la plus mortelle connue, avec une dose létale médiane humaine (DL50) estimée de 1,3 à 2,1 ng/kg par voie intraveineuse ou intramusculaire et de 10 à 13 ng/kg par inhalation. Les toxines botuliques de types A et B sont utilisées en médecine, entre autres, pour le syndrome du motoneurone supérieur, l'hyperhidrose focale, le blépharospasme, le strabisme, la migraine chronique et le bruxisme. Il est également largement utilisé dans les soins cosmétiques. La Food and Drug Administration des États-Unis exige un avertissement encadré indiquant que, lorsqu'elle est administrée localement, la toxine peut se propager du site d'injection à d'autres zones du corps, provoquant le botulisme. L'avertissement était le résultat de décès associés à ses utilisations. La forme commerciale est commercialisée, entre autres, sous la marque Botox. Le Botox est fabriqué par Allergan. Si les symptômes du botulisme sont diagnostiqués tôt, une antitoxine équine, des lavements et une ablation extracorporelle du contenu intestinal peuvent être utilisés pour traiter la maladie d'origine alimentaire. Les infections des plaies peuvent être traitées chirurgicalement. L'information sur les méthodes de mise en conserve sécuritaire et l'éducation du public sur la maladie sont des méthodes de prévention. Les tests permettant de détecter le botulisme comprennent une scintigraphie cérébrale, un test de conduction nerveuse et un test de tension pour la myasthénie grave afin de différencier le botulisme d'autres maladies qui se manifestent de la même manière. L'électromyographie peut être utilisée pour différencier la myasthénie grave et le syndrome de Guillain-Barré, des maladies souvent imitées par le botulisme. Les tests de toxicité des échantillons de sérum, les cultures de tissus de plaies, les tests de toxicité et les cultures d'échantillons de selles sont les meilleures méthodes pour identifier le botulisme. Les analyses de laboratoire du sérum ou des selles du patient, qui sont ensuite injectés à des souris, indiquent également un botulisme. Cependant, le moyen le plus rapide de détecter la toxine botulique chez l'homme consiste à utiliser la technologie du spectromètre de masse, car elle réduit la durée du test à trois ou quatre heures et permet en même temps d'identifier le type de toxine présente. Deux antitoxines botuliques primaires sont disponibles pour le traitement du botulisme. * La deuxième antitoxine est l'antitoxine botulique heptavalente (A, B, C, D, E, F, G), qui est dérivée d'anticorps IgG équins « déspéciés », dont la partie Fc a été clivée, laissant la partie F(ab' )2 portions. Cette antitoxine moins immunogène est efficace contre toutes les souches connues de botulisme lorsqu'elles ne sont pas contre-indiquées et est disponible auprès de l'armée américaine. Le 1er juin 2006, le ministère américain de la Santé et des Services sociaux a attribué un contrat de 363 millions de dollars à Cangene Corporation pour 200 000 doses d'antitoxine botulique heptavalente sur cinq ans, à livrer dans la réserve nationale stratégique à partir de 2007. De plus, le 30 avril, la FDA a annoncé une mise à jour de ses avertissements obligatoires pour quatre produits sur le marché – Botox, Botox Cosmetic, Myobloc et Dysport – et le 31 juillet, elle a approuvé les révisions des informations de prescription pour les quatre médicaments. Dans les révisions, il est clairement indiqué que les effets de la toxine botulique peuvent se propager de la zone d'injection à d'autres zones du corps, provoquant des symptômes similaires à ceux du botulisme, notamment des difficultés de déglutition et de respiration potentiellement mortelles entraînant la mort du patient. //www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2009/ucm175013.htm La FDA fait le point sur les avertissements de sécurité concernant la toxine botulique ; Noms établis des médicaments modifiés], communiqué de presse de la FDA, 3 août 2009. La plupart des effets indésirables accumulés ont de nouveau été signalés chez des patients atteints de paralysie pédiatrique (utilisation hors AMM, voir ci-dessus), bien que des rapports d'effets indésirables aient également été signalés chez des patients adultes impliqués dans les deux médicaments approuvés. et utilisations non approuvées ; la FDA a souligné qu'aux doses recommandées/approuvées, il y avait peu d'effets indésirables graves pour les traitements courants et standards de l'hyperhidrose focale, du blépharospasme ou du strabisme, ou pour les traitements cosmétiques/dermatologiques, par exemple pour les rides glabellaires (c'est-à-dire lorsque les instructions sur l'étiquette étaient suivies) . La FDA a en outre souligné que les unités d'activité de chaque produit ne s'interconvertissent pas, en particulier que « les différents produits à base de toxine botulique ne sont pas interchangeables, car les unités utilisées pour mesurer les produits sont différentes », et a exigé un changement dans les noms établis des médicaments plus anciens. , depuis: En avril 2009, la FDA a mis à jour son encadré d'avertissement obligatoire avertissant que les effets de la toxine botulique peuvent se propager de la zone d'injection à d'autres zones du corps, provoquant des symptômes similaires à ceux du botulisme, et que ces effets indésirables, qui étaient davantage il est probable que, dans les cas où les directives d'utilisation approuvées et les instructions sur l'étiquette sont ignorées, cela pourrait entraîner la mort du patient (voir ci-dessus). La toxine produite par l'espèce Clostridum est une protéine à deux chaînes composée d'un polypeptide à chaîne lourde de 100 kDa relié via une liaison disulfure à un polypeptide à chaîne légère de 50 kDa. Les sept types de toxines sérologiquement distincts possédant des structures tertiaires différentes et une divergence de séquence significative sont désignés de A à G. Les sérotypes A, B et E provoquent le botulisme humain, les activités des types A et B durant le plus longtemps in vivo (de plusieurs semaines à plusieurs mois). ). Les terminaisons d'axones spécifiques doivent internaliser la toxine pour provoquer la paralysie, et la chaîne lourde des toxines est impliquée dans le ciblage de la toxine vers ces terminaisons axonales ; suite à l’attachement de la chaîne lourde de la toxine aux protéines à la surface des terminaisons, les molécules de toxines pénètrent dans les neurones par endocytose. La chaîne légère, qui possède une activité de métalloprotéase du zinc, est libérée des vésicules endocytotiques et atteint le cytoplasme. Des sérotypes spécifiques de la toxine clivent la protéine associée aux synaptosomes (25 kDa) (SNAP-25), une protéine de la famille des récepteurs d'attachement au facteur sensible au N-éthylmaléimide (SNARE) soluble impliquée dans la fusion des vésicules et dans la médiation de la libération du neurotransmetteur, en particulier de l'acétylcholine. , à partir des terminaisons des axones. Le clivage des protéines SNARE inhibe la libération d'acétylcholine. Par conséquent, les toxines botuliques A, B et E clivent spécifiquement les SNARE, empêchant les « vésicules neurosécrétoires » de s'amarrer/fusionner avec la surface intérieure de la membrane plasmique de la synapse nerveuse, et bloquent ainsi la libération du neurotransmetteur. En inhibant la libération d'acétylcholine, l'influx nerveux est bloqué, provoquant la paralysie flasque (affaissement) des muscles caractéristique du botulisme (contrairement à la paralysie spastique distincte observée dans le tétanos). En 1820, Justinus Kerner, médecin allemand d'une petite ville et poète romantique, a donné la première description complète du botulisme clinique, basée sur des observations cliniques approfondies de ce qu'on appelle « l'empoisonnement à la saucisse ». Suite à des expériences sur des animaux et sur lui-même, il a conclu que la toxine agit en interrompant la transmission des signaux dans les systèmes moteurs somatiques et autonomes, sans affecter les signaux sensoriels ni les fonctions mentales. Il a observé que la toxine se développe dans des conditions anaérobies et peut être mortelle à doses infimes. Sa prescience en suggérant que la toxine pourrait être utilisée à des fins thérapeutiques pour bloquer à la fois les mouvements anormaux et les hypersécrétions lui a valu d'être reconnu comme le fondateur intellectuel de la thérapie moderne par la toxine botulique. Soixante-quinze ans plus tard, Émile van Ermengem, professeur de bactériologie et élève de Robert Koch, décrivait à juste titre Clostridium botulinum comme la source bactérienne de la toxine. Trente-quatre participants à des funérailles ont été empoisonnés en mangeant du jambon partiellement salé, dont un extrait s'est avéré provoquer une paralysie de type botulisme chez les animaux de laboratoire. Van Ermengem a isolé et cultivé la bactérie et a décrit sa toxine, qui a ensuite été purifiée par P Tessmer Snipe et Hermann Sommer. Au cours des trois décennies suivantes, alors que l’industrie de la conserve alimentaire approchait le milliard de dollars par an, le botulisme devenait un risque pour la santé publique. Karl Friedrich Meyer, un scientifique vétérinaire suisse-américain prodigieusement productif (et superviseur de la maîtrise en bactériologie de la mère d'Alan B. Scott en 1925), a créé un centre à la Fondation Hooper à San Francisco, où il a développé des techniques pour cultiver l'organisme et extraire le toxine, et inversement, pour empêcher la croissance de l'organisme et la production de toxines, et inactiver la toxine par chauffage. L'industrie de la conserve californienne a ainsi été préservée. Les effets de la toxine botulique sont différents de ceux des agents neurotoxiques impliqués dans la mesure où les symptômes du botulisme se développent relativement lentement (sur plusieurs jours), tandis que les effets des agents neurotoxiques sont généralement beaucoup plus rapides et peuvent être instantanés. Les preuves suggèrent que l'exposition nerveuse (simulée par injection d'atropine et de pralidoxime) augmentera la mortalité en renforçant le mécanisme de toxicité de la toxine botulique. Les toxines du botulisme sont produites par des bactéries du genre Clostridium, à savoir Clostridium botulinum, C. butyricum, C. baratii et C. argentinense, largement répandues, notamment dans le sol et la poussière. De plus, les bactéries peuvent être trouvées à l’intérieur des maisons, sur les sols, les tapis et les comptoirs, même après le nettoyage. Certains produits alimentaires tels que le miel peuvent contenir des quantités de bactéries. Le botulisme d'origine alimentaire résulte indirectement de l'ingestion d'aliments contaminés par des spores de Clostridium, où l'exposition à un environnement anaérobie permet aux spores de germer, après quoi les bactéries peuvent se multiplier et produire des toxines. Il est important de noter que c’est l’ingestion de toxines plutôt que de spores ou de bactéries végétatives qui provoque le botulisme. On sait néanmoins que le botulisme se transmet par des aliments en conserve mal cuits avant la mise en conserve ou après l'ouverture de la boîte, et est donc évitable. Les cas de botulisme infantile résultent principalement d'une exposition environnementale et sont donc plus difficiles à prévenir. Le botulisme infantile résultant de la consommation de miel peut être évité en éliminant le miel de l'alimentation des enfants de moins de 12 mois.
La toxine botulique (BTX) est une protéine neurotoxique produite par la bactérie Clostridium botulinum et des espèces apparentées. Il est également produit commercialement à des fins médicales, cosmétiques et de recherche. Il existe deux principaux types commerciaux : la toxine botulique de type A et la toxine botulique de type B.
L'infection par la bactérie peut entraîner une maladie potentiellement mortelle appelée botulisme. Le botulisme est la toxine la plus mortelle connue, avec une dose létale médiane humaine (DL50) estimée de 1,3 à 2,1 ng/kg par voie intraveineuse ou intramusculaire et de 10 à 13 ng/kg par inhalation.
Les toxines botuliques de types A et B sont utilisées en médecine, entre autres, pour le syndrome du motoneurone supérieur, l'hyperhidrose focale, le blépharospasme, le strabisme, la migraine chronique et le bruxisme. Il est également largement utilisé dans les soins cosmétiques. La Food and Drug Administration des États-Unis exige un avertissement encadré indiquant que, lorsqu'elle est administrée localement, la toxine peut se propager du site d'injection à d'autres zones du corps, provoquant le botulisme. L'avertissement était le résultat de décès associés à ses utilisations. La forme commerciale est commercialisée, entre autres, sous la marque Botox. Le Botox est fabriqué par Allergan.
Les usages
Utilisations médicales
La toxine botulique est utilisée pour un certain nombre de problèmes médicaux. Lorsqu’il est injecté en petites quantités, il peut affaiblir efficacement un muscle pendant une période de trois à quatre mois.
Il est utilisé dans le traitement des spasmes et des dystonies.
Les conditions approuvées pour le traitement par la toxine botulique comprennent :
* la dystonie cervicale (torticolis spasmodique), un trouble neuromusculaire de la tête et du cou, qui fait involontairement secouer la tête d'un côté ;
* blépharospasme, contraction musculaire incontrôlée ou contraction de la paupière ;
* hyperhidrose axillaire primaire sévère, une condition de transpiration excessive ;
* migraine chronique, définie par les antécédents du patient et sa fréquence d'apparition élevée ;
* strabisme, mauvais alignement des yeux (hétérotropie ; familièrement « yeux croisés »).
Les autres utilisations adultes de la toxine botulique de type A comprennent :
* Achalasie œsophagienne, échec de la relaxation des muscles lisses, tel que le sphincter œsophagien ne parvient pas à s'ouvrir en cas de besoin ;
* bruxisme, grincement de dents parafonctionnel/serrement de la mâchoire, par injection dans les muscles masticateurs (ex. : le masséter) ;
* neuropathies focales chroniques : Il a été rapporté qu'une injection intradermique locale de BTX-A peut être utile, car les effets analgésiques sont indépendants des modifications du tonus musculaire ;
* hyperactivité du détrusor idiopathique et neurogène ;
* le vaginisme pour réduire les spasmes des muscles vaginaux ;
* troubles du mouvement associés à une blessure ou à une maladie du système nerveux central, notamment un traumatisme, un accident vasculaire cérébral, la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson ou la paralysie cérébrale ;
* dystonies focales affectant les membres, le visage, la mâchoire ou les cordes vocales ;
* l'obésité, c'est-à-dire comme aide à la perte de poids, en augmentant le temps de vidange gastrique ;
* dyssynergie du sphincter détrusorien et hyperplasie bénigne de la prostate ;
* dysfonctionnement des cordes vocales, y compris dysphonie spasmodique et tremblements ;
* syndrome de la vessie douloureuse ;
* fissure anale;
* cancer de l'estomac;
* rhinite allergique.
Les utilisations de la toxine botulique de type A chez les enfants comprennent :
* spasmes musculaires en cas de paralysie cérébrale ;
* l'incontinence, y compris l'incontinence due à une vessie hyperactive et l'incontinence due à une vessie neurogène.
Les utilisations émergentes de la toxine botulique de type A incluent les douleurs musculo-squelettiques chroniques.
Cosmétique
Dans les applications cosmétiques, l’injection de toxine botulique peut être utilisée pour prévenir le développement des rides en paralysant les muscles du visage. Après le traitement, les résultats sont généralement visibles dans les 3 à 5 jours ; cependant, cela peut prendre jusqu'à 2 semaines pour voir des résultats complets.
Effets indésirables
Effets hors cible
Les effets non ciblés ou secondaires qui ont été signalés sont cohérents avec le mécanisme de fonction de la toxine protéique et ses modes d'action connus ; il existe donc deux domaines principaux d'effets non ciblés : la réaction allergique et la paralysie du mauvais groupe musculaire.
Les événements ou réactions indésirables liés à l'utilisation de produits cosmétiques comprennent une paralysie faciale entraînant une expression faciale inappropriée, une paupière tombante et une vision double, des ecchymoses, un gonflement ou une rougeur au site d'injection, des maux de tête, une dysphagie, des syndromes pseudo-grippaux, une vision floue, une bouche sèche, fatigue et réactions allergiques. Les traitements cosmétiques sont de durée limitée ; ils peuvent durer aussi peu que six semaines, mais peuvent durer de deux à trois mois ; les effets secondaires de la paralysie peuvent donc avoir les mêmes durées. Les résultats d'une expression faciale inappropriée, d'une paupière tombante et d'une vision double sont les plus importants, mais la liste s'étend jusqu'au sourire irrégulier et à la perte de la capacité de fermer les yeux ; au moins dans certains cas, ces effets se dissiperaient dans les semaines suivant le traitement. Les ecchymoses au site d'injection ne sont pas un effet secondaire de la toxine mais plutôt du mode d'administration, et sont signalées comme évitables si le clinicien applique une pression sur le site d'injection ; lorsqu'elle se produit, elle dure dans des cas spécifiques de 7 à 11 jours. Lors de l’injection du muscle masséter de la mâchoire, la perte de fonction musculaire peut entraîner une perte ou une réduction de la puissance de mastication des aliments solides.
Il est conseillé aux personnes enceintes, allergiques aux œufs ou souffrant de troubles neuromusculaires d'éviter les médicaments à base de toxine botulique, et il est conseillé aux mères qui allaitent de consulter leur médecin.
Empoisonnement
Si les symptômes du botulisme sont diagnostiqués tôt, une antitoxine équine, des lavements et une ablation extracorporelle du contenu intestinal peuvent être utilisés pour traiter la maladie d'origine alimentaire. Les infections des plaies peuvent être traitées chirurgicalement. L'information sur les méthodes de mise en conserve sécuritaire et l'éducation du public sur la maladie sont des méthodes de prévention. Les tests permettant de détecter le botulisme comprennent une scintigraphie cérébrale, un test de conduction nerveuse et un test de tension pour la myasthénie grave afin de différencier le botulisme d'autres maladies qui se manifestent de la même manière. L'électromyographie peut être utilisée pour différencier la myasthénie grave et le syndrome de Guillain-Barré, des maladies souvent imitées par le botulisme. Les tests de toxicité des échantillons de sérum, les cultures de tissus de plaies, les tests de toxicité et les cultures d'échantillons de selles sont les meilleures méthodes pour identifier le botulisme. Les analyses de laboratoire du sérum ou des selles du patient, qui sont ensuite injectés à des souris, indiquent également un botulisme. Cependant, le moyen le plus rapide de détecter la toxine botulique chez l'homme consiste à utiliser la technologie du spectromètre de masse, car elle réduit la durée du test à trois ou quatre heures et permet en même temps d'identifier le type de toxine présente.
Le taux de mortalité par intoxication botulique entre 1950 et 1996 était de 15,5 %, contre environ 60 % au cours des 50 années précédentes. La mort est généralement secondaire à une insuffisance respiratoire due à une paralysie des muscles respiratoires, le traitement consiste donc en l'administration d'antitoxines et une ventilation artificielle jusqu'à ce que les neurotoxines soient excrétées ou métabolisées. S'ils sont initiés à temps, ces traitements sont très efficaces, même si les antisérums ne peuvent pas affecter les polypeptides de toxines qui ont déjà pénétré dans les cellules. Parfois, la récupération fonctionnelle peut prendre plusieurs semaines, voire plusieurs mois.
Deux antitoxines botuliques primaires sont disponibles pour le traitement du botulisme.
* L'antitoxine botulique trivalente (A, B, E) est dérivée de sources équines en utilisant des anticorps entiers (portions Fab et Fc). Cette antitoxine est disponible auprès du service de santé local via le CDC aux États-Unis.
* La deuxième antitoxine est l'antitoxine botulique heptavalente (A, B, C, D, E, F, G), qui est dérivée d'anticorps IgG équins « déspéciés », dont la partie Fc a été clivée, laissant la partie F(ab' )2 portions. Cette antitoxine moins immunogène est efficace contre toutes les souches connues de botulisme lorsqu'elles ne sont pas contre-indiquées et est disponible auprès de l'armée américaine. Le 1er juin 2006, le ministère américain de la Santé et des Services sociaux a attribué un contrat de 363 millions de dollars à Cangene Corporation pour 200 000 doses d'antitoxine botulique heptavalente sur cinq ans, à livrer dans la réserve nationale stratégique à partir de 2007.
Liens avec les décès
La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a officiellement lié les complications liées à l'utilisation de médicaments botuliques aux décès des patients. En septembre 2005, le Journal of American Academy of Dermatology a communiqué des informations de la FDA faisant état de 28 décès entre 1989 et 2003 associés à l'utilisation de produits à base de toxine botulique, mais aucun n'a été attribué à un usage cosmétique.
En janvier 2008, une requête déposée par Public Citizen auprès de la FDA a demandé une action réglementaire concernant la propagation possible des effets des produits injectables à base de toxine botulique, notamment le Botox et le Myobloc, du site d'injection à d'autres parties du corps.
Le 8 février 2008, la FDA a annoncé sa conclusion selon laquelle cette classe de médicaments avait « été liée dans certains cas à des effets indésirables, notamment une insuffisance respiratoire et la mort, suite au traitement de diverses affections utilisant une large gamme de doses », en raison de sa capacité à se propager dans des zones éloignées du site de l'injection. FDA.gov. Récupéré le 6 mai 2012. La communication était le résultat d'examens de sécurité en cours par la FDA du produit sur le marché et a révélé des effets indésirables associés à des utilisations à la fois approuvées et non approuvées par la FDA, les plus graves étant chez les enfants atteints de troubles cérébraux. paralysie traitée pour spasticité des membres (non approuvé pour un usage adulte ou pédiatrique).
Le 30 avril 2009, sur la base d'une évaluation continue de la sécurité des produits à base de toxine botulique disponibles sur le marché, la FDA a rendu compte de sa conclusion selon laquelle les informations de prescription du Botox, du Botox Cosmetic et du Myobloc doivent être mises à jour pour garantir leur utilisation continue et sûre. Le 31 juillet 2009, la FDA, en vertu des pouvoirs accordés par la Food and Drug Administration Amendments Act de 2007, a approuvé les révisions des informations de prescription (voir ci-dessous).
De plus, le 30 avril, la FDA a annoncé une mise à jour de ses avertissements obligatoires pour quatre produits sur le marché – Botox, Botox Cosmetic, Myobloc et Dysport – et le 31 juillet, elle a approuvé les révisions des informations de prescription pour les quatre médicaments. Dans les révisions, il est clairement indiqué que les effets de la toxine botulique peuvent se propager de la zone d'injection à d'autres zones du corps, provoquant des symptômes similaires à ceux du botulisme, notamment des difficultés de déglutition et de respiration potentiellement mortelles entraînant la mort du patient. //www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2009/ucm175013.htm La FDA fait le point sur les avertissements de sécurité concernant la toxine botulique ; Noms établis des médicaments modifiés], communiqué de presse de la FDA, 3 août 2009. La plupart des effets indésirables accumulés ont de nouveau été signalés chez des patients atteints de paralysie pédiatrique (utilisation hors AMM, voir ci-dessus), bien que des rapports d'effets indésirables aient également été signalés chez des patients adultes impliqués dans les deux médicaments approuvés. et utilisations non approuvées ; la FDA a souligné qu'aux doses recommandées/approuvées, il y avait peu d'effets indésirables graves pour les traitements courants et standards de l'hyperhidrose focale, du blépharospasme ou du strabisme, ou pour les traitements cosmétiques/dermatologiques, par exemple pour les rides glabellaires (c'est-à-dire lorsque les instructions sur l'étiquette étaient suivies) . La FDA a en outre souligné que les unités d'activité de chaque produit ne s'interconvertissent pas, en particulier que « les différents produits à base de toxine botulique ne sont pas interchangeables, car les unités utilisées pour mesurer les produits sont différentes », et a exigé un changement dans les noms établis des médicaments plus anciens. , depuis:
* Botox et Botox Cosmétique à l'onabotulinumtoxinA,
* Dysport vers l'abobotulinumtoxinA (déjà en place, donc pas de changement), et de
* Myobloc à rimabotulinumtoxinB,
cela pour « souligner les différents rapports dose/puissance de [chacun] de ces produits ».
Une autre communication de la FDA destinée aux professionnels de la santé a réitéré les médicaments approuvés pour chaque indication chez l'adulte :
* dystonie cervicale : OnabotulinumtoxinA (Botox), AbobotulinumtoxinA (Dysport) et RimabotulinumtoxinB (Myobloc) ;
* blépharospasme, hyperhidrose axillaire primaire sévère, strabisme : OnabotulinumtoxinA (Botox) ; et
*traitement cosmétique temporaire des rides glabellaires : OnabotulinumtoxinA (Botox), AbobotulinumtoxinA (Dysport).
Ceux-ci ont été étendus, suite à une annonce ultérieure, pour inclure :
* prévention des céphalées chez l'adulte en cas de migraine chronique : OnabotulinumtoxinA (Botox),
qui est défini pour les patients ayant des antécédents de migraine et souffrant de maux de tête la plupart des jours du mois.
Dans la communication aux professionnels de 2009, la FDA a réitéré les observations d'effets indésirables précédentes et la possibilité d'une « perte inattendue de force ou de faiblesse musculaire », conduisant à :
* vision double, vision floue ou paupières tombantes ;
* dysphonie (enrouement, difficulté à parler), dysarthrie (difficulté à prononcer les mots) ou difficulté à avaler ;
* difficulté à respirer ; ou
* perte de contrôle de la vessie
et que « les difficultés de déglutition et de respiration peuvent mettre la vie en danger » (c'est-à-dire qu'il y a eu « des décès liés aux effets de la propagation de la toxine botulique »). La communication aux professionnels a réitéré que les patients pédiatriques atteints de spasticité couraient le plus grand risque en raison des pratiques thérapeutiques existantes, mais également que des doses approuvées et plus faibles utilisées pour traiter la dystonie cervicale et la spasticité adulte étaient également observées parmi les « cas de propagation de toxines », de sorte que dans tous les cas de l’administration des médicaments, les patients et leurs soignants doivent :
et que ces événements peuvent survenir « jusqu'à plusieurs semaines après le traitement ».
Étiquettes d'avertissement
En janvier 2009, le gouvernement canadien a averti que les produits à base de toxine botulique peuvent avoir pour effet néfaste de se propager à d'autres parties du corps, ce qui pourrait provoquer une faiblesse musculaire, des difficultés de déglutition, une pneumonie, des troubles de la parole et des problèmes respiratoires.
En avril 2009, la FDA a mis à jour son encadré d'avertissement obligatoire avertissant que les effets de la toxine botulique peuvent se propager de la zone d'injection à d'autres zones du corps, provoquant des symptômes similaires à ceux du botulisme, et que ces effets indésirables, qui étaient davantage il est probable que, dans les cas où les directives d'utilisation approuvées et les instructions sur l'étiquette sont ignorées, cela pourrait entraîner la mort du patient (voir ci-dessus).
Mécanisme d'action
La toxine produite par l'espèce Clostridum est une protéine à deux chaînes composée d'un polypeptide à chaîne lourde de 100 kDa relié via une liaison disulfure à un polypeptide à chaîne légère de 50 kDa. Les sept types de toxines sérologiquement distincts possédant des structures tertiaires différentes et une divergence de séquence significative sont désignés de A à G. Les sérotypes A, B et E provoquent le botulisme humain, les activités des types A et B durant le plus longtemps in vivo (de plusieurs semaines à plusieurs mois). ).
Les terminaisons d'axones spécifiques doivent internaliser la toxine pour provoquer la paralysie, et la chaîne lourde des toxines est impliquée dans le ciblage de la toxine vers ces terminaisons axonales ; suite à l’attachement de la chaîne lourde de la toxine aux protéines à la surface des terminaisons, les molécules de toxines pénètrent dans les neurones par endocytose. La chaîne légère, qui possède une activité de métalloprotéase du zinc, est libérée des vésicules endocytotiques et atteint le cytoplasme. Des sérotypes spécifiques de la toxine clivent la protéine associée aux synaptosomes (25 kDa) (SNAP-25), une protéine de la famille des récepteurs d'attachement au facteur sensible au N-éthylmaléimide (SNARE) soluble impliquée dans la fusion des vésicules et dans la médiation de la libération du neurotransmetteur, en particulier de l'acétylcholine. , à partir des terminaisons des axones. Le clivage des protéines SNARE inhibe la libération d'acétylcholine. Par conséquent, les toxines botuliques A, B et E clivent spécifiquement les SNARE, empêchant les « vésicules neurosécrétoires » de s'amarrer/fusionner avec la surface intérieure de la membrane plasmique de la synapse nerveuse, et bloquent ainsi la libération du neurotransmetteur. En inhibant la libération d'acétylcholine, l'influx nerveux est bloqué, provoquant la paralysie flasque (affaissement) des muscles caractéristique du botulisme (contrairement à la paralysie spastique distincte observée dans le tétanos).
Histoire
En 1820, Justinus Kerner, médecin allemand d'une petite ville et poète romantique, a donné la première description complète du botulisme clinique, basée sur des observations cliniques approfondies de ce qu'on appelle « l'empoisonnement à la saucisse ». Suite à des expériences sur des animaux et sur lui-même, il a conclu que la toxine agit en interrompant la transmission des signaux dans les systèmes moteurs somatiques et autonomes, sans affecter les signaux sensoriels ni les fonctions mentales. Il a observé que la toxine se développe dans des conditions anaérobies et peut être mortelle à doses infimes. Sa prescience en suggérant que la toxine pourrait être utilisée à des fins thérapeutiques pour bloquer à la fois les mouvements anormaux et les hypersécrétions lui a valu d'être reconnu comme le fondateur intellectuel de la thérapie moderne par la toxine botulique.
Soixante-quinze ans plus tard, Émile van Ermengem, professeur de bactériologie et élève de Robert Koch, décrivait à juste titre Clostridium botulinum comme la source bactérienne de la toxine. Trente-quatre participants à des funérailles ont été empoisonnés en mangeant du jambon partiellement salé, dont un extrait s'est avéré provoquer une paralysie de type botulisme chez les animaux de laboratoire. Van Ermengem a isolé et cultivé la bactérie et a décrit sa toxine, qui a ensuite été purifiée par P Tessmer Snipe et Hermann Sommer.
Au cours des trois décennies suivantes, alors que l’industrie de la conserve alimentaire approchait le milliard de dollars par an, le botulisme devenait un risque pour la santé publique. Karl Friedrich Meyer, un scientifique vétérinaire suisse-américain prodigieusement productif (et superviseur de la maîtrise en bactériologie de la mère d'Alan B. Scott en 1925), a créé un centre à la Fondation Hooper à San Francisco, où il a développé des techniques pour cultiver l'organisme et extraire le toxine, et inversement, pour empêcher la croissance de l'organisme et la production de toxines, et inactiver la toxine par chauffage. L'industrie de la conserve californienne a ainsi été préservée.
Avec le déclenchement de la Seconde Guerre mondiale, la militarisation de la toxine botulique a été étudiée à Fort Detrick dans le Maryland. Carl Lamanna et James Duff ont développé les techniques de concentration et de cristallisation utilisées par Edward J. Schantz pour créer le premier produit clinique. Lorsque le Corps chimique de l’armée a été dissous, Schantz a rejoint le Food Research Institute du Wisconsin, où il a fabriqué des toxines à des fins expérimentales et les a généreusement fournies à la communauté universitaire.
Le mécanisme d’action de la toxine botulique – bloquant la libération du neurotransmetteur acétylcholine par les terminaisons nerveuses – a été élucidé au milieu des années 1900 et reste un sujet de recherche important. Presque tous les traitements toxiques reposent sur cet effet dans divers tissus corporels.
Troubles musculaires oculaires
Des ophtalmologistes spécialisés dans les troubles des muscles oculaires (strabisme) ont développé la méthode d'injection guidée par EMG (en utilisant l'électromyogramme, le signal électrique d'un muscle activé, pour guider l'injection) d'anesthésiques locaux comme technique de diagnostic permettant d'évaluer la contribution d'un muscle individuel à un mouvement des yeux. Étant donné que la chirurgie du strabisme devait fréquemment être répétée, une recherche a été entreprise pour des traitements non chirurgicaux par injection utilisant divers anesthésiques, alcools, enzymes, bloqueurs d'enzymes et neurotoxines de serpent. Enfin, inspirés par le travail de Daniel Drachman avec des poussins à Johns Hopkins, Alan B Scott et ses collègues ont injecté de la toxine botulique dans les muscles extraoculaires du singe. Le résultat fut remarquable : quelques picogrammes induisaient une paralysie confinée au muscle cible, de longue durée et sans effets secondaires.
Après avoir mis au point des techniques de lyophilisation, de tamponnage avec de l'albumine et assuré la stérilité, la puissance et la sécurité, Scott a déposé une demande auprès de la FDA pour l'utilisation de médicaments expérimentaux et a commencé à fabriquer de la neurotoxine botulique de type A dans son laboratoire de San Francisco. Il a injecté le strabisme aux premiers patients en 1977, a signalé son utilité clinique en 1980 et a rapidement formé des centaines d'ophtalmologistes à l'injection guidée par EMG du médicament qu'il a nommé Oculinum™ (« eye aligner »).
Le strabisme est causé par des déséquilibres dans l'action des muscles qui font tourner les yeux et peut parfois être soulagé en affaiblissant un muscle qui tire trop fort ou en tirant contre un muscle affaibli par une maladie ou un traumatisme. Les muscles affaiblis par l'injection de toxine se remettent de la paralysie après plusieurs mois, il peut donc sembler nécessaire de répéter l'injection. Cependant, les muscles s'adaptent à la longueur à laquelle ils sont maintenus de manière chronique, de sorte que si un muscle paralysé est étiré par son antagoniste, il s'allonge, tandis que l'antagoniste se raccourcit, produisant un effet permanent. Si la vision binoculaire est bonne, le mécanisme cérébral de fusion motrice, qui aligne les yeux sur une cible visible par les deux, peut stabiliser l’alignement corrigé.
Autres troubles musculaires
En 1982, des muscles oculaires avaient été injectés pour le strabisme et le nystagmus (mouvements oculaires saccadés et involontaires), les muscles des paupières pour la rétraction et le blépharospasme (contractions soutenues et involontaires des muscles autour de l'œil), les muscles du visage pour les spasmes hémifaciaux et les muscles des membres pour la dystonie ( spasmes musculaires soutenus), tout cela comme prédit dans l'étude de Scott de 1973.
Scott a également injecté les premiers cas de torticolis (torsion douloureuse et spastique du cou), qui ont ensuite été publiés par Joseph Tsui de Vancouver. Mais même un siècle et demi après les travaux de Kerner, il était difficile pour beaucoup d'accepter que la spécificité et la ténacité moléculaire qui rendaient la toxine ingérée si mortelle la rendaient également remarquablement sûre lorsqu'elle était injectée directement dans un muscle cible, et aucune neurologie de la Bay Area, orthopédique , ou un médecin de rééducation essaierait la toxine pour les contractures musculaires accompagnées d'un accident vasculaire cérébral, d'une dystonie, d'un torticolis ou d'une paralysie cérébrale. L Andrew Koman de l'Université Wake Forest en Caroline du Nord a été le pionnier de l'utilisation de toxines pour traiter les spasmes des jambes chez les enfants atteints de paralysie cérébrale.
Les groupes de patients ont rapidement fait savoir qu'il existait désormais des traitements efficaces pour des troubles de la motilité auparavant incurables, tels que le blépharospasme, qui peuvent entraîner une cécité fonctionnelle malgré un système visuel par ailleurs normal. Les patients atteints de torticolis ont découvert que leur douleur pouvait être considérablement réduite par l'injection de toxine, leur motilité augmentée et la position de leur tête quelque peu améliorée, même si les tremblements ne l'étaient pas. En 1993, Scott, Pankaj Pasricha et leurs collègues ont montré que la toxine botulique pouvait être utilisée pour traiter l'achalasie, un spasme du sphincter inférieur de l'œsophage. La dysphonie spasmodique (difficulté à parler), divers spasmes des sphincters gastro-entériques et urinaires, les spasmes musculaires lors d'un accident vasculaire cérébral et de nombreux autres troubles musculaires ont également été traités par injection de toxine botulique.
En janvier 2014, la toxine botulique a été approuvée par l'Agence britannique de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) pour le traitement de la restriction des mouvements de la cheville due à la spasticité des membres inférieurs associée à un accident vasculaire cérébral chez l'adulte.
La toxine botulique n'a pas été approuvée pour un usage pédiatrique. Cependant, il a été utilisé hors AMM pour plusieurs affections pédiatriques, notamment l'ésotropie infantile et les affections spastiques liées à la paralysie cérébrale.
Problèmes d'approvisionnement
En 1986, Oculinum Inc, le microfabricant et distributeur de toxine botulique de Scott, n'a pas pu obtenir d'assurance responsabilité civile produit et ne pouvait plus fournir le médicament. À mesure que les stocks s’épuisaient, les patients qui en étaient venus à dépendre d’injections périodiques sont devenus désespérés. Pendant quatre mois, alors que les problèmes de responsabilité étaient résolus, des patients américains atteints de blépharospasme se sont rendus dans des centres ophtalmologiques canadiens pour recevoir leurs injections.
Sur la base des données de milliers de patients collectées par 240 enquêteurs, en vertu de la loi américaine sur les médicaments orphelins de 1983, Scott a obtenu l'approbation de la FDA en 1989 pour commercialiser Oculinum à des fins cliniques aux États-Unis pour traiter le strabisme et le blépharospasme chez l'adulte. Allergan a été le distributeur du médicament pendant près de deux ans et, en 1991, a repris les licences et a changé le nom du médicament en Botox®.
Hypersécrétion
Poursuivant finalement la suggestion de Kerner 175 ans plus tôt, Khalafalla Bushara et David Park en Angleterre ont réalisé la première utilisation non musculaire de la toxine botulique chez l'homme en démontrant que les injections pouvaient inhiber la transpiration excessive.
La toxine a également été utilisée par Drobik et Laskawi pour traiter l’hyperhidrose du syndrome de Frey, dans lequel la transpiration du visage survient après une chirurgie de la glande parotide en raison d’une repousse anormale des nerfs salivaires blessés du visage. Il était naturel d’utiliser la toxine pour améliorer les sécrétions salivaires mal gérées dans la sclérose latérale amyotrophique et pour diminuer la sécrétion excessive des glandes lacrymales. Le concept de blocage de l’innervation cholinergique des glandes sudoripares comme traitement de l’hyperhidrose au niveau des aisselles, des mains et ailleurs a suivi.
Produits de beauté
Richard Clark, chirurgien plasticien de Sacramento (CA), a été le premier à documenter une utilisation cosmétique de la toxine botulique. Il a traité l'asymétrie faciale causée par une paralysie unilatérale du nerf facial en injectant une toxine dans le muscle frontal non paralysé.
En mariant l'ophtalmologie à la dermatologie, Jean et Alistair Carruthers ont observé que les patients atteints de blépharospasme qui recevaient des injections autour des yeux et du haut du visage présentaient également une diminution des rides glabellaires du visage (« rides du lion » entre les sourcils), initiant ainsi l'utilisation cosmétique très populaire de la toxine. Brin et un groupe de l'Université Columbia dirigé par Monte Keen ont fait des rapports similaires. En 2002, suite à des essais cliniques, la FDA a approuvé le Botox Cosmetic, toxine botulique A pour améliorer temporairement l'apparence des rides glabellaires modérées à sévères. La FDA a approuvé un test entièrement in vitro destiné à être utilisé dans les tests de stabilité et d'activité du Botox® en réponse à l'inquiétude croissante du public selon laquelle un test LD50 était requis pour chaque lot vendu sur le marché.
La douleur chronique
William Binder a rapporté que les patients ayant reçu des injections cosmétiques autour du visage ont signalé un soulagement de leurs maux de tête chroniques. On pensait initialement que cela était un effet indirect de la réduction de la tension musculaire, mais on sait maintenant que la toxine inhibe la libération des neurotransmetteurs nociceptifs périphériques, supprimant ainsi les systèmes centraux de traitement de la douleur responsables des migraines. En 2010, la FDA a approuvé les injections intramusculaires de toxine botulique pour le traitement prophylactique des migraines chroniques.
Société et culture
Économie
Depuis 2013, les injections de toxine botulique constituent l'opération esthétique la plus courante, avec 6,3 millions d'interventions aux États-Unis, selon l'American Society of Plastic Surgeons. Les qualifications pour les injecteurs de Botox varient selon le comté, l'état et le pays. Les fournisseurs de cosmétiques Botox comprennent des dermatologues, des chirurgiens plasticiens, des médecins de spa esthétique, des dentistes, des infirmières praticiennes, des infirmières et des assistants médicaux.
Le marché mondial des produits à base de toxine botulique, tiré par leurs applications cosmétiques, devrait atteindre 2,9 milliards de dollars d'ici 2018. Le marché de l'esthétique du visage, dont ils constituent une composante, devrait atteindre 4,7 milliards de dollars (2 milliards de dollars aux États-Unis) en 2018. même délai.
Bioterrorisme
La toxine botulique a été reconnue comme un agent potentiel pouvant être utilisé dans le bioterrorisme. Il peut être absorbé par les yeux, les muqueuses, les voies respiratoires ou la peau non intacte.
Les effets de la toxine botulique sont différents de ceux des agents neurotoxiques impliqués dans la mesure où les symptômes du botulisme se développent relativement lentement (sur plusieurs jours), tandis que les effets des agents neurotoxiques sont généralement beaucoup plus rapides et peuvent être instantanés. Les preuves suggèrent que l'exposition nerveuse (simulée par injection d'atropine et de pralidoxime) augmentera la mortalité en renforçant le mécanisme de toxicité de la toxine botulique.
En ce qui concerne la détection, les protocoles actuels utilisant des équipements de détection NBC (tels que le papier M-8 ou l'ICAM) n'indiqueront pas de résultat « positif » lorsque des échantillons contenant de la toxine botulique sont testés. Pour confirmer un diagnostic d'empoisonnement à la toxine botulique, à des fins thérapeutiques ou pour fournir des preuves lors d'enquêtes sur des décès, la toxine botulique peut être quantifiée par dosage immunologique de fluides biologiques humains ; des taux sériques de 12 à 24 unités DL50 chez la souris par millilitre ont été détectés chez des patients empoisonnés.
Les noms de marques
La toxine botulique A est commercialisée sous les marques Botox (commercialisée par Allergan), Dysport (commercialisée par Ipsen) et Xeomin (commercialisée par Merz Pharma). La toxine botulique B est commercialisée sous la marque Myobloc (commercialisée par Solstice Neurosciences).
Aux États-Unis, les produits à base de toxine botulique sont fabriqués par diverses entreprises, à des fins thérapeutiques et cosmétiques. Allergan, Inc., l'un des principaux fournisseurs américains de produits Botox, a indiqué dans les documents de son entreprise en 2011 qu'il pouvait « répondre aux besoins mondiaux pour 25 indications approuvées par les agences gouvernementales du monde entier » avec moins d'un gramme de toxine botulique brute. Myobloc ou Neurobloc, un produit à base de toxine botulique de type B, est produit par Solstice Neurosciences, une filiale de l'US WorldMeds. Dysport, une formulation thérapeutique de la toxine de type A fabriquée par Galderma au Royaume-Uni, est autorisée pour le traitement des dystonies focales et certaines utilisations cosmétiques aux États-Unis et dans d'autres pays.
Après les trois principaux fabricants américains, de nombreux rapports font état d’autres sources de production. Xeomin, fabriqué en Allemagne par Merz, est également disponible aux États-Unis pour un usage thérapeutique et cosmétique. L'Institut des produits biologiques de Lanzhou en Chine fabrique un produit BTX-A ; en 2014, c'était le seul BTX-A approuvé en Chine. BTX-A est également vendu sous les noms de Lantox et Prosigne sur le marché mondial. Neuronox, un produit BTX-A, a été introduit par Medy-Tox Inc. de Corée du Sud en 2009 ; Neuronox est également commercialisé sous le nom de Siax aux États-Unis.
Production de toxines
Les toxines du botulisme sont produites par des bactéries du genre Clostridium, à savoir Clostridium botulinum, C. butyricum, C. baratii et C. argentinense, largement répandues, notamment dans le sol et la poussière. De plus, les bactéries peuvent être trouvées à l’intérieur des maisons, sur les sols, les tapis et les comptoirs, même après le nettoyage. Certains produits alimentaires tels que le miel peuvent contenir des quantités de bactéries.
Le botulisme d'origine alimentaire résulte indirectement de l'ingestion d'aliments contaminés par des spores de Clostridium, où l'exposition à un environnement anaérobie permet aux spores de germer, après quoi les bactéries peuvent se multiplier et produire des toxines. Il est important de noter que c’est l’ingestion de toxines plutôt que de spores ou de bactéries végétatives qui provoque le botulisme. On sait néanmoins que le botulisme se transmet par des aliments en conserve mal cuits avant la mise en conserve ou après l'ouverture de la boîte, et est donc évitable. Les cas de botulisme infantile résultent principalement d'une exposition environnementale et sont donc plus difficiles à prévenir. Le botulisme infantile résultant de la consommation de miel peut être évité en éliminant le miel de l'alimentation des enfants de moins de 12 mois.
Les formes thérapeutiques et militarisées de la toxine proviennent de souches de Clostriudium où la croissance et l'isolement de la toxine se font dans des conditions spécialisées.
Sensibilités des organismes et des toxines
Une réfrigération adéquate à des températures inférieures à 3 ° C (38 °F) retarde la croissance de Clostridium botulinum. L’organisme est également sensible aux niveaux élevés de sel, d’oxygène et de pH bas. La toxine elle-même est rapidement détruite par la chaleur, par exemple lors d'une cuisson approfondie. Les spores qui produisent la toxine sont tolérantes à la chaleur et survivront à l’eau bouillante pendant une période prolongée.
La toxine botulique est dénaturée et donc désactivée à des températures supérieures à 80 °C. En tant que métalloprotéase de zinc (voir ci-dessous), l'activité de la toxine est également susceptible, après exposition, d'être inhibée par des inhibiteurs de protéase, par exemple les hydroxamates coordonnant le zinc.
Recherche
Blépharospasme et strabisme
Au début des années 1980, des ophtalmologistes universitaires aux États-Unis et au Canada ont perfectionné l'utilisation de la toxine botulique comme agent thérapeutique. En 1985, un protocole scientifique concernant les sites d'injection et la posologie avait été déterminé empiriquement pour le traitement du blépharospasme et du strabisme. Les effets secondaires du traitement de cette maladie ont été jugés rares, légers et traitables. Les effets bénéfiques de l’injection n’ont duré que 4 à 6 mois. Ainsi, les patients atteints de blépharospasme nécessitaient une réinjection deux ou trois fois par an.
En 1986, le microfabricant et distributeur de Botox de Scott n'était plus en mesure de fournir le médicament en raison de l'incapacité d'obtenir une assurance responsabilité du fait des produits. Les patients sont devenus désespérés, à mesure que les réserves de Botox étaient progressivement consommées, le forçant à abandonner les patients qui auraient dû recevoir leur prochaine injection. Pendant quatre mois, les patients américains atteints de blépharospasme ont dû faire en sorte que leurs injections soient effectuées par des médecins participants dans des centres ophtalmologiques canadiens jusqu'à ce que les problèmes de responsabilité puissent être résolus.
En décembre 1989, le Botox, fabriqué par Allergan, Inc., a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement du strabisme, du blépharospasme et des spasmes hémifaciaux chez les patients de plus de 12 ans.
Le Botox n’a été approuvé pour aucun usage pédiatrique. Il a cependant été utilisé hors AMM par des médecins pour plusieurs pathologies. y compris des affections spastiques chez des patients pédiatriques atteints de paralysie cérébrale, une évolution thérapeutique qui a entraîné la mort de patients. Dans le cas du traitement de l'ésotropie infantile chez les patients yo