Les inventeurs de la pénicilline, de la télévision, de la Banque d’Angleterre, de la BBC et du point décimal l’étaient-ils ?
écossais
La pénicilline a été découverte en 1928 par le scientifique écossais Alexander Fleming. Les gens ont commencé à l'utiliser pour traiter les infections en 1942. Il existe plusieurs familles de pénicillines améliorées qui sont efficaces contre d'autres bactéries ; il s'agit notamment des pénicillines antistaphylococciques, des aminopénicillines et des pénicillines antipseudomonas. Ils sont dérivés des champignons Penicillium. À partir de la fin du 19ème siècle, de nombreux scientifiques et médecins ont fait état des propriétés antibactériennes des différents types de moisissures, y compris la moisissure pénicillium, mais ils étaient incapables de discerner quel processus provoquait cet effet. Les effets de la moisissure à pénicillium seront finalement isolés en 1928 par le scientifique écossais Alexander Fleming, dans des travaux qui semblent avoir été indépendants de ces observations antérieures. Fleming a raconté que la date de sa découverte de la pénicilline était le matin du vendredi 28 septembre 1928. La version traditionnelle de cette histoire décrit la découverte comme un accident fortuit : dans son laboratoire au sous-sol de l'hôpital St Mary de Londres (aujourd'hui faisant partie de l'Imperial College), Fleming a remarqué qu'une boîte de Pétri contenant du Staphylococcus qui avait été laissée ouverte par erreur était contaminée par de la moisissure bleu-vert provenant d'une fenêtre ouverte, qui formait une croissance visible. Il y avait un halo de croissance bactérienne inhibée autour de la moisissure. Fleming a conclu que la moisissure libérait une substance qui réprimait la croissance et provoquait la lyse des bactéries.
La pénicilline (PCN ou stylo) est un groupe d'antibiotiques qui comprend la pénicilline G (voie intraveineuse), la pénicilline V (voie orale), la pénicilline procaïne et la pénicilline benzathine (voie intramusculaire). Les antibiotiques pénicillines ont été parmi les premiers médicaments à être efficaces contre de nombreuses infections bactériennes causées par les staphylocoques et les streptocoques. Les pénicillines sont encore largement utilisées aujourd’hui, même si de nombreux types de bactéries ont développé une résistance suite à une utilisation intensive.
Environ 10 % des personnes déclarent être allergiques à la pénicilline ; cependant, jusqu’à 90 % de ce groupe pourrait ne pas être allergique. Les allergies graves ne surviennent que dans environ 0,03 % des cas. Toutes les pénicillines sont des antibiotiques β-lactamines.
La pénicilline a été découverte en 1928 par le scientifique écossais Alexander Fleming. Les gens ont commencé à l'utiliser pour traiter les infections en 1942. Il existe plusieurs familles de pénicillines améliorées qui sont efficaces contre d'autres bactéries ; il s'agit notamment des pénicillines antistaphylococciques, des aminopénicillines et des pénicillines antipseudomonas. Ils sont dérivés des champignons Penicillium.
Utilisations médicales
Le terme « pénicilline » est souvent utilisé de manière générique pour désigner la benzylpénicilline (pénicilline G, la pénicilline originale trouvée en 1928), la benzylpénicilline procaïne (pénicilline procaïne), la benzathine benzylpénicilline (pénicilline benzathine) et la phénoxyméthylpénicilline (pénicilline V). La pénicilline procaïne et la pénicilline benzathine ont la même activité antibactérienne que la benzylpénicilline mais agissent pendant une période plus longue. La phénoxyméthylpénicilline est moins active contre les bactéries à Gram négatif que la benzylpénicilline. La benzylpénicilline, la pénicilline procaïne et la pénicilline benzathine sont administrées par injection (par voie parentérale), mais la phénoxyméthylpénicilline est administrée par voie orale.
Susceptibilité
Bien que le nombre de bactéries résistantes à la pénicilline augmente, la pénicilline peut toujours être utilisée pour traiter un large éventail d'infections causées par certaines bactéries sensibles, notamment les genres Streptocoques, Staphylocoques, Clostridium et Listeria. La liste suivante illustre les données de sensibilité aux concentrations minimales inhibitrices pour quelques bactéries médicalement significatives :
* Listeria monocytogenes : de inférieur ou égal à 0,06 μg/ml à 0,25 μg/ml
* Neisseria meningitidis : de inférieur ou égal à 0,03 μg/ml à 0,5 μg/ml
* Staphylococcus aureus : de inférieur ou égal à 0,015 μg/ml à plus de 32 μg/ml
Effets indésirables
Les effets indésirables courants (≥ 1 % des personnes) associés à l'utilisation des pénicillines comprennent la diarrhée, l'hypersensibilité, les nausées, les éruptions cutanées, la neurotoxicité, l'urticaire et la surinfection (y compris la candidose). Les effets indésirables peu fréquents (0,1 à 1 % des personnes) comprennent la fièvre, les vomissements, l'érythème, la dermatite, l'œdème de Quincke, les convulsions (en particulier chez les personnes épileptiques) et la colite pseudomembraneuse.
Environ 10 % des personnes déclarent être allergiques à la pénicilline ; cependant, 90 % de ce groupe ne sont pas réellement allergiques. Les allergies graves ne surviennent que dans environ 0,03 % des cas.
La douleur et l'inflammation au site d'injection sont également courantes pour la benzathine benzylpénicilline, la benzylpénicilline et, dans une moindre mesure, la procaïne benzylpénicilline administrées par voie parentérale.
Bien que la pénicilline soit toujours l’allergie la plus fréquemment signalée, moins de 20 % des personnes qui pensent souffrir d’une allergie à la pénicilline sont réellement allergiques à la pénicilline ; néanmoins, la pénicilline reste la cause la plus fréquente de réactions allergiques graves aux médicaments. De manière significative, il existe une réaction immunologique à la streptolysine S, une toxine libérée par certaines bactéries tuées et associée à l'injection de pénicilline, qui peut provoquer une syncope cardiaque mortelle.
Des réactions allergiques à tout antibiotique β-lactamine peuvent survenir chez jusqu'à 1 % des patients recevant cet agent. La réaction allergique est une réaction d’hypersensibilité de type I. L'anaphylaxie surviendra chez environ 0,01 % des patients. Il a été précédemment admis qu'il existait jusqu'à 10 % de sensibilité croisée entre les dérivés de la pénicilline, les céphalosporines et les carbapénèmes, en raison du partage du cycle β-lactame. Des évaluations réalisées en 2006 n'ont révélé aucun risque d'allergie croisée plus élevé pour les céphalosporines de deuxième génération ou ultérieures que pour la première génération. Cependant, en tant que risque général, les recherches montrent que toutes les bêta-lactamines présentent le risque intrinsèque de réactions dangereuses très graves chez les patients sensibles. Seule la fréquence de ces réactions varie en fonction de la structure.
Des articles de 2006 ont montré qu'une caractéristique majeure pour déterminer la fréquence des réactions immunologiques est la similarité des chaînes latérales (par exemple, les céphalosporines de première génération sont similaires aux pénicillines) ; c'est pourquoi les β-lactamines sont associées à différentes fréquences de réactions graves (par exemple anaphylaxie).
Mécanisme d'action
Les bactéries remodèlent constamment leurs parois cellulaires en peptidoglycane, construisant et décomposant simultanément des parties de la paroi cellulaire au fur et à mesure de leur croissance et de leur division. Les antibiotiques β-lactamines inhibent la formation de liaisons croisées peptidoglycanes dans la paroi cellulaire bactérienne ; Ceci est réalisé grâce à la liaison du cycle β-lactame à quatre chaînons de la pénicilline à l'enzyme DD-transpeptidase. En conséquence, la DD-transpeptidase ne peut pas catalyser la formation de ces liaisons croisées, et un déséquilibre entre la production et la dégradation de la paroi cellulaire se développe, provoquant la mort rapide de la cellule.
Les enzymes qui hydrolysent les liaisons croisées du peptidoglycane continuent de fonctionner, même si celles qui forment de telles liaisons croisées ne le font pas. Cela affaiblit la paroi cellulaire de la bactérie et la pression osmotique devient de moins en moins compensée, provoquant finalement la mort cellulaire (cytolyse). De plus, l'accumulation de précurseurs de peptidoglycanes déclenche l'activation des hydrolases et des autolysines de la paroi cellulaire bactérienne, qui digèrent davantage les peptidoglycanes de la paroi cellulaire. La petite taille des pénicillines augmente leur puissance en leur permettant de pénétrer dans toute la profondeur de la paroi cellulaire. Cela contraste avec les antibiotiques glycopeptidiques vancomycine et teicoplanine, qui sont tous deux beaucoup plus gros que les pénicillines.
Les bactéries à Gram positif sont appelées protoplastes lorsqu’elles perdent leurs parois cellulaires. Les bactéries à Gram négatif ne perdent pas complètement leurs parois cellulaires et sont appelées sphéroplastes après traitement à la pénicilline.
La pénicilline présente un effet synergique avec les aminosides, puisque l'inhibition de la synthèse des peptidoglycanes permet aux aminosides de pénétrer plus facilement dans la paroi cellulaire bactérienne, permettant ainsi de perturber la synthèse des protéines bactériennes au sein de la cellule. Cela se traduit par une diminution du MBC pour les organismes sensibles.
Les pénicillines, comme les autres antibiotiques β-lactamines, bloquent non seulement la division des bactéries, dont les cyanobactéries, mais également la division des cyanelles, les organites photosynthétiques des glaucophytes, et la division des chloroplastes des bryophytes. En revanche, ils n’ont aucun effet sur les plastes des plantes vasculaires très développées. Cela conforte la théorie endosymbiotique de l’évolution de la division des plastes chez les plantes terrestres.
La structure chimique de la pénicilline est déclenchée par un mécanisme dirigé très précis, dépendant du pH, effectué par un assemblage spatial unique de composants moléculaires, qui peuvent s'activer par protonation. Il peut voyager à travers les fluides corporels, ciblant et inactivant les enzymes responsables de la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries à Gram positif, tout en évitant les non-cibles environnantes. La pénicilline peut se protéger de l'hydrolyse spontanée dans l'organisme sous sa forme anionique, tout en stockant son potentiel en tant qu'agent acylant puissant, activé uniquement à l'approche de l'enzyme transpeptidase cible et protoné dans le centre actif. Cette protonation ciblée neutralise le fragment acide carboxylique, ce qui affaiblit la liaison N – C (= O) du cycle β-lactame, entraînant une auto-activation. Des exigences structurelles spécifiques équivalent à la construction du piège à souris parfait pour attraper des proies ciblées.
Structure
Le terme « pénam » est utilisé pour décrire le squelette commun d’un membre des pénicillines. Ce noyau a la formule moléculaire R-C9H11N2O4S, où R est la chaîne latérale variable qui différencie les pénicillines les unes des autres. Le noyau pénam a un poids moléculaire de 243 g/mol, les pénicillines plus grosses ayant un poids moléculaire proche de 450 ; par exemple, la cloxacilline a un poids moléculaire de 436 g/mol. La caractéristique structurelle clé des pénicillines est le cycle β-lactame à quatre chaînons ; cette fraction structurelle est essentielle à l'activité antibactérienne de la pénicilline. Le cycle β-lactame est lui-même fusionné à un cycle thiazolidine à cinq chaînons. La fusion de ces deux anneaux rend le cycle β-lactame plus réactif que les β-lactames monocycliques car les deux anneaux fusionnés déforment la liaison amide β-lactame et suppriment donc la stabilisation de résonance que l'on trouve normalement dans ces liaisons chimiques.
Histoire
Découverte
À partir de la fin du 19ème siècle, de nombreux scientifiques et médecins ont fait état des propriétés antibactériennes des différents types de moisissures, y compris la moisissure pénicillium, mais ils étaient incapables de discerner quel processus provoquait cet effet. Les effets de la moisissure à pénicillium seront finalement isolés en 1928 par le scientifique écossais Alexander Fleming, dans des travaux qui semblent avoir été indépendants de ces observations antérieures. Fleming a raconté que la date de sa découverte de la pénicilline était le matin du vendredi 28 septembre 1928. La version traditionnelle de cette histoire décrit la découverte comme un accident fortuit : dans son laboratoire au sous-sol de l'hôpital St Mary de Londres (aujourd'hui faisant partie de l'Imperial College), Fleming a remarqué qu'une boîte de Pétri contenant du Staphylococcus qui avait été laissée ouverte par erreur était contaminée par de la moisissure bleu-vert provenant d'une fenêtre ouverte, qui formait une croissance visible. Il y avait un halo de croissance bactérienne inhibée autour de la moisissure. Fleming a conclu que la moisissure libérait une substance qui réprimait la croissance et provoquait la lyse des bactéries.
Une fois que Fleming a fait sa découverte, il a cultivé une culture pure et a découvert qu'il s'agissait d'une moisissure de Penicillium, maintenant connue sous le nom de Penicillium notatum. Fleming a inventé le terme « pénicilline » pour décrire le filtrat d'un bouillon de culture de la moisissure Penicillium. Fleming a demandé à C. J. La Touche de l'aider à identifier la moisissure, qu'il a identifiée à tort comme étant Penicillium rubrum (corrigée plus tard par Charles Thom). Il a exprimé son optimisme initial quant au fait que la pénicilline serait un désinfectant utile, en raison de sa puissance élevée et de sa toxicité minimale par rapport aux antiseptiques de l'époque, et a noté sa valeur en laboratoire dans l'isolement de Bacillus influenzae (maintenant appelé Haemophilus influenzae).
Fleming était un mauvais communicateur et orateur, ce qui signifie que ses découvertes n'ont pas reçu beaucoup d'attention au départ. Il n'a pas réussi à convaincre un véritable chimiste de l'aider à extraire et à stabiliser le composé antibactérien présent dans le filtrat du bouillon. Malgré l'absence d'un véritable chimiste, il resta intéressé par l'utilisation potentielle de la pénicilline et présenta un article intitulé "Un milieu pour l'isolement du bacille de Pfeiffer" au Medical Research Club de Londres, qui rencontra peu d'intérêt et encore moins d'enthousiasme. par ses pairs. Si Fleming avait mieux réussi à intéresser d'autres scientifiques à ses travaux, la pénicilline à usage médical aurait peut-être été développée des années plus tôt.
Malgré le manque d’intérêt de ses collègues scientifiques, il a mené plusieurs expériences sur la substance antibiotique qu’il a découverte. Le résultat le plus important a prouvé qu'il n'était pas toxique chez l'homme en effectuant d'abord des tests de toxicité chez les animaux puis chez l'homme. Ses expériences suivantes sur la réponse de la pénicilline à la chaleur et au pH ont permis à Fleming d'augmenter la stabilité du composé. Le seul test que les scientifiques modernes trouveraient absent de ses travaux était celui de la pénicilline sur un animal infecté, dont les résultats auraient probablement suscité un grand intérêt pour la pénicilline et accéléré son développement de près d'une décennie.
Application médicale
En 1930, Cecil George Paine, pathologiste à la Royal Infirmary de Sheffield, a tenté d'utiliser la pénicilline pour traiter la sycosis barbae, des éruptions dans les follicules de la barbe, mais sans succès. Passant à l'ophtalmie néonatale, une infection gonococcique chez les nourrissons, il obtint le premier remède enregistré avec la pénicilline, le 25 novembre 1930. Il guérit ensuite quatre patients supplémentaires (un adulte et trois nourrissons) d'infections oculaires, et ne parvint pas à en guérir un cinquième. .
En 1939, le scientifique australien Howard Florey (plus tard baron Florey) et une équipe de chercheurs (Ernst Boris Chain, Arthur Duncan Gardner, Norman Heatley, M. Jennings, J. Orr-Ewing et G. Sanders) de la Sir William Dunn School of Pathologie, l'Université d'Oxford a progressé en démontrant l'action bactéricide in vivo de la pénicilline. En 1940, ils montrèrent que la pénicilline guérissait efficacement les infections bactériennes chez la souris. En 1941, ils soignèrent un policier, Albert Alexander, atteint d'une grave infection au visage ; son état s'est amélioré, mais les réserves de pénicilline se sont épuisées et il est décédé. Par la suite, plusieurs autres patients ont été traités avec succès.
Production de masse
À la fin des années 1940, l’équipe d’Oxford dirigée par Howard Florey avait mis au point une méthode de production en masse du médicament, mais les rendements restaient faibles. En 1941, Florey et Heatley se sont rendus aux États-Unis pour intéresser les sociétés pharmaceutiques à la production du médicament et les informer de leur processus.
Florey et Chain ont partagé le prix Nobel de médecine de 1945 avec Fleming pour leurs travaux.
Le défi de produire en masse ce médicament était de taille. Le 14 mars 1942, le premier patient fut traité pour une septicémie streptococcique avec de la pénicilline fabriquée aux États-Unis et produite par Merck & Co. La moitié de l'approvisionnement total produit à l'époque fut utilisée sur ce seul patient. En juin 1942, on disposait de juste assez de pénicilline américaine pour traiter dix patients. En juillet 1943, le War Production Board élabora un plan pour la distribution massive de stocks de pénicilline aux troupes alliées combattant en Europe. Les résultats des recherches sur la fermentation de la liqueur de maïs au laboratoire de recherche régional du Nord à Peoria, dans l'Illinois, ont permis aux États-Unis de produire 2,3 millions de doses à temps pour l'invasion de la Normandie au printemps 1944. Après une recherche mondiale en 1943, un le cantaloup moisi sur un marché de Peoria, dans l'Illinois, s'est avéré contenir la meilleure souche de moisissure pour la production à l'aide du procédé de liqueur de trempage de maïs.
La production à grande échelle résulte du développement de la fermentation en cuve profonde par l'ingénieur chimiste Margaret Hutchinson Rousseau. [http://www.chemheritage.org/women_chemistry/med/rousseau.html Chemical Heritage] Fabriquer un remède : produire en masse de la pénicilline conséquence directe de la guerre et du War Production Board, en juin 1945, plus de 646 milliards d'unités étaient produites par an.
G. Raymond Rettew a apporté une contribution significative à l'effort de guerre américain grâce à ses techniques de production de quantités commerciales de pénicilline.
Pendant la Seconde Guerre mondiale, la pénicilline a fait une différence majeure dans le nombre de décès et d’amputations causés par des blessures infectées parmi les forces alliées, sauvant ainsi environ 12 à 15 % des vies. La disponibilité était cependant sévèrement limitée par la difficulté de fabriquer de grandes quantités de pénicilline et par la clairance rénale rapide du médicament, nécessitant des doses fréquentes. Les méthodes de production de masse de pénicilline ont été brevetées par Andrew Jackson Moyer en 1945. Florey n'avait pas breveté la pénicilline, ayant été informé par Sir Henry Dale que cela serait contraire à l'éthique.
La pénicilline est activement excrétée et environ 80 % de la dose de pénicilline est éliminée de l'organisme dans les trois à quatre heures suivant l'administration. En effet, au début de l’ère de la pénicilline, le médicament était si rare et si apprécié qu’il est devenu courant de collecter l’urine des patients traités, afin que la pénicilline présente dans l’urine puisse être isolée et réutilisée. Cette solution n’étant pas satisfaisante, les chercheurs ont cherché un moyen de ralentir l’excrétion de la pénicilline. Ils espéraient trouver une molécule qui pourrait rivaliser avec la pénicilline pour le transporteur d'acide organique responsable de l'excrétion, de telle sorte que le transporteur excréterait préférentiellement la molécule concurrente et que la pénicilline serait retenue. L'agent uricosurique probénécide s'est avéré approprié. Lorsque le probénécide et la pénicilline sont administrés ensemble, le probénécide inhibe de manière compétitive l'excrétion de la pénicilline, augmentant ainsi la concentration de pénicilline et prolongeant son activité. Finalement, l’avènement des techniques de production de masse et des pénicillines semi-synthétiques a résolu les problèmes d’approvisionnement, de sorte que l’utilisation du probénécide a diminué. Le probénécide reste cependant utile pour certaines infections nécessitant des concentrations particulièrement élevées de pénicillines.
Après la Seconde Guerre mondiale, l’Australie a été le premier pays à rendre cette drogue disponible pour un usage civil. Aux États-Unis, la pénicilline a été mise à la disposition du grand public le 15 mars 1945.
Détermination de la structure et synthèse totale
En 1945, la structure chimique de la pénicilline a été déterminée par cristallographie aux rayons X par Dorothy Crowfoot Hodgkin, qui travaillait également à Oxford. Elle a ensuite reçu le prix Nobel pour cette détermination ainsi que d’autres structures.
Le chimiste John C. Sheehan du Massachusetts Institute of Technology (MIT) a réalisé la première synthèse chimique de la pénicilline en 1957. Sheehan avait commencé ses études sur la synthèse de la pénicilline en 1948 et, au cours de ces recherches, il avait développé de nouvelles méthodes pour la synthèse des peptides. en tant que nouveaux groupes protecteurs, groupes qui masquent la réactivité de certains groupes fonctionnels. Bien que la synthèse initiale développée par Sheehan n'était pas appropriée pour la production massive de pénicillines, l'un des composés intermédiaires de la synthèse de Sheehan était l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA), le noyau de la pénicilline. Attacher différents groupes au « noyau » 6-APA de la pénicilline a permis la création de nouvelles formes de pénicilline.
Développements à partir de la pénicilline
La gamme étroite de maladies traitables ou « spectre d'activité » des pénicillines, ainsi que la faible activité de la phénoxyméthylpénicilline oralement active, ont conduit à la recherche de dérivés de la pénicilline capables de traiter un plus large éventail d'infections. L'isolement du 6-APA, le noyau de la pénicilline, a permis la préparation de pénicillines semi-synthétiques, avec diverses améliorations par rapport à la benzylpénicilline (biodisponibilité, spectre, stabilité, tolérance).
Le premier développement majeur fut l’ampicilline en 1961. Elle offrait un spectre d’activité plus large que celui des pénicillines originales. Un développement ultérieur a donné lieu à des pénicillines résistantes aux β-lactamases, notamment la flucloxacilline, la dicloxacilline et la méthicilline. Ceux-ci étaient significatifs pour leur activité contre les espèces bactériennes productrices de β-lactamase, mais étaient inefficaces contre les souches de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) qui ont émergé par la suite.
Un autre développement de la gamme des véritables pénicillines était celui des pénicillines antipseudomonas, telles que la carbénicilline, la ticarcilline et la pipéracilline, utiles pour leur activité contre les bactéries à Gram négatif. Cependant, l’utilité du cycle β-lactame était telle que les antibiotiques apparentés, notamment les mécillinams, les carbapénèmes et, plus important encore, les céphalosporines, le retiennent toujours au centre de leurs structures.
Production
La pénicilline est un métabolite secondaire de certaines espèces de Penicillium et est produite lorsque la croissance du champignon est inhibée par le stress. Il n'est pas produit pendant la croissance active. La production est également limitée par la rétroaction dans la voie de synthèse de la pénicilline.
:α-cétoglutarate + AcCoA → homocitrate → acide L-α-aminoadipique → L-lysine + β-lactame
Le sous-produit, la -lysine, inhibe la production d'homocitrate, la présence de lysine exogène doit donc être évitée dans la production de pénicilline.
Les cellules de Penicillium sont cultivées à l'aide d'une technique appelée culture par lots nourris, dans laquelle les cellules sont constamment soumises au stress, nécessaire à l'induction de la production de pénicilline. Les sources de carbone disponibles sont également importantes : le glucose inhibe la production de pénicilline, contrairement au lactose. Le pH et les niveaux d’azote, de lysine, de phosphate et d’oxygène des lots doivent également être soigneusement contrôlés.
La méthode biotechnologique d'évolution dirigée a été appliquée pour produire par mutation un grand nombre de souches de Penicillium. Ces techniques comprennent la PCR sujette aux erreurs, le brassage d'ADN et la PCR avec chevauchement de brins.
Les pénicillines semi-synthétiques sont préparées à partir du noyau de pénicilline 6-APA.
Biosynthèse
Dans l’ensemble, la biosynthèse de la pénicilline G (benzylpénicilline) comporte trois étapes principales.
* La première étape est la condensation de trois acides aminés : l'acide L-α-aminoadipique, la L-cystéine et la L-valine en un tripeptide.
  Avant de se condenser en tripeptide, l’acide aminé L-valine doit subir une épimérisation pour devenir D-valine.
  Le tripeptide condensé est nommé δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cystéine-D-valine (ACV). La réaction de condensation et l'épimérisation sont toutes deux catalysées par l'enzyme δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cystéine-D-valine synthétase (ACVS), une peptide synthétase non ribosomique ou NRPS.
* La deuxième étape de la biosynthèse de la pénicilline G est la conversion oxydative de l'ACV linéaire en isopénicilline N intermédiaire bicyclique par l'isopénicilline N synthase (IPNS), codée par le gène pcbC. L'isopénicilline N est un intermédiaire très faible, car elle ne présente pas une forte activité antibiotique.
* La dernière étape est une transamidation par l'isopénicilline N N-acyltransférase, dans laquelle la chaîne latérale α-aminoadipyle de l'isopénicilline N est retirée et échangée contre une chaîne latérale phénylacétyle. Cette réaction est codée par le gène penDE, unique dans le processus d'obtention des pénicillines.
Membres
Pénicillines naturelles
* Pénicilline G
* Pénicilline V
Résistant aux β-lactamases
* Méticilline
*Nafcilline
* Oxacilline
* Cloxacilline
* Dicloxacilline
Aminopénicillines
* Ampicilline
* Amoxicilline
* Pivampicilline
* Hétacilline
* Bacampicilline
* Métampicilline
* Talampicilline
*Épicilline
Carboxypénicillines
* Carbénicilline
* Ticarcilline
* Témocilline
Uréidopénicillines
*Mezlocilline
* Pipéracilline