Quelle partie du corps produit de l’insuline ?
pancréas
Dans le diabète sucré de type 2, la destruction des cellules bêta est moins prononcée que dans le diabète de type 1 et n'est probablement pas due à un processus auto-immun. Au lieu de cela, il y a une accumulation d’amyloïde dans les îlots pancréatiques, ce qui perturbe l’anatomie et la physiologie des îlots pancréatiques. La cause de ce dépôt amyloïde est inconnue, et on ne sait pas précisément comment il affecte la sécrétion d’insuline et de glucagon. Ce que l’on sait, c’est que le diabète de type 2 se caractérise par des taux élevés de sécrétion de glucagon dans le sang qui ne sont pas affectés par la glycémie et ne répondent pas à celle-ci. L'insuline est toujours sécrétée dans le sang en réponse à la glycémie, mais il semble y avoir une « résistance » à ses actions, qui peut être, au moins en partie, due aux concentrations élevées de glucagon dans le sang. En conséquence, les niveaux d’insuline, même lorsque le taux de sucre dans le sang est normal, sont beaucoup plus élevés que chez les personnes en bonne santé. Il existe une variété de schémas thérapeutiques, dont très peu sont entièrement satisfaisants. Lorsque la capacité du pancréas à sécréter de l’insuline ne parvient plus à maintenir le taux de sucre dans le sang dans les limites normales, des injections d’insuline sont administrées. Plus de 40 % des patients atteints de diabète de type 2 nécessitent des injections d'insuline dans le cadre de leur plan de gestion du diabète. L'insuline est produite dans le pancréas et le corps de Brockmann et libérée lorsque l'un des nombreux stimuli est détecté. Ces stimuli comprennent les protéines ingérées et le glucose présent dans le sang produit à partir des aliments digérés. Les glucides peuvent être des polymères de sucres simples ou les sucres simples eux-mêmes. Si les glucides contiennent du glucose, ce glucose sera absorbé dans la circulation sanguine et la glycémie commencera à augmenter. Dans les cellules cibles, l’insuline initie une transduction de signal, qui a pour effet d’augmenter l’absorption et le stockage du glucose. Finalement, l'insuline est dégradée, mettant fin à la réponse. Chez les mammifères, l'insuline est synthétisée dans le pancréas au sein des cellules β des îlots de Langerhans. Un million à trois millions d'îlots de Langerhans (îlots pancréatiques) forment la partie endocrine du pancréas, qui est avant tout une glande exocrine. La partie endocrinienne ne représente que 2 % de la masse totale du pancréas. Au sein des îlots de Langerhans, les cellules bêta constituent 65 à 80 % de l'ensemble des cellules. Même pendant la digestion, en général, une ou deux heures après un repas, la libération d'insuline par le pancréas n'est pas continue, mais oscille sur une période de 3 à 6 minutes, passant d'une concentration sanguine d'insuline supérieure à environ 800 pmol/l. à moins de 100 pmol/l. On pense que cela évite la régulation négative des récepteurs de l’insuline dans les cellules cibles et aide le foie à extraire l’insuline du sang. Il est important de prendre en compte cette oscillation lors de l’administration d’un médicament stimulant l’insuline, car c’est la concentration sanguine oscillante de libération d’insuline qui devrait, idéalement, être atteinte, et non une concentration élevée et constante. Ceci peut être réalisé en administrant de l'insuline de manière rythmée dans la veine porte ou par une transplantation de cellules d'îlots dans le foie. On espère que les futures pompes à insuline répondront à cette caractéristique. (Voir aussi Insuline pulsatile.) ** Type 1 – destruction auto-immune des cellules β productrices d'insuline dans le pancréas, entraînant un déficit absolu en insuline.
L'insuline (du latin insula signifiant île) est une hormone peptidique produite par les cellules bêta des îlots pancréatiques et par le corps de Brockmann chez certains poissons téléostéens. Il a des effets importants sur le métabolisme des glucides, des graisses et des protéines en favorisant l’absorption, notamment, du glucose du sang vers les cellules adipeuses, hépatiques et musculaires squelettiques. Dans ces tissus, le glucose absorbé est converti soit en glycogène, soit en graisses (triglycérides), ou, dans le cas du foie, en les deux. La production de glucose (et son excrétion dans le sang) par le foie est fortement inhibée par des concentrations élevées d'insuline dans le sang. L'insuline circulante affecte également la synthèse des protéines dans une grande variété de tissus. En forte concentration dans le sang, c'est donc une hormone anabolisante, favorisant la conversion des petites molécules du sang en grosses molécules à l'intérieur des cellules. De faibles niveaux d’insuline dans le sang ont l’effet inverse en favorisant un catabolisme généralisé.
Les cellules bêta pancréatiques (cellules β) sont connues pour être sensibles à la concentration de glucose dans le sang. Lorsque la glycémie est élevée, ils sécrètent de l’insuline dans le sang ; lorsque les niveaux sont bas, ils cessent de sécréter cette hormone dans la circulation générale. Leurs cellules alpha voisines, probablement en s'inspirant des cellules bêta, sécrètent du glucagon dans le sang de la manière opposée : des taux de sécrétion élevés lorsque les concentrations de glucose dans le sang sont faibles et des taux de sécrétion faibles lorsque les taux de glucose sont élevés. Des concentrations élevées de glucagon dans le plasma sanguin stimulent puissamment le foie à libérer du glucose dans le sang par glycogénolyse et gluconéogenèse, ayant ainsi l'effet opposé sur la glycémie à celui produit par des concentrations élevées d'insuline. La sécrétion d'insuline et de glucagon dans le sang en réponse à la concentration de glucose dans le sang est le principal mécanisme responsable du maintien des niveaux de glucose dans les liquides extracellulaires dans des limites très étroites au repos, après les repas, pendant l'exercice et pendant le jeûne.
Lorsque les cellules bêta pancréatiques sont détruites par un processus auto-immun, l’insuline ne peut plus être synthétisée ni sécrétée dans le sang. Il en résulte un diabète sucré de type 1, caractérisé par des taux de sucre dans le sang très élevés, et une atrophie corporelle généralisée, mortelle si elle n'est pas traitée. Cela ne peut être corrigé qu’en injectant l’hormone, soit directement dans le sang si le patient est très malade et confus ou dans le coma, soit par voie sous-cutanée pour un traitement d’entretien de routine, qui doit être poursuivi pour le reste de la vie de la personne. Les détails exacts de la quantité d’insuline qui doit être injectée et du moment de la journée doivent être ajustés en fonction de la routine quotidienne de repas et d’exercice du patient, afin d’imiter aussi fidèlement que possible la sécrétion physiologique d’insuline.
Dans le diabète sucré de type 2, la destruction des cellules bêta est moins prononcée que dans le diabète de type 1 et n'est probablement pas due à un processus auto-immun. Au lieu de cela, il y a une accumulation d’amyloïde dans les îlots pancréatiques, ce qui perturbe l’anatomie et la physiologie des îlots pancréatiques. La cause de ce dépôt amyloïde est inconnue, et on ne sait pas précisément comment il affecte la sécrétion d’insuline et de glucagon. Ce que l’on sait, c’est que le diabète de type 2 se caractérise par des taux élevés de sécrétion de glucagon dans le sang qui ne sont pas affectés par la glycémie et ne répondent pas à celle-ci. L'insuline est toujours sécrétée dans le sang en réponse à la glycémie, mais il semble y avoir une « résistance » à ses actions, qui peut être, au moins en partie, due aux concentrations élevées de glucagon dans le sang. En conséquence, les niveaux d’insuline, même lorsque le taux de sucre dans le sang est normal, sont beaucoup plus élevés que chez les personnes en bonne santé. Il existe une variété de schémas thérapeutiques, dont très peu sont entièrement satisfaisants. Lorsque la capacité du pancréas à sécréter de l’insuline ne parvient plus à maintenir le taux de sucre dans le sang dans les limites normales, des injections d’insuline sont administrées. Plus de 40 % des patients atteints de diabète de type 2 nécessitent des injections d'insuline dans le cadre de leur plan de gestion du diabète.
L’insuline pourrait être apparue il y a plus d’un milliard d’années. Les origines moléculaires de l’insuline remontent au moins aussi loin que les eucaryotes unicellulaires les plus simples. Outre les animaux, des protéines analogues à l’insuline existent également dans les règnes Fungi et Protista. La protéine d’insuline humaine est composée de 51 acides aminés et possède une masse moléculaire de 5 808 Da. C'est un dimère d'une chaîne A et d'une chaîne B, liées entre elles par des liaisons disulfure. La structure de l'insuline varie légèrement selon les espèces animales. L'insuline d'origine animale diffère quelque peu en termes d'efficacité (en termes d'effets sur le métabolisme des glucides) de l'insuline humaine en raison de ces variations. L'insuline porcine est particulièrement proche de la version humaine et était largement utilisée pour traiter les diabétiques de type 1 avant que l'insuline humaine ne puisse être produite en grande quantité par les technologies de l'ADN recombinant.Portail d'information sur les médicaments NLM – Insuline humaine USAN http://druginfo.nlm.nih .gov/drugportal/
La structure cristalline de l'insuline à l'état solide a été déterminée par Dorothy Hodgkin ; elle a reçu le prix Nobel de chimie en 1964. Il figure sur la liste modèle de l'OMS des médicaments essentiels, les médicaments les plus importants nécessaires à un système de santé de base.
Gène
Le précurseur préproinsuline de l'insuline est codé par le gène INS.
Allèles
Une variété d'allèles mutants présentant des changements dans la région codante ont été identifiés. Un gène de lecture, INS-IGF2, chevauche ce gène dans la région 5' et avec le gène IGF2 dans la région 3'.
Régulation
Plusieurs séquences régulatrices de la région promotrice du gène de l’insuline humaine se lient aux facteurs de transcription. En général, les boîtes A se lient aux facteurs Pdx1, les boîtes E se lient à NeuroD, les boîtes C se lient à MafA et les éléments de réponse AMPc à CREB. Il existe également des silencieux qui inhibent la transcription.
Structure des protéines
Chez les vertébrés, la séquence d’acides aminés de l’insuline est fortement conservée. L'insuline bovine diffère de l'insuline humaine par seulement trois résidus d'acides aminés et l'insuline porcine par un seul. Même l’insuline de certaines espèces de poissons est suffisamment similaire à celle de l’humain pour être cliniquement efficace chez l’homme. L'insuline présente chez certains invertébrés est assez similaire en termes de séquence à celle de l'insuline humaine et a des effets physiologiques similaires. La forte homologie observée dans la séquence d’insuline de diverses espèces suggère qu’elle a été conservée tout au long de l’histoire de l’évolution animale. Le peptide C de la proinsuline (discuté plus tard) diffère cependant beaucoup plus selon les espèces ; c'est aussi une hormone, mais secondaire.
La structure primaire de l'insuline bovine a été déterminée pour la première fois par Frederick Sanger en 1951. ; ; ; Après cela, ce polypeptide a été synthétisé indépendamment par plusieurs groupes. La structure tridimensionnelle de l'insuline a été déterminée par cristallographie aux rayons X dans le laboratoire de Dorothy Hodgkin en 1969 (fichier PDB 1ins).
L'insuline est produite et stockée dans l'organisme sous forme d'hexamère (une unité de six molécules d'insuline), tandis que la forme active est le monomère. L'hexamère est une forme inactive avec une stabilité à long terme, qui sert à maintenir l'insuline hautement réactive protégée, tout en étant facilement disponible. La conversion hexamère-monomère est l’un des aspects centraux des formulations d’insuline injectable. L'hexamère est bien plus stable que le monomère, ce qui est souhaitable pour des raisons pratiques ; cependant, le monomère est un médicament à réaction beaucoup plus rapide car le taux de diffusion est inversement proportionnel à la taille des particules. Grâce à ce médicament à réaction rapide, les injections d'insuline ne doivent pas nécessairement précéder les repas de plusieurs heures, ce qui donne aux personnes atteintes de diabète plus de flexibilité dans leurs horaires quotidiens. L'insuline peut s'agréger et former des feuillets bêta fibrillaires interdigités. Cela peut provoquer une amylose par injection et empêcher le stockage de l’insuline pendant de longues périodes.
Synthèse, effets physiologiques et dégradation
La synthèse
L'insuline est produite dans le pancréas et le corps de Brockmann et libérée lorsque l'un des nombreux stimuli est détecté. Ces stimuli comprennent les protéines ingérées et le glucose présent dans le sang produit à partir des aliments digérés. Les glucides peuvent être des polymères de sucres simples ou les sucres simples eux-mêmes. Si les glucides contiennent du glucose, ce glucose sera absorbé dans la circulation sanguine et la glycémie commencera à augmenter. Dans les cellules cibles, l’insuline initie une transduction de signal, qui a pour effet d’augmenter l’absorption et le stockage du glucose. Finalement, l'insuline est dégradée, mettant fin à la réponse.
Chez les mammifères, l'insuline est synthétisée dans le pancréas au sein des cellules β des îlots de Langerhans. Un million à trois millions d'îlots de Langerhans (îlots pancréatiques) forment la partie endocrine du pancréas, qui est avant tout une glande exocrine. La partie endocrinienne ne représente que 2 % de la masse totale du pancréas. Au sein des îlots de Langerhans, les cellules bêta constituent 65 à 80 % de l'ensemble des cellules.
L'insuline est constituée de deux chaînes polypeptidiques, les chaînes A et B, reliées entre elles par des liaisons disulfure. Il est cependant d’abord synthétisé sous la forme d’un polypeptide unique appelé préproinsuline dans les cellules β pancréatiques. La préproinsuline contient un peptide signal de 24 résidus qui dirige la chaîne polypeptidique naissante vers le réticulum endoplasmique rugueux (RER). Le peptide signal est clivé lorsque le polypeptide est transloqué dans la lumière du RER, formant ainsi de la proinsuline. Dans le RER, la proinsuline se plie selon la conformation correcte et 3 liaisons disulfure se forment. Environ 5 à 10 minutes après son assemblage dans le réticulum endoplasmique, la proinsuline est transportée vers le réseau trans-Golgi (TGN) où se forment des granules immatures. Le transport jusqu'au TGN peut prendre environ 30 minutes.
La proinsuline subit une maturation en insuline active grâce à l'action d'endopeptidases cellulaires connues sous le nom de prohormone convertases (PC1 et PC2), ainsi que de l'exoprotéase carboxypeptidase E. Les endopeptidases se clivent en 2 positions, libérant un fragment appelé peptide C et laissant 2 peptides. chaînes, les chaînes B- et A-, liées par 2 liaisons disulfure. Les sites de clivage sont chacun situés après une paire de résidus basiques (lysine-64 et arginine-65, et arginine-31 et -32). Après clivage du peptide C, ces 2 paires de résidus basiques sont éliminées par la carboxypeptidase. Le peptide C est la partie centrale de la proinsuline, et la séquence primaire de la proinsuline va dans l'ordre « B-C-A » (les chaînes B et A ont été identifiées sur la base de leur masse et le peptide C a été découvert plus tard).
 
L'insuline mature qui en résulte est conditionnée dans des granules matures en attendant que les signaux métaboliques (tels que la leucine, l'arginine, le glucose et le mannose) et la stimulation du nerf vagal soient exocytosés de la cellule vers la circulation.
La production endogène d’insuline est régulée en plusieurs étapes tout au long de la voie de synthèse :
* Lors de la transcription du gène de l'insuline
* Dans la stabilité de l'ARNm
* Lors de la traduction de l'ARNm
* Dans les modifications post-traductionnelles
Il a été démontré que l'insuline et ses protéines apparentées sont produites à l'intérieur du cerveau, et des niveaux réduits de ces protéines sont liés à la maladie d'Alzheimer.
Libérer
Les cellules bêta des îlots de Langerhans libèrent de l'insuline en deux phases. La libération de la première phase est rapidement déclenchée en réponse à une augmentation de la glycémie et dure environ 10 minutes. La deuxième phase est une libération lente et soutenue de vésicules nouvellement formées, déclenchée indépendamment du sucre, culminant en 2 à 3 heures. La libération réduite d'insuline de première phase peut être le premier défaut détectable des cellules bêta prédisant l'apparition du diabète de type 2. La libération de première phase et la sensibilité à l'insuline sont des prédicteurs indépendants du diabète.
La description de la première phase de publication est la suivante :
* Le glucose pénètre dans les cellules β via les transporteurs de glucose GLUT2. Ces transporteurs de glucose ont une affinité relativement faible pour le glucose, garantissant que le taux d'entrée du glucose dans les cellules β est proportionnel à la concentration extracellulaire de glucose (dans la plage physiologique). Lorsque le taux de sucre dans le sang est faible, très peu de glucose pénètre dans les cellules β ; à des concentrations élevées de glucose dans le sang, de grandes quantités de glucose pénètrent dans ces cellules.
* Le glucose qui pénètre dans la cellule β est phosphorylé en glucose-6-phosphate (G-6-P) par la glucokinase (hexokinase IV) qui n'est pas inhibée par le G-6-P comme le font les hexokinases dans d'autres tissus ( hexokinase I - III) sont concernés par ce produit. Cela signifie que la concentration intracellulaire de G-6-P reste proportionnelle à la concentration de sucre dans le sang.
* Le glucose-6-phosphate entre dans la voie glycolytique puis, via la réaction pyruvate carboxylase, dans le cycle de Krebs, où de multiples molécules d'ATP à haute énergie sont produites par l'oxydation de l'acétyl CoA (le substrat du cycle de Krebs), conduisant à une augmentation dans le rapport ATP:ADP au sein de la cellule.
* Une augmentation du rapport ATP:ADP intracellulaire ferme le canal potassique SUR1/Kir6.2 sensible à l'ATP (voir récepteur de sulfonylurée). Cela empêche les ions potassium (K+) de quitter la cellule par diffusion facilitée, conduisant à une accumulation d’ions potassium intracellulaires. En conséquence, l’intérieur de la cellule devient moins négatif par rapport à l’extérieur, conduisant à la dépolarisation de la membrane superficielle de la cellule.
* Lors de la dépolarisation, les canaux d'ions calcium (Ca2+) dépendants du potentiel s'ouvrent, permettant aux ions calcium de se déplacer dans la cellule par diffusion facilitée.
* La concentration en ions calcium dans le cytosol des cellules bêta peut également, ou en plus, être augmentée grâce à l'activation de la phospholipase C résultant de la liaison d'un ligand extracellulaire (hormone ou neurotransmetteur) à un récepteur membranaire couplé à la protéine G. La phospholipase C clive le phospholipide membranaire, le phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate, en inositol 1,4,5-trisphosphate et diacylglycérol. L'inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) se lie ensuite aux protéines réceptrices de la membrane plasmique du réticulum endoplasmique (RE). Cela permet la libération d'ions Ca2+ du RE via des canaux IP3, ce qui augmente la concentration cytosolique d'ions calcium indépendamment des effets d'une concentration élevée de glucose dans le sang. La stimulation parasympathique des îlots pancréatiques fonctionne via cette voie pour augmenter la sécrétion d'insuline dans le sang.
* La quantité considérablement accrue d'ions calcium dans le cytoplasme des cellules provoque la libération dans le sang d'insuline préalablement synthétisée, qui a été stockée dans des vésicules sécrétoires intracellulaires.
Il s’agit du principal mécanisme de libération de l’insuline. D'autres substances connues pour stimuler la libération d'insuline comprennent les acides aminés arginine et leucine, la libération parasympathique d'acétylcholine (agissant via la voie de la phospholipase C), la sulfonylurée, la cholécystokinine (CCK, également via la phospholipase C) et les incrétines d'origine gastro-intestinale, telles que le glucagon- comme le peptide-1 (GLP-1) et le peptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP).
La libération d'insuline est fortement inhibée par la noradrénaline (noradrénaline), ce qui entraîne une augmentation de la glycémie en cas de stress. Il semble que la libération de catécholamines par le système nerveux sympathique ait des influences contradictoires sur la libération d'insuline par les cellules bêta, car la libération d'insuline est inhibée par les récepteurs α2-adrénergiques et stimulée par les récepteurs β2-adrénergiques. L’effet net de la norépinéphrine des nerfs sympathiques et de l’épinéphrine des glandes surrénales sur la libération d’insuline est une inhibition due à la dominance des récepteurs α-adrénergiques.
Lorsque le niveau de glucose revient à la valeur physiologique habituelle, la libération d'insuline par les cellules β ralentit ou s'arrête. Si la glycémie chute en dessous de ce chiffre, en particulier à des niveaux dangereusement bas, la libération d'hormones hyperglycémiques (principalement le glucagon des cellules alpha de Langerhans) force la libération de glucose dans le sang à partir des réserves de glycogène du foie, complétée par la gluconéogenèse si le glycogène est présent. les magasins s’épuisent. En augmentant la glycémie, les hormones hyperglycémiques préviennent ou corrigent une hypoglycémie potentiellement mortelle.
Des signes d'une altération de la libération d'insuline de première phase peuvent être observés dans le test de tolérance au glucose, démontré par une glycémie considérablement élevée 30 minutes après l'ingestion d'une charge de glucose (75 ou 100 g de glucose), suivie d'une lente baisse au cours de la période. 100 minutes suivantes, pour rester au-dessus de 120 mg/100 ml deux heures après le début du test. Chez une personne normale, la glycémie est corrigée (et peut même être légèrement surcorrigée) à la fin du test.
Oscillations
Même pendant la digestion, en général, une ou deux heures après un repas, la libération d'insuline par le pancréas n'est pas continue, mais oscille sur une période de 3 à 6 minutes, passant d'une concentration sanguine d'insuline supérieure à environ 800 pmol/l. à moins de 100 pmol/l. On pense que cela évite la régulation négative des récepteurs de l’insuline dans les cellules cibles et aide le foie à extraire l’insuline du sang. Il est important de prendre en compte cette oscillation lors de l’administration d’un médicament stimulant l’insuline, car c’est la concentration sanguine oscillante de libération d’insuline qui devrait, idéalement, être atteinte, et non une concentration élevée et constante. Ceci peut être réalisé en administrant de l'insuline de manière rythmée dans la veine porte ou par une transplantation de cellules d'îlots dans le foie. On espère que les futures pompes à insuline répondront à cette caractéristique. (Voir aussi Insuline pulsatile.)
Teneur en sang
La teneur sanguine en insuline peut être mesurée en unités internationales, telles que µUI/mL, ou en concentration molaire, telle que pmol/L, où 1 µUI/mL équivaut à 6,945 pmol/L. Un taux sanguin typique entre les repas est de 8 à 11 μUI/mL (57 à 79 pmol/L).
Transduction du signal
La manière dont la présence d’insuline dans les fluides extracellulaires affecte les changements métaboliques à l’intérieur de ses cellules cibles est étrangement complexe et contre-intuitive. L'insuline se lie à la partie extracellulaire des récepteurs d'insuline liés à la membrane cellulaire. Cependant, avant que l'insuline ne se lie à son récepteur, celui-ci est constitué de deux monomères protéiques identiques, qui restent séparés jusqu'à ce que la liaison à l'insuline se produise. En présence d'insuline dans le liquide extracellulaire, deux de ces monomères se réunissent, lient la molécule d'insuline (également une protéine) à leurs domaines extracellulaires unifiés, entraînant la conversion du domaine intracellulaire du complexe protéique résultant en une enzyme active. tyrosine kinase. Cette enzyme se phosphoryle ensuite, ainsi qu'une protéine cytosolique appelée substrat du récepteur de l'insuline 1 (IRS-1), qui se lie au récepteur de l'insuline activé.
Le complexe résultant déclenche diverses cascades de phosphorylation intracellulaire qui aboutissent finalement à l'insertion de molécules de transporteur de glucose de type 4 (GLUT4) dans les membranes cellulaires des tissus adipeux et musculaires, augmentant ainsi le taux de transport du glucose dans ces cellules (ce qui rend leur glucose absorption « insulino-dépendante »). Il en résulte également l’activation de l’enzyme glycogène synthase, qui amène les cellules hépatiques et musculaires à convertir le glucose en glycogène. Une activation similaire des enzymes glycolytiques et de l’acétyl CoA carboxylase stimule les tissus du foie, des glandes adipeuses et des glandes mammaires en lactation pour synthétiser les triglycérides (graisses). Une autre cascade de phosphorylation activée par la liaison de l'insuline à son récepteur est celle des voies Erk et MAP kinase en plusieurs étapes, qui finalement phosphorylent un certain nombre de substrats importants pour la prolifération cellulaire, la progression du cycle cellulaire, la division cellulaire et la différenciation (kinases RSK, facteur de transcription Elk-1). , etc.)
La cascade qui conduit à l'insertion des transporteurs de glucose GLUT4 dans les membranes cellulaires des cellules musculaires et adipeuses, à la synthèse du glycogène dans le foie et les tissus musculaires, ainsi qu'à la conversion du glucose en triglycérides dans le foie, les tissus adipeux et mammaires en lactation. le tissu glandulaire, fonctionne via l'activation, par IRS-1, de la phosphoinositol 3 kinase (PI3K). Cette enzyme convertit un phospholipide de la membrane cellulaire appelé phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) en phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate (PIP3), qui, à son tour, active la protéine kinase B (PKB). La PBK activée facilite la fusion des endosomes contenant GLUT4 avec la membrane cellulaire, entraînant une augmentation des transporteurs GLUT4 dans la membrane plasmique. La PBK phosphoryle également la glycogène synthase kinase (GSK), inactivant ainsi cette enzyme. Cela signifie que son substrat, la glycogène synthase (GS), ne peut pas être phosphorylé, et reste déphosphorylé, et donc actif. L'enzyme active, la glycogène synthase (GS), catalyse l'étape limitante de la synthèse du glycogène à partir du glucose. Des déphosphorylations similaires affectent les enzymes contrôlant le taux de glycolyse conduisant à la synthèse de graisses via le malonyl-CoA dans les tissus qui peuvent générer des triglycérides, ainsi que les enzymes qui contrôlent le taux de gluconéogenèse dans le foie. L’effet global de ces déphosphorylations finales enzymatiques est que, dans les tissus capables d’effectuer ces réactions, la synthèse du glycogène et des graisses à partir du glucose est stimulée et la production de glucose par le foie par glycogénolyse et gluconéogenèse est inhibée. La dégradation des triglycérides par le tissu adipeux en acides gras libres et en glycérol est également inhibée.
Une fois que le signal intracellulaire résultant de la liaison de l’insuline à son récepteur a été produit, l’arrêt de la signalisation est alors nécessaire. Comme mentionné ci-dessous dans la section sur la dégradation, l'endocytose et la dégradation du récepteur lié à l'insuline constituent un mécanisme principal pour mettre fin à la signalisation. De plus, la voie de signalisation se termine également par la déphosphorylation des résidus tyrosine dans les différentes voies de signalisation par les tyrosine phosphatases. Les sérine/thréonine kinases sont également connues pour réduire l’activité de l’insuline.
La structure du complexe insuline-récepteur de l’insuline a été déterminée à l’aide des techniques de cristallographie aux rayons X.
Effets physiologiques
Les actions de l’insuline au niveau global du métabolisme humain comprennent :
* Contrôle de l'apport cellulaire de certaines substances, notamment le glucose dans les tissus musculaires et adipeux (environ les deux tiers des cellules du corps)
* Augmentation de la réplication de l'ADN et de la synthèse des protéines via le contrôle de l'absorption des acides aminés
* Modification de l'activité de nombreuses enzymes.
Les actions de l’insuline (indirectes et directes) sur les cellules comprennent :
* Augmentation de la synthèse du glycogène – l'insuline force le stockage du glucose dans les cellules hépatiques (et musculaires) sous forme de glycogène ; des niveaux d'insuline réduits amènent les cellules hépatiques à convertir le glycogène en glucose et à l'excréter dans le sang. Il s’agit de l’action clinique de l’insuline, qui est directement utile pour réduire les taux de glucose sanguin élevés comme dans le diabète.
* Augmentation de l'absorption du potassium – force les cellules synthétisant le glycogène (une substance très spongieuse et « humide », qui augmente la teneur en eau intracellulaire et les ions K+ qui l'accompagnent) à absorber le potassium des fluides extracellulaires ; le manque d’insuline inhibe l’absorption. L'augmentation de l'absorption cellulaire du potassium par l'insuline diminue les taux de potassium dans le plasma sanguin. Cela se produit probablement via la translocation induite par l'insuline de la Na+/K+-ATPase vers la surface des cellules musculaires squelettiques.
* Diminution de la gluconéogenèse – diminue la production de glucose à partir de substrats non glucidiques, principalement dans le foie (la grande majorité de l'insuline endogène arrivant au foie ne le quitte jamais) ; l'augmentation de l'insuline provoque la production de glucose par le foie à partir de substrats variés.
* Augmentation de la synthèse lipidique – l'insuline force les cellules adipeuses à absorber le glucose sanguin, qui est converti en triglycérides ; l'augmentation de l'insuline provoque l'inverse.
* Estérification accrue des acides gras – force le tissu adipeux à fabriquer des graisses neutres (c'est-à-dire des triglycérides) à partir des acides gras ; l’augmentation de l’insuline provoque l’inverse.
* Diminution de la lipolyse – force la réduction de la conversion des réserves lipidiques des cellules adipeuses en acides gras sanguins et en glycérol ; l’augmentation de l’insuline provoque l’inverse.
* Diminution de la protéolyse – diminution de la dégradation des protéines
*Diminution de l'autophagie - diminution du niveau de dégradation des organites endommagés. Les niveaux postprandiaux inhibent complètement l’autophagie.
* Augmentation de l'absorption des acides aminés – force les cellules à absorber les acides aminés en circulation ; l'augmentation de l'insuline inhibe l'absorption.
* Tonus musculaire artériel – force les muscles de la paroi artérielle à se détendre, augmentant ainsi le flux sanguin, en particulier dans les microartères ; l'augmentation de l'insuline réduit le flux en permettant à ces muscles de se contracter.
* Augmentation de la sécrétion d'acide chlorhydrique par les cellules pariétales de l'estomac
* Diminution de l'excrétion rénale de sodium.
L'insuline influence également d'autres fonctions corporelles, telles que la conformité vasculaire et la cognition. Une fois que l’insuline pénètre dans le cerveau humain, elle améliore l’apprentissage et la mémoire et profite en particulier à la mémoire verbale. L'amélioration de la signalisation cérébrale de l'insuline au moyen de l'administration intranasale d'insuline améliore également la réponse thermorégulatrice et glucorégulatrice aiguë à la prise alimentaire, ce qui suggère que l'insuline du système nerveux central contribue à la coordination d'une grande variété de processus homéostatiques ou régulateurs dans le corps humain. L'insuline a également des effets stimulants sur l'hormone de libération des gonadotrophines de l'hypothalamus, favorisant ainsi la fertilité.
Dégradation
Une fois qu'une molécule d'insuline s'est fixée sur le récepteur et a effectué son action, elle peut être libérée dans l'environnement extracellulaire ou être dégradée par la cellule. Les deux principaux sites de clairance de l’insuline sont le foie et les reins. Le foie élimine la majeure partie de l'insuline lors du transit du premier passage, tandis que le rein élimine la majeure partie de l'insuline dans la circulation systémique. La dégradation implique normalement une endocytose du complexe insuline-récepteur, suivie de l'action d'une enzyme dégradant l'insuline. On estime qu'une molécule d'insuline produite de manière endogène par les cellules bêta pancréatiques est dégradée environ une heure après sa libération initiale dans la circulation (demi-vie de l'insuline d'environ 4 à 6 minutes).
Hypoglycémie
Bien que d’autres cellules puissent utiliser d’autres carburants (principalement des acides gras), les neurones dépendent du glucose comme source d’énergie, sauf si la personne est en cétose. Ils n’ont pas besoin d’insuline pour absorber le glucose, contrairement aux muscles et au tissu adipeux, et possèdent de très petites réserves internes de glycogène. Le glycogène stocké dans les cellules hépatiques (contrairement au glycogène stocké dans les cellules musculaires) peut être converti en glucose et libéré dans le sang lorsque le glucose issu de la digestion est faible ou absent, et le squelette glycérol des triglycérides peut également être utilisé pour produire du glucose sanguin.
Un manque suffisant de glucose et la rareté de ces sources de glucose peuvent se manifester de manière dramatique par un dysfonctionnement du système nerveux central : des étourdissements, des problèmes d'élocution et même une perte de conscience. Un faible taux de glucose dans le sang est appelé hypoglycémie ou, dans les cas entraînant une perte de conscience, « coma hypoglycémique » (parfois appelé « choc insulinique » à cause de l'agent causal le plus courant). Les causes endogènes d’excès d’insuline (comme l’insulinome) sont très rares et l’écrasante majorité des cas d’hypoglycémie induite par un excès d’insuline sont iatrogènes et généralement accidentels. Quelques cas de meurtre, de tentative de meurtre ou de suicide par surdose d'insuline ont été rapportés, mais la plupart des chocs insuliniques semblent être dus à des erreurs de dosage d'insuline (par exemple, 20 unités au lieu de 2) ou à d'autres facteurs imprévus (n'a pas mangé aussi bien). autant que prévu, ou exercé plus que prévu, ou cinétique imprévue de l'insuline injectée par voie sous-cutanée elle-même).
Les causes possibles de l'hypoglycémie comprennent :
* Insuline externe (généralement injectée par voie sous-cutanée)
* Agents hypoglycémiants oraux (par exemple, l'une des sulfonylurées ou médicaments similaires, qui augmentent la libération d'insuline par les cellules β en réponse à un taux de glycémie particulier)
* Ingestion de substituts du sucre pauvres en glucides chez les personnes non diabétiques ou atteintes de diabète de type 2. Des études animales montrent que ceux-ci peuvent déclencher la libération d'insuline, bien qu'en quantités beaucoup plus faibles que le sucre, selon un rapport du magazine Discover, août 2004, p 18. (Cela ne peut jamais être une cause d'hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 1 mature, car il Il n’y a pas de production endogène d’insuline à stimuler. Cela peut survenir pendant la période de lune de miel, une période pouvant aller jusqu’à plusieurs années après un diagnostic de diabète de type 1 pendant laquelle la production endogène d’insuline se produit encore.)
Maladies et syndromes
Il existe plusieurs conditions dans lesquelles la perturbation de l'insuline est pathologique :
* Diabète sucré – terme général désignant tous les états caractérisés par une hyperglycémie
** Type 1 – destruction auto-immune des cellules β productrices d'insuline dans le pancréas, entraînant un déficit absolu en insuline.
** Type 2 – syndrome multifactoriel avec influence combinée de la susceptibilité génétique et de facteurs environnementaux, les plus connus étant l'obésité, l'âge et l'inactivité physique, entraînant une résistance à l'insuline dans les cellules nécessitant de l'insuline pour l'absorption du glucose.
** Autres types d'intolérance au glucose (voir Diabète)
* Insulinome - une tumeur des cellules β pancréatiques produisant un excès d'insuline ou une hypoglycémie réactive.
* Syndrome métabolique – une condition mal comprise appelée pour la première fois Syndrome X par Gerald Reaven. Il n’est actuellement pas clair si le syndrome a une cause unique et traitable ou s’il est le résultat de changements corporels conduisant au diabète de type 2. Elle se caractérise par une tension artérielle élevée, une dyslipidémie (perturbations des formes de cholestérol sanguin et d'autres lipides sanguins) et une augmentation du tour de taille (au moins dans les populations d'une grande partie du monde développé). La cause sous-jacente fondamentale peut être la résistance à l'insuline qui précède le diabète de type 2, c'est-à-dire une capacité diminuée de réponse insulinique dans certains tissus (par exemple, les muscles, la graisse). Il est courant que des morbidités telles que l’hypertension essentielle, l’obésité, le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires (MCV) se développent.
* Syndrome des ovaires polykystiques – un syndrome complexe chez les femmes en âge de procréer où l'anovulation et l'excès d'androgènes se manifestent généralement sous forme d'hirsutisme. Dans de nombreux cas de SOPK, une résistance à l’insuline est présente.
Utilisations des médicaments
L'insuline humaine biosynthétique (insuline humaine ADNr, DCI) destinée à un usage clinique est fabriquée par la technologie de l'ADN recombinant. L'insuline humaine biosynthétique a une pureté accrue par rapport à l'insuline animale extractive, une pureté améliorée réduisant la formation d'anticorps. Les chercheurs ont réussi à introduire le gène de l'insuline humaine dans les plantes comme autre méthode de production d'insuline ("biopharming") dans le carthame. Cette technique devrait réduire les coûts de production.
Plusieurs analogues de l'insuline humaine sont disponibles. Ces analogues de l'insuline sont étroitement liés à la structure de l'insuline humaine et ont été développés pour des aspects spécifiques du contrôle glycémique en termes d'action rapide (insulines prandiales) et d'action longue (insulines basales). Le premier analogue biosynthétique de l'insuline a été développé pour une utilisation clinique au moment des repas (insuline prandiale), Humalog (insuline lispro), il est absorbé plus rapidement après injection sous-cutanée que l'insuline ordinaire, avec un effet 15 minutes après l'injection. D'autres analogues à action rapide sont NovoRapid et Apidra, avec des profils similaires. Tous sont rapidement absorbés grâce à une séquence qui réduira la formation de dimères et d’hexamères (les insulines monomères sont absorbées plus rapidement). Les insulines à action rapide ne nécessitent pas l’intervalle entre l’injection et le repas précédemment recommandé pour l’insuline humaine et les insulines animales. L’autre type est l’insuline à action prolongée ; le premier d’entre eux était Lantus (insuline glargine). Ceux-ci ont un effet constant pendant une période prolongée de 18 à 24 heures. De même, un autre analogue prolongé de l’insuline (Levemir) est basé sur une approche d’acylation des acides gras. Une molécule d'acide myristyrique est attachée à cet analogue, qui à son tour associe la molécule d'insuline à l'albumine sérique abondante, ce qui prolonge l'effet et réduit le risque d'hypoglycémie. Les deux analogues prolongés ne doivent être pris qu’une fois par jour et sont utilisés chez les diabétiques de type 1 comme insuline basale. Une combinaison d'insuline à action rapide et d'insuline prolongée est également disponible, ce qui permet aux patients d'atteindre plus probablement un profil d'insuline qui imite celui de la propre libération d'insuline par l'organisme.
L'insuline est généralement administrée par injection sous-cutanée au moyen de seringues à usage unique munies d'aiguilles, via une pompe à insuline ou au moyen de stylos à insuline à usage répété dotés d'aiguilles jetables. L’insuline inhalée est désormais également disponible sur le marché américain.
Contrairement à de nombreux médicaments, l’insuline ne peut actuellement pas être prise par voie orale car, comme presque toutes les autres protéines introduites dans le tractus gastro-intestinal, elle est réduite en fragments (même en composants d’acides aminés uniques), après quoi toute activité est perdue. Des recherches ont été menées sur les moyens de protéger l'insuline du tube digestif, afin qu'elle puisse être administrée par voie orale ou sublinguale. Bien qu'expérimentales, plusieurs sociétés disposent désormais de diverses formulations en cours d'essais cliniques sur l'homme.